新藥研發(fā)質(zhì)量體系建設(shè)與管理

張盛安

京新藥業(yè)法規(guī)部 浙江 新昌 312500

引言

隨著國(guó)內(nèi)大的藥企（包括一些好的CRO公司）的研發(fā)體系也日益發(fā)展完善，“走的人多了，也便成了路”。因此，目前在新藥研發(fā)體系質(zhì)量管理也有大致的“脈絡(luò)”可以尋，也并非兩眼一抹黑，但細(xì)節(jié)處每個(gè)企業(yè)也是不完全相同的。筆者認(rèn)為從事研發(fā)質(zhì)量設(shè)計(jì)和管理的人員需要對(duì)GxP有較深刻的認(rèn)識(shí)，并對(duì)研發(fā)有足夠的了解，在掌握原則及背后的邏輯后才能進(jìn)行“量體裁衣”。以下是筆者對(duì)研發(fā)質(zhì)量體系建設(shè)的一些淺薄的認(rèn)知和建議，供其他同仁參考。

1 質(zhì)量體系設(shè)計(jì)策略

正因?yàn)樾滤幯邪l(fā)的靈活性，研發(fā)質(zhì)量體系設(shè)計(jì)應(yīng)避免刻板，比如，在GMP中也提及隨著生產(chǎn)工序越靠近成品，要求也越嚴(yán)格，研發(fā)也同樣是如此，在越靠近工藝驗(yàn)證&注冊(cè)批次生產(chǎn)，合規(guī)性要求也就越高，我們可以把研發(fā)整個(gè)過(guò)程分若干個(gè)階段(phase1，phase2……)，并在每個(gè)階段采用不同的管控等級(jí)，管控等級(jí)隨研發(fā)的階段從前往后逐漸加嚴(yán)，這些都可以在SOP中進(jìn)行規(guī)定。在日常面對(duì)問(wèn)題時(shí)可以根據(jù)處于什么階段來(lái)判斷采取哪些應(yīng)對(duì)措施[1]。

2 質(zhì)量部門的建設(shè)

藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量部門基礎(chǔ)崗位包括QA/QC/RA等，當(dāng)然不同的企業(yè)會(huì)分開。新藥研發(fā)單位或者企業(yè)的研發(fā)部門就像一個(gè)個(gè)生產(chǎn)車間，只不過(guò)所生產(chǎn)的產(chǎn)品是生產(chǎn)批文，對(duì)于這么特殊的“產(chǎn)品”，質(zhì)量部門往往不能僅僅從質(zhì)量這個(gè)職能角度去設(shè)置崗位，除了保障研發(fā)質(zhì)量體系的正常運(yùn)行外，也需要對(duì)“產(chǎn)品生產(chǎn)”的過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量管理，因此有必要像生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置產(chǎn)品QA一樣，設(shè)置項(xiàng)目QA，對(duì)研發(fā)項(xiàng)目的運(yùn)行過(guò)程中進(jìn)行質(zhì)量管理。體系QA以體系職能為關(guān)注點(diǎn)，如文件記錄QA，項(xiàng)目QA以項(xiàng)目為關(guān)注點(diǎn)，參與項(xiàng)目過(guò)程中的管理，提供法規(guī)指導(dǎo)，并監(jiān)管項(xiàng)目運(yùn)行的質(zhì)量，以確保滿足既定要求。

3 內(nèi)部檢查

一個(gè)藥品的研發(fā)過(guò)程動(dòng)輒以年計(jì)算，周期較長(zhǎng)，產(chǎn)生的記錄/實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)浩如煙海，要想所有的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)都被QA檢查，需要配多少資源？如果資源多了，投入大了，又能真正100%保障所有數(shù)據(jù)和資料都正確/一致么？怎樣用合理的資源投入最大限度的保障合規(guī)性？我們可以使用GMP常用的工具：風(fēng)險(xiǎn)管理和分級(jí)管理，同樣的可以將研發(fā)的產(chǎn)出資料/報(bào)告/記錄分級(jí)，分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵或者按照前述3個(gè)階段分成不同等級(jí)，對(duì)不同階段/等級(jí)采用不同的檢查強(qiáng)度，比如可分為3個(gè)階段可按照30%/60%/100%的檢查強(qiáng)度進(jìn)行抽查。檢查不能照搬GMP中內(nèi)審，建議多從幾個(gè)角度進(jìn)行檢查（筆者稱之為“動(dòng)靜結(jié)合+線面結(jié)合”），一、體系角度（面），可采用“動(dòng)靜結(jié)合”，靜：對(duì)日常完成的實(shí)驗(yàn)記錄/報(bào)告進(jìn)行檢查，動(dòng)：不定期地對(duì)不同的部門現(xiàn)場(chǎng)和執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。二、項(xiàng)目角度（線），在項(xiàng)目關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)/里程碑進(jìn)行檢查，比如申報(bào)前檢查，發(fā)補(bǔ)前檢查，核查前檢查等結(jié)合起來(lái)進(jìn)行內(nèi)部檢查，多種檢查方式能夠彌補(bǔ)在日常檢查不足的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

4 人員資質(zhì)

如果說(shuō)內(nèi)部檢查是“事后檢查，事中控制”，那么人員資質(zhì)就是“事先預(yù)防”，對(duì)于研發(fā)人員（需要掌握實(shí)驗(yàn)技能）在正式進(jìn)入崗位前，需要對(duì)其資質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)，資質(zhì)確認(rèn)有許多，包括企業(yè)制度了解、崗位技能資質(zhì)、合規(guī)意識(shí)……的資質(zhì)。通常，我們需要關(guān)注和管控的是其崗位技能和合規(guī)意識(shí)。經(jīng)過(guò)資質(zhì)確認(rèn)可以滿足崗位技能需求和具備合規(guī)知識(shí)的需求后才上崗，由QA進(jìn)行上崗證的簽發(fā)和“放行”，資質(zhì)確認(rèn)可以以考試的形式，如筆試、實(shí)操等。事先控制的好處是把工作做在早期，盡可能少的在后期來(lái)“救火”。類似的早期管控措施除了人員資質(zhì)其實(shí)也同樣可以推廣到對(duì)照品，參比制劑，儀器等，都確認(rèn)“資質(zhì)”合規(guī)了再“放行”使用。

5 檢測(cè)異常

研發(fā)眾多的數(shù)據(jù)都是由分析檢測(cè)得到，因此檢查/核查的對(duì)象主要是分析檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)記錄/圖譜/報(bào)告。從2018年CFDI(國(guó)家局審核查驗(yàn)中心)的報(bào)告看[2]，數(shù)據(jù)的真實(shí)性合規(guī)性已經(jīng)不再是核查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，而數(shù)據(jù)的檢測(cè)異常、復(fù)測(cè)、挑數(shù)據(jù)成為主要問(wèn)題之一。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，很難有真正意義的檢測(cè)結(jié)果的OOS（不合格），大多數(shù)情況應(yīng)歸結(jié)為檢測(cè)結(jié)果的異常，對(duì)于檢測(cè)異常，不適合在研發(fā)全階段采用，在方法驗(yàn)證前的階段，可以僅僅在實(shí)驗(yàn)記錄本上記錄和說(shuō)明，根據(jù)實(shí)際情況判斷對(duì)數(shù)據(jù)是否影響即可，如果需要更多的調(diào)查，需要進(jìn)行說(shuō)明；在方法驗(yàn)證及之后的階段，應(yīng)參考GMP進(jìn)行檢測(cè)異常的調(diào)查。方法學(xué)驗(yàn)證階段的檢測(cè)異常首先應(yīng)考慮是不是前期開發(fā)的不充分或者是樣品本身性質(zhì)的特殊性造成，當(dāng)然也不能排除實(shí)驗(yàn)室人員/設(shè)備等方面的問(wèn)題，在實(shí)際管理過(guò)程中，需要盡可能的先進(jìn)行區(qū)分和定性。對(duì)于工藝驗(yàn)證及穩(wěn)定性的檢測(cè)異常就要完全參考GMP的要求進(jìn)行。

6 記錄和數(shù)據(jù)管理

研發(fā)階段的合規(guī)性檢查最多的還是對(duì)于記錄和數(shù)據(jù)，從大的要求方面看，研發(fā)的記錄合規(guī)性和GMP要求的合規(guī)性并沒(méi)有本質(zhì)意義上的不同，都需要符合數(shù)據(jù)完整性的要求，比如業(yè)內(nèi)普遍提到的符合“ALOCA”的原則[3]，記錄應(yīng)真實(shí)、完整、一致，具有可追溯性。然而研發(fā)的記錄在細(xì)節(jié)上卻與GMP有著本質(zhì)的不同，GMP的記錄大多按照批來(lái)進(jìn)行填寫，因此，在GMP中提到更多的關(guān)鍵詞是批記錄、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄。而研發(fā)記錄和實(shí)驗(yàn)的研究目的相呼應(yīng)，批號(hào)僅僅起到一個(gè)追溯的作用。GMP的記錄大多固定，死板，防止出錯(cuò)，研發(fā)記錄要求靈活，自由撰寫，從這個(gè)意義上說(shuō)，如果合規(guī)性要求與GMP保持同一水平，研發(fā)的記錄更加難寫，對(duì)研發(fā)人員更具有挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)大多的實(shí)驗(yàn)記錄采用了印刷的空白記錄本來(lái)進(jìn)行記錄，每本編號(hào)，每頁(yè)頁(yè)碼流水號(hào)控制等，并對(duì)實(shí)驗(yàn)記錄的撰寫建立模板，防止新人填寫記錄內(nèi)容缺失。

7 電子記錄

前文提到從2018年CFDI(國(guó)家局審核查驗(yàn)中心)的報(bào)告看，數(shù)據(jù)的真實(shí)性合規(guī)性已經(jīng)不再是核查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題，而研發(fā)每個(gè)項(xiàng)目的數(shù)據(jù)/記錄之多，研發(fā)周期較長(zhǎng)，在數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期的管理中，數(shù)據(jù)在產(chǎn)生、存貯、整理、備份、調(diào)用和查看、再處理（可能），歸檔等各環(huán)節(jié)按照一定規(guī)則有序地進(jìn)行將帶來(lái)調(diào)整，就筆者從業(yè)多年經(jīng)驗(yàn)看，研發(fā)記錄數(shù)據(jù)更具有挑戰(zhàn)性的是數(shù)據(jù)的整理/追溯，往往在將來(lái)的某個(gè)時(shí)間去調(diào)用和查看現(xiàn)在的記錄成為一個(gè)頭疼的事情，特別是紙質(zhì)記錄。多數(shù)制藥企業(yè)沒(méi)有對(duì)研發(fā)機(jī)構(gòu)的文件和實(shí)驗(yàn)記錄進(jìn)行系統(tǒng)的管理，尤其是藥學(xué)研究前期的實(shí)驗(yàn)記錄，沒(méi)有固定的格式，科研人員對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄比較隨意，對(duì)原始記錄沒(méi)有進(jìn)行專人報(bào)存，研究初期圖譜、報(bào)告等電子數(shù)據(jù)沒(méi)有備份，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)記錄丟失、數(shù)據(jù)無(wú)法追溯，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和申報(bào)注冊(cè)資料的真實(shí)性、完整性和邏輯性難以統(tǒng)一和控制，研究成果缺乏足夠的信息調(diào)研數(shù)據(jù)支持，也加大了企業(yè)關(guān)鍵研發(fā)技術(shù)泄密的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近年來(lái)電子實(shí)驗(yàn)記錄本（ELN）得到極大的青睞。ELN用戶可以迅速整理和提交電子記錄。食品藥品監(jiān)督管理局不再需要翻閱數(shù)千頁(yè)文件，而是直接搜索，加速了審評(píng)效率，加速藥物快速上市，有助于提前占領(lǐng)市場(chǎng)[2]。業(yè)內(nèi)也或多或少有些企業(yè)已經(jīng)或即將使用ELN[4-6]，筆者也考察過(guò)多家ELN服務(wù)公司，最終與上海鷹谷信息科技有限公司達(dá)成合作，該公司系中國(guó)首家研發(fā)上市國(guó)際水平電子實(shí)驗(yàn)記錄本的公司，技術(shù)原創(chuàng)，市場(chǎng)占有率中國(guó)第一，歷經(jīng)7年打磨，海外也有客戶，有CSV合規(guī)成功案例，其愿景“不讓一半人重復(fù)另一半人的失敗，讓研發(fā)有歷史，更有未來(lái)”正中要害，牢牢抓住了“數(shù)據(jù)丟失、不易重復(fù)利用、變化快”的重點(diǎn)，說(shuō)明這家公司真正懂研發(fā)人員。京新藥業(yè)確定使用電子記錄替代紙質(zhì)記錄的原因，是ELN具備強(qiáng)大的搜索功能，遠(yuǎn)程使用，易辨識(shí)，結(jié)構(gòu)化自動(dòng)統(tǒng)計(jì)分析，可分享，可關(guān)聯(lián)，自動(dòng)產(chǎn)生審計(jì)追蹤等優(yōu)秀的功能，具備了紙質(zhì)記錄無(wú)法趕超的優(yōu)點(diǎn)，特別是電子記錄“誠(chéng)實(shí)”的記錄實(shí)驗(yàn)填寫時(shí)間這一合規(guī)性特質(zhì)讓紙質(zhì)記錄 “黯然失色”。制藥企業(yè)應(yīng)借鑒國(guó)外先進(jìn)的新藥研發(fā)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)指南等質(zhì)量管理理念和細(xì)則，結(jié)合新藥研發(fā)的項(xiàng)目管理模式，基于新藥研發(fā)工作的靈活性、創(chuàng)新性等特點(diǎn)，結(jié)合不同階段研發(fā)活動(dòng)實(shí)際情況和目標(biāo)要求，建立完善的質(zhì)量管理體系[7-9]。筆者以為，隨著行業(yè)的發(fā)展和法規(guī)的支持，比如2020年12月1日《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范（試行）》正式實(shí)行，將會(huì)逐漸推動(dòng)業(yè)內(nèi)記錄/數(shù)據(jù)的電子化，想想是不是eCTD也不遠(yuǎn)矣？

8 結(jié)束語(yǔ)

體系涉及的內(nèi)容較多，不足以一一道來(lái)，當(dāng)然對(duì)于研發(fā)質(zhì)量體系的執(zhí)行過(guò)程中，除了按照SOP執(zhí)行外，其實(shí)過(guò)程中經(jīng)常會(huì)碰到文件沒(méi)有規(guī)定的內(nèi)容，這時(shí)候需要作充分的思考，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/影響/資源進(jìn)行充分的評(píng)估，并制訂可行的措施，這時(shí)候需要較為頻繁的更新文件，或者一開始就把文件寫的留有余地。

研發(fā)質(zhì)量管理是比較復(fù)雜的一個(gè)系統(tǒng)的工程，任何一個(gè)體系制度的落地都離不開上級(jí)的支持和橫向部門的配合，再加上預(yù)見(jiàn)性的頂層設(shè)計(jì)。其實(shí)，這些并非能夠通過(guò)個(gè)人努力能夠全部令人滿意的達(dá)到，這其中企業(yè)文化影響深遠(yuǎn)，所以如果改變不了大環(huán)境，就改變小環(huán)境，在部門內(nèi)做到“有特色”，并能夠以此為平臺(tái)展現(xiàn)設(shè)計(jì)者解決問(wèn)題的智慧，終能實(shí)現(xiàn)個(gè)人價(jià)值與企業(yè)價(jià)值的共贏。