1例血小板減少的嚴(yán)重腎功能不全的肺栓塞伴房撲冠心病患者抗栓治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

陳丹霞，張譽(yù)藝，張小剛，馬雅斌（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200038）

肺栓塞是以各種栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支為發(fā)病原因的疾病或臨床綜合征的總稱，肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞最常見的類型[1]?？鼓秊镻TE治療的基礎(chǔ)手段。房撲為心律失常的一種，抗凝原則與房顫一致[2]。但嚴(yán)重腎功能不全患者的抗凝方案與常規(guī)方案不同，因大多數(shù)抗凝藥物主要通過腎臟清除，嚴(yán)重腎功能不全患者在應(yīng)用過程中可能存在藥物蓄積的現(xiàn)象，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文通過討論1例使用肝素引起血小板降低的嚴(yán)重腎功能不全的肺栓塞伴房撲冠心病患者的抗栓治療，探討抗栓藥物的合理選擇及監(jiān)護(hù)特點(diǎn)。

1 病例概況

患者，女性，65歲，60 kg，因“經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后半年，胸悶氣促伴雙下肢水腫不適3個(gè)月”于2020年6月5日入院。既往有高血壓病史15年，糖尿病病史20年，腦梗死史2年，冠心病行PCI術(shù)先后植入支架三枚，最近一次PCI術(shù)時(shí)間為2020年1月，術(shù)后規(guī)律冠心病二級(jí)預(yù)防治療。2020年3月2日出現(xiàn)胸悶氣促伴雙下肢水腫。入院診斷：冠心病PCI術(shù)后、心功能Ⅲ級(jí)、高血壓3級(jí)（很高危）、2型糖尿病、腦梗死后遺癥。入院檢查：肌酐364 μmol·L-1，D-二聚體6.04 mg·L-1，氧分壓58 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），Hb 102 g·L-1，PLT 126×109·L-1。心電圖示異位心律、心房撲動(dòng)（2∶1房室傳導(dǎo)阻滯）、T波改變。雙下肢重度凹陷性水腫，左側(cè)肌力正常，右側(cè)上肢肌力Ⅲ級(jí)，下肢肌力Ⅲ級(jí)，其余正常。

2 主要治療經(jīng)過

入院后予阿司匹林及氯吡格雷抗血小板、地高辛強(qiáng)心、托拉塞米利尿，及其他對(duì)癥治療。6月8日，HR 47次·min-1，BP 186/86 mm Hg。APTT 29.9 s，D-二聚體6.04 mg·L-1，B型鈉尿肽前體14 161 ng·L-1，肌鈣蛋白0.16 mg·mL-1，氧飽和度91.0 %，氧分壓58.74 mm Hg，心臟超聲示右房室及左房增大，肺動(dòng)脈收縮壓66 mm Hg，肺動(dòng)脈干顯示不清，少量心包積液。臨床藥師建議停用地高辛、阿司匹林，予肝素鈉（4000 IU，qd，iv），后以1000 IU·h-1持續(xù)靜脈泵入。6月10日，Hb 76 g·L-1，PLT 79×109·L-1，肌酐233 μmol·L-1，氧分壓62 mm Hg，APTT 48 s。6月11日，BP 140/85 mm Hg，氧飽和度86%，中心靜脈壓300 mm H2O，考慮肺栓塞。予無創(chuàng)呼吸機(jī)通氣（6月11日 – 7月3日）。6月12日，Hb 62 g·L-1，PLT 63×109·L-1，APTT 50 s。藥師考慮可能為肝素誘導(dǎo)血小板減少，建議停用肝素鈉。6月13日，PLT 74×109·L-1，Hb 61 g·L-1，尿蛋白（+++）。6月16日，D-二聚體12.8 mg·L-1。6月18日，PLT升至120×109·L-1，HIT抗體檢測(cè)混合抗體IgG、IgA、IgM均為陰性。6月19日，患者房撲63次·min-1，BP 182/81 mm Hg。予依諾肝素鈉（2000 IU，qd，ih）。6月20日，右下肢浮腫明顯，肌酐160 μmol·L-1，D-二聚體15.2 mg·L-1。將依諾肝素鈉加量至4000 IU，qd，ih。6月21日，右下肢水腫顯著，鼻導(dǎo)管吸氧，氧飽和度80%，糞隱血（–）。6月26日，加用腎衰寧膠囊（4粒，tid）。6月29日，鼻出血，停用腎衰寧膠囊。7月5日，加用華法林鈉片（2.5 mg，qd），7月7日監(jiān)測(cè)INR 2.1，停用依諾肝素鈉。7月10日，患者好轉(zhuǎn)出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 患者行抗凝治療的必要性

本例患者合并冠心病、高血壓、糖尿病、心功能不全、腦梗塞史、慢性腎功能不全等多種疾病，冠心病PCI術(shù)后房撲，抗凝原則與房顫相同，栓塞風(fēng)險(xiǎn)CHA2DS2-VASc評(píng)分[2]8分（女性1分，65歲1分，心衰1分，腦梗史2分，糖尿病1分，高血壓1分，PCI術(shù)后1分），卒中風(fēng)險(xiǎn)高，但同時(shí)患者也存在抗凝治療致出血的高危因素：高齡、腦梗塞史、腎功能異常、同時(shí)服用其他抗血小板藥物（出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估HASBLED評(píng)分3分）?；颊逥-二聚體6.04 mg·L-1，氧飽和度91.0%，氧分壓58.74 mm Hg，結(jié)合心臟超聲結(jié)果，高度懷疑肺栓塞，但患者嚴(yán)重腎功能不全，為避免造影劑對(duì)腎臟造成損害，暫未對(duì)患者行CT肺動(dòng)脈造影。當(dāng)臨床上高度懷疑肺栓塞時(shí)可在確診之前盡早啟動(dòng)抗凝治療。故臨床藥師建議醫(yī)生對(duì)患者立即進(jìn)行抗凝治療。

3.2 抗栓方案的選擇

患者PCI術(shù)后半年，且植入三枚支架，存在較高支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)《急性冠狀動(dòng)脈綜合征特殊人群抗血小板治療中國專家建議》[4]及《冠心病合并心房顫動(dòng)患者抗栓管理中國專家共識(shí)》[5]，對(duì)重度腎功能不全（肌酐清除率CrCl < 30 mL·min-1）的患者，首選阿司匹林+氯吡格雷；對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)（HASBLED評(píng)分≥3分）需抗凝的患者，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulant，NOAC）或華法林+阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓至12個(gè)月；對(duì)肺栓塞的患者，選擇華法林或NOAC+氯吡格雷的雙聯(lián)療法至12個(gè)月?；颊咧Ъ苄g(shù)后半年，目前的抗栓方案為雙聯(lián)抗血小板藥物，臨床藥師建議醫(yī)生在抗凝的同時(shí)聯(lián)用一個(gè)抗血小板藥物以減輕出血風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生接受建議，于入院第4天停用阿司匹林。

3.3 抗凝藥物的選擇

對(duì)于初始抗凝藥物的選擇，2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》建議[1]，急性期腸外抗凝藥物推薦低分子肝素、普通肝素、磺達(dá)肝癸鈉。在治療劑量下，肝素的清除主要通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取，腎功能不全不影響其半衰期，肝素是CrCl < 30 mL·min-1的首選抗凝藥物[6-8]，但由于可能會(huì)引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），且需監(jiān)測(cè)APTT。低分子肝素引起HIT的概率低于普通肝素，但低分子肝素由腎臟清除，腎功能不全者暴露量增加導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增大，需減量使用并監(jiān)測(cè)血漿抗Xa因子水平以指導(dǎo)劑量調(diào)整，CrCl < 30 mL·min-1時(shí)不宜使用。患者入院測(cè)肌酐364 μmol·L-1，計(jì)算CrCl為15.21 mL·min-1，同時(shí)使用抗血小板藥物，故不建議選用低分子肝素抗凝；磺達(dá)肝癸鈉在CrCl < 30 mL·min-1時(shí)禁用。對(duì)嚴(yán)重腎功能不全（CrCl< 15 mL·min-1）和血液透析的患者，如需抗凝治療，應(yīng)選擇華法林，可根據(jù)INR調(diào)整華法林的用量[9]。因此入院時(shí)建議停用抗血小板藥物阿司匹林，同時(shí)加用普通肝素進(jìn)行急性期抗凝，通過監(jiān)測(cè)APTT進(jìn)行劑量調(diào)整。后過渡至華法林進(jìn)行長期抗凝，密切監(jiān)測(cè)INR，使INR維持在2.0 ～ 3.0。根據(jù)指南的推薦劑量，肝素給予2000 ～ 5000 IU或80 IU·kg-1靜脈注射，后以18 IU·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵入?；颊唧w重60 kg，首次劑量選擇5000 IU靜脈注射后維持劑量選擇1000 IU·h-1持續(xù)靜脈泵入。4 ～ 6 h監(jiān)測(cè)APTT，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使24 h內(nèi)達(dá)到并維持于正常值的1.5 ～ 2.5倍（45 ～75 s）。在肝素的劑量上，臨床藥師考慮患者同時(shí)使用抗血小板藥物，為降低患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，普通肝素首次劑量減量為4000 IU，維持劑量選擇1000 IU·h-1。

患者6月5日PLT 126×109·L-1，6月8日使用肝素，6月12日PLT下降至63×109·L-1，考慮為肝素誘導(dǎo)故停用，6月18日PLT回升至120×109·L-1，混合抗體IgG、IgA、IgM均為陰性。對(duì)患者進(jìn)行4Ts評(píng)分[10]：血小板減少≥50%且最低值≥20×109·L-1（2分）+使用肝素≤1 d（1分）+進(jìn)展性或再發(fā)生的血栓形成（1分）= 4分，判斷為中度可疑（4 ～ 5分），同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行HIT抗體檢測(cè)為陰性，可排除HIT。6月19日患者肌酐下降至180 μmol·L-1，CrCl為26 mL·min-1，患者腎功能改善，且低分子肝素引起血小板下降的可能性較小，故選擇依諾肝素鈉（2000 IU，qd，ih），6月20日右下肢浮腫明顯，D-二聚體上升至15.2 mg·L-1，提示下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）可能[11]，當(dāng)日肌酐160 μmol·L-1，故將依諾肝素鈉加量至4000 IU，qd，ih。

3.4 患者血小板降低原因分析

分析可能引起患者入院后血小板減少的藥物可能為肝素類藥物：①時(shí)間相關(guān)性與停藥后反應(yīng)，患者入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)正常，6月8日使用肝素，6月12日因血小板降低停用肝素后，在停藥24 ～ 48 h后血小板開始回升，停藥第6天基本恢復(fù)正常。6月18日再次給予依諾肝素鈉注射液，至停用未再出現(xiàn)血小板下降，可判斷肝素引起的血小板下降，為Ⅰ型HIT[12]。Ⅰ型HIT較常見，一般在應(yīng)用肝素5 d內(nèi)發(fā)生，為一過性且可自行恢復(fù)，為非免疫性HIT，不會(huì)導(dǎo)致血栓或出血事件。②其他藥物因素，患者在院期間同時(shí)使用氯吡格雷，但氯吡格雷為住院期間全程使用的抗血小板藥物，故與血小板降低的時(shí)間相關(guān)性不如肝素類，可排除。③疾病因素，患者在院期間紅細(xì)胞及血小板都存在降低的情況，患者有糖尿病，嚴(yán)重腎功能不全，極大可能引起貧血[13]，且在6月18日血小板恢復(fù)至120×109·L-1時(shí)，患者紅細(xì)胞為66 g·L-1，未見明顯恢復(fù)，患者糞隱血陰性，排除消化道出血引起的三系下降，故患者的貧血可能由于疾病原因?qū)е?，而血小板下降除了疾病原因外，由肝素類藥物引起的可能性最大。④既往有相關(guān)報(bào)道。根據(jù)Naranjo法判定肝素與血小板下降的因果關(guān)系[14]，判定結(jié)果為“很可能”，可以判斷發(fā)生血小板減少的不良反應(yīng)與肝素類藥物的使用相關(guān)。

3.5 腎衰寧的使用

腎衰寧的適應(yīng)證為慢性腎功能不全，其中含有影響凝血功能的丹參、太子參、紅花和牛膝。丹參具有活血作用，可擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)；太子參有抗疲勞作用，可引發(fā)口鼻等出血；黃連有降血糖、抗菌作用，也有抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集及釋放作用；牛膝具有降低血粘度、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗衰老作用；紅花有抗凝血、抗血栓、擴(kuò)血管作用?；颊咄瑫r(shí)且需長期使用多種抗栓藥物，患者本身存在較大的出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議同時(shí)使用含有多種活血藥物的腎衰寧膠囊。

綜上，臨床常常存在合并多種疾病導(dǎo)致用藥風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，本例患者為冠心病支架植入術(shù)后伴房撲，入院時(shí)懷疑肺栓塞，非常需要調(diào)整抗栓治療方案，但患者存在嚴(yán)重腎功能不全，抗凝方案的制定要十分謹(jǐn)慎，臨床藥師與醫(yī)生全面評(píng)估患者的病情選擇藥物，并在治療過程中根據(jù)患者的監(jiān)測(cè)結(jié)果及伴發(fā)情況及時(shí)對(duì)抗凝方案作出調(diào)整，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化給藥，降低了治療風(fēng)險(xiǎn)。