氣滯血瘀型子宮內膜異位癥的研究進展

謝丹丹，曹陽，莊夢斐，張婷婷*

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200437)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)簡稱內異癥，是指子宮體以外的部位出現(xiàn)具有生長功能的子宮內膜組織(腺體或間質)，導致下腹痛和痛經、不孕及包塊等[1-2]。是一種激素依賴性疾病，常見于生育年齡女性。其發(fā)病機制至今尚未闡明，現(xiàn)在主要有經血逆流與異位種植學說、淋巴及血性轉移學說、干細胞學說等。按照其組織病理學和解剖學位置可分為三種亞型：淺層子宮內膜異位癥，深層浸潤性子宮內膜異位癥(DIE)和卵巢子宮內膜異位囊腫[3]。西醫(yī)治療主要以期待治療、激素治療和手術治療為主，但不良反應多，且保守性手術后易復發(fā)[4]，嚴重影響女性生活質量及生育問題，成為臨床亟待解決的難題。中醫(yī)文獻中并無內異癥病名的記載，根據癥狀歸屬于“痛經”“不孕”“癥瘕”“月經病”等范疇，中醫(yī)認為血瘀是內異癥最基本的病理基礎，貫穿內異癥的發(fā)生發(fā)展[5]。而血瘀往往與氣滯密切相關，氣機受阻，致使血行不暢，形成瘀血，瘀血停滯，不通則痛，則致痛經；瘀滯日久，則成癥瘕；瘀血滯留沖任胞宮，難以攝精成孕，則婚久不孕。故筆者試將近幾年對氣滯血瘀型內異癥的研究進展綜述如下。

1 病因病機及證型的研究

內異癥異位內膜的反復出血，中醫(yī)稱為“離經之血”，清朝唐容川《血證論》中言“既然是離經之血，雖清血、鮮血，亦是瘀血”,病理基礎當為血瘀。蔡小蓀教授認為，內異癥形成主要歸因于經期產后房事不節(jié)、人流或剖腹產術后造成的損傷、寒熱濕邪毒入侵停滯,使體內“離經之血”瘀阻胞宮留滯，新血無以歸經，遂成血瘀[6]。正如張景岳《景岳全書·婦人規(guī)》所云：“瘀血留滯作癥，惟婦人有之……總由血動之時，余血未凈，而一有所逆，則留滯日積而漸以成癥矣。”以上表明血瘀多因外邪入侵、情志內傷、素體因素或手術外傷等方面所致。

內異癥基本病機基礎為瘀血內阻，又有寒熱虛實之分，臨床常分為氣滯血瘀、腎虛血瘀、濕熱瘀結、寒凝血瘀等證型。胡國華教授[7]認為內異癥病因主要是氣滯血瘀，沖任失調?！胺蛉酥?，以氣血為本”，氣血與肝氣疏泄密切相關。肝屬木，舒則通暢，郁則不達，女子多思慮，情志不遂，或因痰濕、陰寒，或因跌挫損傷，使氣機阻滯，氣血運行不暢，而脹痛、刺痛；郁久積滯成塊，而見腫塊。胞宮胞脈有癥塊形成，阻礙兩精相遇，而不孕。

武梅等[8]研究383例內異癥患者的中醫(yī)證候，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證累計頻次最高為324例，占84.6%。余燚薇等[9]在多中心、橫斷面臨床流行病學的基礎上對450例子宮內膜異位癥患者進行中醫(yī)證候要素分布特點多元分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型以氣滯血瘀證占比(36.2%)最大。甘小金等[10]基于貝葉斯網絡，錄入王子瑜教授150篇醫(yī)案，探究治療子宮內膜異位癥的辨證規(guī)律，發(fā)現(xiàn)最常見的證素組合為腎虛血瘀證(占比25.33%)、氣滯血瘀證(占比16%)。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)B超影像與內異癥中醫(yī)證型存在對應關系，氣滯血瘀型發(fā)病部位以直腸子宮凹陷為主，盆腔不規(guī)則積液為B超局部聲像圖主要表現(xiàn)[11-13]。也有一些學者為探討證型的本質，采用情志刺激、藥物等多因素干預造成氣滯血瘀，成功建立了符合子宮內膜異位癥的病理特征和中醫(yī)證候特點的內異癥大鼠模型[14-15]。

2 臨床治療研究

2.1 內異癥性疼痛的治療

超過80%的內異癥患者有疼痛[16]，表現(xiàn)為痛經、非經期慢性盆腔疼痛、排便痛、性交痛等不同形式，嚴重影響女性的身心健康。中醫(yī)藥對痛經的治療有著明確的優(yōu)勢，逐漸得到業(yè)界認可。

樊瓊等[17]探討大黃蟄蟲丸治療子宮內膜異位癥盆腔疼痛氣滯血瘀證，分為對照組64例，觀察組62例，兩組均服用地屈孕酮片，治療組加服散結鎮(zhèn)痛膠囊，觀察組加服大黃蟄蟲丸，結果觀察組進一步改善患者盆腔疼痛癥狀，療效優(yōu)于對照組。曹陽等[18]用加味沒竭片治療30例氣滯血瘀型內異癥患者，發(fā)現(xiàn)加味沒竭片組總有效率96．67%，比散利痛組更能緩解患者痛經癥狀(P<0.05)。陳靜等[19]治療90例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥、子宮腺肌病(ADS)患者，分為三組，每組30例，中藥組口服痛經寧湯劑(生蒲黃18 g,大紅藤30 g,制乳香3 g,制沒藥3 g,田三七粉(沖服)2 g,威靈仙18 g,柴胡9 g,延胡索9 g,劉寄奴9 g,胡蘆巴18 g)，中成藥組口服血府逐瘀膠囊，西藥組口服散利痛，中藥組止痛效果及改善全身癥狀方面均顯著優(yōu)于其他兩組，且藥物不良反應小。王紅等[20]在對照組醋酸甲羥孕酮治療的基礎上加用膈下逐瘀湯，治療49例氣滯血瘀型內異癥，研究表明膈下逐瘀湯能有效降低患者血清CA125，使EmAB轉陰，減輕患者的疼痛程度。倪建芳[21]治療氣滯血瘀型子宮內膜異位癥，對照組口服地屈孕酮孕片，加以心理疏導和對癥護理；治療組在此基礎上加以艾灸和耳穴干預，艾灸取穴：關元、天樞、中極、神闕等，施灸方法：回旋灸、雀啄灸、循經往返灸。耳穴取穴：子宮、神門、內分泌、交感、腎、肝和皮質下。干預時間均為經前3天至經凈后2天，發(fā)現(xiàn)治療組結合中醫(yī)外治和特色護理方式可進一步改善痛經及非經期盆腔痛癥狀，更好的提高患者的生活質量。

2.2 卵巢子宮內膜異位囊腫的治療

子宮內膜組織可能異位到身體不同部位，比如：腹膜、直腸、肺、卵巢等，其中卵巢最易被侵犯，因陳舊性血液潴留在囊腫內形成似巧克力樣的咖啡色黏稠液體，俗稱“卵巢巧克力囊腫”[22]。

李田田等[23]采用活血消異方(醋柴胡15 g,茯苓15 g,白術15 g,丹參20 g,赤芍10 g,醋莪術10 g,醋雞內金20 g,薏苡仁20 g，皂角刺10 g)治療氣滯血瘀型卵巢子宮內膜異位囊腫患者39例，治療后異位囊腫體積縮減，臨床癥狀改善。王雅玉[24]觀察64例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥，分為試驗組和觀察組，每組32例，試驗組口服化瘀消癥湯(紅花、土鱉蟲、醋雞內金、麩炒山藥、浙貝片、川牛膝、白花蛇舌草、鹽小茴香、玄參、半枝蓮、炒桃仁、麩炒枳殼、鹽橘核、醋莪術、鹽荔枝核、醋三棱、醋香附)，并外用外敷方(續(xù)斷、血竭、地楓皮、五加皮、槲寄生、白芷、赤芍、當歸、艾葉、透骨草、羌活、獨活、醋乳香、醋沒藥、千年健、花椒)，觀察組服用散結鎮(zhèn)痛膠囊治療，結果試驗組總有效率86.67%，高于觀察組56.67%，能有效減小囊腫體積，療效明顯(P<0.05)。胡美君等[25]觀察60例內異癥患者，中醫(yī)證屬氣滯血瘀，對照組30例服用丹那唑，治療組在其基礎上加用活血消癥散結湯(黃芪25 g，川芎8 g，姜黃、延胡索、丹參、山慈菇各6 g，牡蠣15 g，海藻 、香附各10 g，柴胡9 g，白芍、白術、甘草各6 g)灌腸，經陰道超聲發(fā)現(xiàn)包塊直徑、子宮血流阻力指數(shù)、搏動指數(shù)下降，效果肯定。史嬋[26]收治95例氣滯血瘀型內異癥患者，對照組47例服用米非司酮片，觀察組48例中藥(基本方：川芎、血竭各10 g，蒲黃、延胡索、牛膝、桃仁、赤芍、五靈脂各12 g，丹參、香附、當歸各20 g)加減聯(lián)合米非司酮片，經治6個月，觀察組總有效率為91.7%，高于對照組74.5%，可有效減小包塊(P<0.05)。

2.3 內異癥性不孕的治療

子宮內膜異位癥是不孕患者臨床危險因素之一[27]，兩者息息相關。關于治療內異癥性不孕的最佳方案仍在探討中，根據相關系統(tǒng)評價分析[28]，表明中藥對提高EMs患者妊娠率,降低不良反應有一定療效。

徐冰[29]觀察88例氣滯血瘀型子宮內膜異位癥所致不孕患者，對照組44例采用西藥治療：醋酸曲普瑞林注射液、戊酸雌二醇片、安宮黃體酮片；治療組44例口服中藥金鈴子散合四逆散(金鈴子、柴胡各15 g，延胡索、木香、枳實、白芍各10 g，炙甘草、桂心各6 g)加減治療，治療24周后，觀察組積分(痛經、乳房脹痛積分、月經血塊積)低于對照組(P<0.05)。楊娜等[30]觀察氣滯血瘀型內異癥患者220例，分為對照組和觀察組各110例，對照組接受西藥孕三烯酮和醋酸曲普瑞林治療，觀察組在對照組基礎上加以紅花口服液治療，結果觀察組總有效率97.3%中，明顯高于對照組78.2%。表明中西醫(yī)結合治療能有效提高妊娠率，改善治療效果，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。張鳶等[31]在對照組孕三烯酮的基礎上加用加味桂枝茯苓湯治療49例氣滯血瘀型EMS，結果發(fā)現(xiàn)血液指標(VEGF、CA125、TNF-α)水平均明顯降低，且觀察組妊娠率77.55%高于對照組46.94%(P<0.05)。何婉婷等[32]治療符合中醫(yī)氣滯血瘀證型標準的內異癥患者，對照組39例口服花紅顆粒，治療組39例在對照組基礎上采用加味消異方加減(桃仁10 g,赤芍10 g,黨參15 g,雞內金10 g,香附10 g,莪術10 g,浙貝母10 g,土鱉蟲5 g，五靈脂10 g，烏藥15 g)，經治3個月，觀察組妊娠率46%高于對照組23%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。張慧艷[33]選擇68例氣滯血瘀型內異癥患者為研究對象，分為對照組和治療組，每組各34例，對照組服用孕三烯酮膠囊，治療組在對照組基礎上加用生化湯加味治療，方藥當歸24 g,川芎15 g,炙甘草3 g,炮姜3 g,桃仁3 g,益母草30 g,炒荊芥穗9 g，持續(xù)治療6個月，隨訪24個月，治療組妊娠率70.59%高于對照組為44.12%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.4 內異癥術后復發(fā)的治療

內異癥患者腹腔鏡保守術后，子宮內膜還在，易造成子宮內膜再次種植；EMs與激素相關，育齡女性激素分泌旺盛，復發(fā)的可能性更大[34]。

周夢[35]治療內異癥術后，且中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀證的患者40例，在給予GnRH-a皮下注射治療的基礎上加服散結鎮(zhèn)痛膠囊，停藥6個月后，觀察組總復發(fā)率2.5%低于對照組總復發(fā)率12.5%，且能降低VAS評分、CA125、性激素水平，緩解臨床癥狀。王娜娜、趙瑞華教授團隊[36]在前期研究基礎上，采用自身前后對照，觀察研究66例氣滯血瘀型盆腔內異癥術后的患者，以妊娠率、復發(fā)率、血清CA125水平及用藥安全性作為評價指標，結果表明活血消異方對抑制復發(fā)有效且安全。張培華等[37]治療74例氣滯血瘀型盆腔子宮內膜異位癥術后患者，每組37例，對照組常規(guī)西醫(yī)治療(Ⅰ～Ⅱ期醋酸曲普瑞林連續(xù)注射3個月，Ⅲ～Ⅳ期連續(xù)注射6個月并反向添加替勃龍)，觀察組予活血抑異方(丹參、三棱、莪術、當歸各15 g,赤芍、皂角刺各12 g，海藻、枸杞子各10 g，菟絲子10 g，鱉甲、沒藥、干姜各6 g。Ⅰ～Ⅱ期連續(xù)服藥3個月，Ⅲ～Ⅳ期連續(xù)服用6個月)治療，結果觀察組術后1年、2年的復發(fā)率(2.7%、8.1%)明顯低于對照組(16.2%、27.0%)。

3 藥物機理探討

3.1 理氣活血藥用藥規(guī)律及研究

“不通則痛”，氣滯血瘀型子宮內膜異位癥的治則是行氣止痛、活血化瘀，基于網絡數(shù)據挖掘技術發(fā)現(xiàn)選用藥對規(guī)律，其中當歸與川芎、三棱與莪術、五靈脂與蒲黃、白芍與當歸出現(xiàn)頻率較高[38]。

當歸、川芎配伍，即為佛手散，養(yǎng)血活血，祛瘀生新，多用于婦產科產前產后的疾病[39]。通過網絡藥理研究，發(fā)現(xiàn)佛手散的作用“多成分、多靶點”，可能抑制異位子宮內膜侵襲轉移。其作用機制可能與以下成分的代表物質有關,其中豆甾醇、洋川芎內酯A、β-谷甾醇與Bcl2、ESR1、EGFR、TNF等靶點分子對接成功[40]，阿魏酸與川芎嗪能下調MMP2和MMP9的表達[41]。

三棱與莪術，均有破血行氣，消積止痛之效，三棱入血分，莪術偏入氣分，常相須為用以增效，治療血瘀氣滯經閉腹痛，癥瘕積聚。程杰等[42]建立EMS大鼠模型，灌喂三棱莪術配方顆粒，發(fā)現(xiàn)三棱莪術配伍能明顯減小異位內膜組織面積，降低腹腔液中炎癥因子(IL-1β、TNF-α)水平。

五靈脂與蒲黃，止血不留瘀，名醫(yī)朱南孫教授常用來治療經行不暢之痛經。其相須為用，即失笑散，治血瘀諸痛要藥?，F(xiàn)代藥理研究已證實五靈脂、蒲黃具有抗炎、抗血管生成、鎮(zhèn)痛、影響異位內膜增生的作用，伍娟娟等[43]采用網絡藥理學方法，發(fā)現(xiàn)失笑散中有效成分對應多靶點(MAPK1、MAPK3、ESR1等)，通過癌癥通路、MAPK信號通路、細胞凋亡等發(fā)揮治療子宮內膜異位癥痛經的療效。

當歸與白芍，均為調經要藥，共奏柔肝止痛、養(yǎng)血活血之效，其組方“當歸芍藥散”治婦人腹中諸疾痛，廣泛應用于妊娠及婦人腹痛的治療。韓瑩等[44]發(fā)現(xiàn)當歸、白芍的提取物能減少大鼠子宮組織中PGF2α、PGE2含量，降低血清中縮宮素(OT)、血管加壓素(AVP)的含量，維持一氧化氮(NO)及內皮素(ET)的水平以減少子宮收縮；且能增強血清中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，降低丙二醛(MDA)的含量，減輕子宮內膜受損，以緩解痛經。

3.2 中藥方劑作用機制研究

越來越多的文獻發(fā)現(xiàn)中藥復方、中成藥對改善患者癥狀，提高內異癥治療有效率、妊娠率有一定作用，若加以辯證論治，療效會更加顯著[45]。

周艷等[46]發(fā)現(xiàn)宮瘤消膠囊治療氣滯血瘀型內異癥患者，能降低血管形成的相關因子(VEGF,b FGF,TGF-β1和TNF-α，MMP-2,MMP-9)水平，發(fā)揮抗血管生成的作用，抑制內異病灶的生成。董杰等[47]造模氣滯血瘀型內異癥大鼠，分為四組(空白組，模型組，血竭化瘀止痛顆粒組，陽性組)，發(fā)現(xiàn)血竭化瘀止痛顆粒(丹參、血竭、莪術、三棱、桃仁、水蛭等10味中藥組成)降低IL-2、IL-10水平的效果明顯(P<0.05)。

4 小結

子宮內膜異位癥是雌激素依賴性疾病并伴有炎癥[48]，因其復發(fā)率較高，疼痛的緩解有限，不孕的治療困難，甚至多次手術的折磨,嚴重影響到患者身心健康和生活質量。近年來，中醫(yī)藥以其療效確切、毒副作用少、能夠長期用藥的優(yōu)勢，特別是能有效緩解痛經，越來越受到國內外專家的重視，形成防治EMs的熱點。血瘀為內異癥的病理基礎，現(xiàn)代女性多承受社會壓力，精神緊張，情緒易焦慮郁悶，情志不暢則氣滯，氣血運行不暢則血瘀,因此氣滯血瘀證不容忽視?，F(xiàn)代研究已從建立模型、藥物臨床試驗、中藥機理研究等多方面有了一定的進展，提供內異癥患者經濟、合理的個體化治療方案。但是中醫(yī)治療機制尚不明確，缺乏大樣本研究和高質量臨床試驗，療效評價標準不夠客觀化和統(tǒng)一，建議與現(xiàn)代醫(yī)學研究進展相結合，探討中醫(yī)藥治療內異癥的作用機制，獲得循證醫(yī)學依據，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療的獨特優(yōu)勢。