靜脈滴注維生素C注射液致新的/嚴(yán)重不良反應(yīng)回顧性分析

曹建英，惠培業(yè)，馮占芹，王 瀟，宋玉環(huán)，李 佳，張維芬（.濰坊醫(yī)學(xué)院婦幼保健院，山東 濰坊 60；.濰坊市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，山東 濰坊 606；.濰坊醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 濰坊 605）

維生素C注射液主要成分為維生素C，輔料中含有碳酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，鹽酸半胱氨酸。多數(shù)生產(chǎn)廠家添加的輔料還包括依地酸二鈉，該藥用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜的輔助治療、慢性鐵中毒的治療、特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥以及某些情況下機(jī)體對(duì)維生素C需要量增加時(shí)的補(bǔ)充。維生素C注射液為國(guó)家基本藥物，臨床應(yīng)用廣泛且安全性較高。近年來(lái)，山東省某地區(qū)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)收到該藥致新的/嚴(yán)重ADR數(shù)量增多，對(duì)其導(dǎo)致的過(guò)敏性休克等新的嚴(yán)重ADR應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)分析，從中提取有價(jià)值的警戒信號(hào)，從而有效地預(yù)防嚴(yán)重ADR發(fā)生，促進(jìn)臨床安全用藥[1]。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

數(shù)據(jù)來(lái)源于2018 – 2019年山東省某地區(qū)ADR監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)WHO-UMC的不良反應(yīng)因果判定[2]標(biāo)準(zhǔn)，提取關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“肯定”、“很可能”的維生素C注射液致ADR報(bào)告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對(duì)患者年齡、用藥劑量、ADR發(fā)生情況（發(fā)生時(shí)間、主要臨床表現(xiàn)和預(yù)后）等信息使用Excel處理，采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)資料使用χ2檢驗(yàn)，P< 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

以“維生素C”為檢索條目，發(fā)現(xiàn)單用維生素C注射液導(dǎo)致的ADR 295例，其中119例ADR未在藥品說(shuō)明書(shū)中述及，屬于新的ADR（臨床表現(xiàn)185例次）；新的嚴(yán)重ADR 29例（臨床表現(xiàn)74例次）。

2.1 患者基本信息

依據(jù)文獻(xiàn)[3]設(shè)計(jì)年齡分布。295例維生素C注射液所致ADR中，5歲以下患者44例，其中11例發(fā)生新的嚴(yán)重ADR（25.00%），包括8例過(guò)敏性休克（18.18%）；6 ～ 59歲共172例，其中新的嚴(yán)重ADR 13例（7.56%），包括過(guò)敏性休克1例（0.58%）；60歲以上79例，其中5例新的嚴(yán)重ADR（6.33%），包括過(guò)敏性休克2例（2.53%）。5歲以下患者過(guò)敏性休克發(fā)生率明顯高于6 ～ 59歲（χ2= 22.95，P< 0.05）和60歲以上患者（χ2= 7.29，P< 0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

29例新的嚴(yán)重ADR患者無(wú)過(guò)敏史或過(guò)敏史不詳，用藥原因包括呼吸道感染、膿毒血癥、急/慢性胃腸炎、妊娠狀態(tài)、剖宮產(chǎn)/外科圍術(shù)期，手足口病等（不包含克山病所致心源性休克），均具有維生素C注射液的使用指征。29例新的嚴(yán)重ADR患者中，年齡最小者1個(gè)月，最大者80歲。參考相關(guān)文獻(xiàn)[3]，采用“例數(shù)/年齡跨度”來(lái)反映某一年齡段內(nèi)ADR發(fā)生的密集程度。詳見(jiàn)表1。

表1 維生素C注射液致新的嚴(yán)重ADR患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients with new severe ADRs induced by vitamin C injection

2.2 藥品用法用量

按維生素C注射液說(shuō)明書(shū)：小兒每日100 ～ 300 mg，分次注射；成人每次100 ～ 250 mg，每日1 ～ 3次；必要時(shí)，成人每次2 ～ 4 g，每日1 ～ 2次，或遵醫(yī)囑。29例新的嚴(yán)重ADR中，11例兒童（年齡1個(gè)月～ 5歲）維生素C注射液日劑量范圍在300 mg ～ 2 g，qd，其中10例維生素C注射液超出常用量，另外1例8個(gè)月患兒，維生素C注射液日劑量300 mg已達(dá)上限。8例發(fā)生過(guò)敏性休克的兒童患者中，7例用藥超最大日劑量。因該藥說(shuō)明書(shū)中標(biāo)有“或遵醫(yī)囑”的用量說(shuō)明，成人患者的用藥劑量合理性存在一定的爭(zhēng)議。

295例維生素C注射液致ADR中，溶媒為5%葡萄糖注射液（GS）182例，0.9%氯化鈉注射液（NS）78例，葡萄糖氯化鈉注射液28例，復(fù)方氯化鈉注射液4例，轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)2例，小兒電解質(zhì)1例。5%GS作為溶媒時(shí)嚴(yán)重ADR的發(fā)生率（23/182，12.64%）與NS為溶媒時(shí)（5/78，6.41%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.20，P> 0.05）。這表明5%GS、NS均可作為該藥的溶媒，這與該藥說(shuō)明書(shū)中“溶媒無(wú)特別限定”相符合。

2.3 新的ADR累及系統(tǒng)/器官

按照世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語(yǔ)集（WHO-ART）對(duì)119例維生素C注射液所致新的ADR累及系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，主要為全身性損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)精神損害、心血管系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)以皮疹、瘙癢、寒戰(zhàn)、高熱、胸悶、呼吸困難等較為多見(jiàn)，見(jiàn)表2。

表2 新的ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs involved in new ADRs and main clinical manifestations

2.4 新的嚴(yán)重ADR累及系統(tǒng)/器官

維生素C注射液致新的嚴(yán)重ADR，累及系統(tǒng)/器官損害74例次（表3），主要臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、紫紺、四肢厥冷、皮膚花紋等。

表3 新的嚴(yán)重ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Systems/organs involved in new severe ADRs and main clinical manifestations

2.5 新的嚴(yán)重ADR發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

29例新的嚴(yán)重ADR中，ADR發(fā)生時(shí)間最短為首次用藥后1 min，最遲為連續(xù)用藥3 d后，ADR發(fā)生在30 min之內(nèi)的占75.86%，結(jié)果表明維生素C注射液所致新的嚴(yán)重ADR以速發(fā)型多見(jiàn)（表4）。轉(zhuǎn)歸方面，發(fā)生ADR患者最終好轉(zhuǎn)10例，痊愈19例。

表4 新的嚴(yán)重ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Occurrence time distribution of new severe ADRs induced by vitamin C injection

3 討論

3.1 文獻(xiàn)分析

通過(guò)檢索CNKI、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，以“維生素C注射液”與“不良反應(yīng)”、“過(guò)敏反應(yīng)”、“副作用”、“過(guò)敏”為主題詞/關(guān)鍵詞，檢索時(shí)間段為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2019年12月，共查閱到相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)57篇。李桂蓮等[4]報(bào)道靜脈滴注維生素C注射液致過(guò)敏性休克1例，14歲患兒應(yīng)用維生素C注射液3.0 g+ 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注約2 ～ 3 min時(shí)，出現(xiàn)過(guò)敏性休克。馬香蓮[5]報(bào)道，32歲患者靜滴維生素C注射液2.0 g + 5%GS 500 mL，滴速45 ～ 60 mg·min-1，約40 min后出現(xiàn)過(guò)敏性休克。周勇等[6]報(bào)道18歲男性患者靜脈滴注維生素C注射液3.0 g + 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注4 min時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏性休克。郝明英等[7]報(bào)道兩位患者分別于剖宮產(chǎn)術(shù)后2 d、4 d，靜脈滴注維生素C注射液3.0 g + 10%GS 100 mL致過(guò)敏性休克。此外，尚有黃永剛[8]、李小維[9]各報(bào)道維生素C注射液致過(guò)敏性休克1例。另有報(bào)道述及該藥所致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)[10-13]及變態(tài)反應(yīng)[14]等。參照美國(guó)國(guó)家編碼（NDC）與藥品說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)，維生素C注射液（產(chǎn)品NDC 67157-101）說(shuō)明書(shū)[15]記載：5 ～12個(gè)月的兒童患者，50 mg，qd；1 ～ 11歲的兒童患者，100 mg，qd；11歲及以上的兒童患者和成人，200 mg，qd。快速靜脈給藥（> 250 mg·min-1）可引起暫時(shí)性昏厥或惡心、嗜睡、臉紅、頭暈和頭痛，因此建議：5 ～ 12個(gè)月兒童，滴速1.3 mg·min-1；1 ～ 11歲兒童，滴速3.3 mg·min-1；11歲及以上的兒童患者和成人，滴速33 mg·min-1。

3.2 ADR原因分析

我國(guó)現(xiàn)行說(shuō)明書(shū)（2015年12月1日修訂）無(wú)本品可引起高熱、寒戰(zhàn)、抽搐、呼吸困難、紫紺等ADR相關(guān)記載，但文獻(xiàn)中不乏個(gè)例報(bào)道。分析上述新的/嚴(yán)重ADR，其發(fā)生時(shí)間多為30 min之內(nèi)，以速發(fā)型多見(jiàn)，可能與藥品因素、滴注速度、用藥劑量及患者個(gè)體因素等有關(guān)。

維生素C性質(zhì)活潑，易被氧化，當(dāng)藥品顏色逐漸加深，表明其黃色降解產(chǎn)物（如去氫抗壞血酸等）增加，這些有關(guān)物質(zhì)很大程度上影響藥品質(zhì)量[16]?！吨袊?guó)藥典》2020版維生素C注射液性狀描述為“無(wú)色至微黃色的澄明液體”，且其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，有關(guān)物質(zhì)含量偏高，會(huì)增加藥品過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。維生素C作為有機(jī)合成原料，常攜帶糠醛、Ca2+等中間產(chǎn)物，輔料中亦含有一些金屬離子，其輔料一般包括三類：pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、金屬螯合劑，其中抗氧化劑可減緩維生素C注射液的氧化降解；金屬螯合劑依地酸二鈉可絡(luò)合金屬離子，有效防止銅、鐵等微量元素對(duì)維生素C的降解產(chǎn)生催化作用，進(jìn)而提高維生素C的穩(wěn)定性[17]?？疾?9例新的嚴(yán)重不良反應(yīng)中18例所用藥品為同一生產(chǎn)商生產(chǎn)，且該產(chǎn)品輔料中不含金屬螯合劑，產(chǎn)品穩(wěn)定性是否會(huì)因此受影響尚待研究[18]。

FDA藥品說(shuō)明書(shū)[15]表明維生素C注射液不應(yīng)迅速滴注，適用于5個(gè)月及以上兒童壞血病的短期（最多1周）治療。作為有機(jī)合成制劑，其純度影響和患者間個(gè)體差異，可能刺激機(jī)體肥大細(xì)胞釋放組胺，與特異性的IgE結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫顆粒、釋放生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)器官，從而出現(xiàn)全身或局部的過(guò)敏反應(yīng)，而過(guò)敏性休克為特異性過(guò)敏原作用導(dǎo)致的一系列速發(fā)變態(tài)反應(yīng)[19]。兒童尤其嬰幼兒身體尚未發(fā)育完全，血腦屏障通透性較大，有些藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，引起全身抽搐、煩躁等，宜減小用藥劑量。本研究表明，小兒、孕產(chǎn)婦、體質(zhì)虛弱者及腎功能不全患者應(yīng)用維生素C注射液更易發(fā)生嚴(yán)重ADR；5歲以內(nèi)兒童患者，尤其是1歲以內(nèi)嬰幼兒發(fā)生過(guò)敏性休克的風(fēng)險(xiǎn)較其他年齡段更高。

3.3 ADR的防控

維生素C注射液致新的嚴(yán)重ADR大多具有速發(fā)型特點(diǎn)，用藥前30 min需密切關(guān)注，一旦發(fā)生ADR，應(yīng)立即停藥并積極救治。該藥應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，遮光密閉保存，以免發(fā)生氧化降解反應(yīng)，使有關(guān)物質(zhì)含量過(guò)高致ADR發(fā)生；針對(duì)小兒、孕產(chǎn)婦、腎功能不全者等特殊人群，注意遵循“小劑量，慢滴速”的用藥原則，避免因滴速過(guò)快導(dǎo)致ADR。兒童更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)[20]，尤其是嬰幼兒，5歲以下患兒可能有更高的嚴(yán)重ADR風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握藥品用量、稀釋濃度及滴注速度。建議《中國(guó)藥典》增加維生素C注射液有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，進(jìn)一步完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；部分生產(chǎn)企業(yè)可考慮金屬螯合劑的使用，以改進(jìn)注射劑質(zhì)量。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下內(nèi)容[21]，以警示用藥風(fēng)險(xiǎn)[22]；醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注新的、嚴(yán)重ADR，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)藥物在特殊人群中使用的安全性，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)報(bào)告和處置，確保臨床用藥安全[23-25]。