特發(fā)性震顫非運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)病理學(xué)研究進(jìn)展

李宏宇 林雨潔 王 凱 王 鈺 劉 紅△

1）長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長治 046000 2）天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052

特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）又稱原發(fā)性震顫，是成人最常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。ET的患病率為0.35%～4%，隨著年齡的增長而增加［1］。特發(fā)性震顫具有明顯的家族遺傳傾向。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為ET是一種單一癥狀的良性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，無特異性病理學(xué)改變。近年的研究提示小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路可能參與ET的發(fā)?。?］。有學(xué)者認(rèn)為ET可能為一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性或變性疾病。ET最典型的臨床特征表現(xiàn)為4～12 Hz的運(yùn)動(dòng)性震顫或姿勢性震顫，以雙側(cè)上肢和手更顯著，也可累及頭部、下頜、聲音等，部分患者下肢、面部、舌也可受累，除典型的震顫外，ET亦可出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀（non-motor symptoms，NMS），表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、感覺障礙、神經(jīng)精神障礙、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能障礙等［3］。一些證據(jù)表明部分NMS可能早于震顫的發(fā)生，并隨著疾病進(jìn)展逐漸加重，對患者生活質(zhì)量造成不良影響［4］。然而這些非運(yùn)動(dòng)癥狀常為人們所忽視，深入研究特發(fā)性震顫的非運(yùn)動(dòng)癥狀對提高患者的生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實(shí)和社會(huì)意義。研究提示這些非運(yùn)動(dòng)癥狀可能與疾病的進(jìn)展導(dǎo)致大腦區(qū)域（基底節(jié)、皮層）受累有關(guān)［5］，故本文對ET各類非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 小腦-丘腦-額葉通路與認(rèn)知功能障礙

近年來越來越多的證據(jù)表明ET常合并認(rèn)知障礙，而且可能與小腦紊亂有關(guān)［6］。ET認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在視覺空間能力、執(zhí)行障礙和延遲回憶障礙等方面［7-8］。BOUGEA等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與PD患者相比，ET患者有更多的視覺空間缺陷。ET中的這些認(rèn)知缺陷可能不是靜態(tài)的，而且進(jìn)展速度似乎比正常老年人更快［10］。此外，ET特別是晚發(fā)型ET患者似乎有更多的輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和癡呆風(fēng)險(xiǎn)。在NEDICES中，對3組65歲以上的老年受試者進(jìn)行了唯一的縱向認(rèn)知評估（運(yùn)動(dòng)前ET組、流行ET組和對照組），結(jié)果表明ET的細(xì)微認(rèn)知功能障礙可能先于運(yùn)動(dòng)癥狀，而且認(rèn)知功能的下降速度似乎較年齡匹配的對照組更快。SENGUL等［14］通過擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）首次檢測大腦皮質(zhì)及灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化與5個(gè)不同認(rèn)知域之間的關(guān)系，研究顯示前額葉皮質(zhì)區(qū)、邊緣和邊緣旁結(jié)構(gòu)、基底節(jié)和白質(zhì)束的顯微結(jié)構(gòu)改變與ET患者認(rèn)知功能的特定領(lǐng)域相關(guān)，不同大腦區(qū)域支配不同認(rèn)知域［11-12］。震顫病程和病情嚴(yán)重程度是影響認(rèn)知狀態(tài)和腦結(jié)構(gòu)改變的重要因素，其中注意力和語言是受影響最大的認(rèn)知領(lǐng)域。ET認(rèn)知功能障礙的機(jī)制仍不清楚，目前的研究認(rèn)為小腦的受累可以解釋ET認(rèn)知功能障礙的一部分，但并不能解釋ET中出現(xiàn)的MCI和癡呆的全部，ET認(rèn)知障礙被歸因于：（1）小腦-丘腦-前額葉背外側(cè)網(wǎng)絡(luò)的缺陷；（2）小腦認(rèn)知情感綜合征（CCAS）［13］。ET合并認(rèn)知功能障礙的機(jī)制有待深入研究。

2 小腦-丘腦-皮質(zhì)-旁邊緣系統(tǒng)通路與精神神經(jīng)癥狀

2.1抑郁和焦慮ET常伴神經(jīng)精神癥狀，尤其是抑郁和焦慮，患病率高于對照組［14］。中重度抑郁或焦慮癥狀在ET患者中的患病率分別為5.4%～48.4%和14.0%～71.1%。抑郁和焦慮會(huì)降低ET患者的生活質(zhì)量和服藥依從性。在小腦認(rèn)知情感綜合征的研究中，焦慮和抑郁等情感障礙與小腦有關(guān)［15］，小腦-丘腦-皮質(zhì)通路連接到旁邊緣系統(tǒng)和前額皮質(zhì)區(qū)，其中杏仁核對處理情緒至關(guān)重要，且與邊緣系統(tǒng)的其他部分有密切聯(lián)系，對ET的神經(jīng)病理學(xué)有重要影響，可能解釋ET抑郁和焦慮的潛在機(jī)制［16-17］。SENGUL等［18］采用貝克抑郁量表（BDI）和貝克焦慮量表（BAI）評估了62例ET患者的抑郁和焦慮癥狀，通過DTI評估大腦微觀結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果表明ET情感障礙與潛在大腦變化有關(guān)，杏仁核及海馬與邊緣系統(tǒng)的其他部分存在密切聯(lián)系，在情緒形成和調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，而左側(cè)杏仁核變化與更嚴(yán)重的抑郁癥狀有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于ET相關(guān)神經(jīng)精神障礙的橫斷面研究表明，連接基底節(jié)區(qū)（BG）和小腦的邊緣系統(tǒng)中多個(gè)節(jié)點(diǎn)的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀［18-19］。ET作為一種異質(zhì)性疾病，不同的非運(yùn)動(dòng)癥狀可能涉及不同的病理過程，這取決于發(fā)病年齡以及震顫的類型和位置。近期一項(xiàng)對中國ET患者抑郁和焦慮癥狀的較大樣本研究［20］表明，女性、中線震顫（累及頸部、面部、聲音）和較高的功能障礙評分是焦慮和抑郁的危險(xiǎn)因素，后兩個(gè)因素也是抑郁的決定因素。目前研究多表明焦慮和抑郁與震顫嚴(yán)重程度無關(guān)［21］，支持精神障礙可能不是對震顫的繼發(fā)性精神反應(yīng)，而且可能是疾病過程本身的主要特征。

2.2冷漠冷漠也是特發(fā)性震顫的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，常表現(xiàn)為缺乏動(dòng)機(jī)，伴目標(biāo)導(dǎo)向的認(rèn)知、行為和情感參與減少［22］。人類活動(dòng)動(dòng)機(jī)的正常維持依賴于連接內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉皮層與邊緣系統(tǒng)的皮層下結(jié)構(gòu)的完整性。研究顯示冷漠、抑郁和焦慮是中腦邊緣多巴胺能損害相關(guān)的低多巴胺能綜合征的一部分，多巴胺D3受體主要分布于中腦邊緣系統(tǒng)，臨床上非麥角D2/D3激動(dòng)劑可能對治療冷漠有效［23］。在另一項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性震顫的研究中，有學(xué)者對79例ET患者進(jìn)行了冷漠評估，并與20例肌張力障礙患者、39例帕金森病患者和80例對照組進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)ET、肌張力障礙和PD患者的冷漠評定量表得分均高于對照組，進(jìn)一步按有無抑郁癥狀分層分析表明，冷漠的特征與抑郁癥狀無關(guān)，可能與ET患者額葉功能障礙相關(guān)，提示額葉功能障礙可能與冷漠相關(guān)。

2.3人格特征人格特征是指將每個(gè)人區(qū)分開來的相對持久的思想、意識(shí)和行為模式，而大多數(shù)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病本質(zhì)是神經(jīng)精神障礙，患者經(jīng)常表現(xiàn)出一定的個(gè)性特征，因此可以推測運(yùn)動(dòng)障礙性疾病出現(xiàn)的精神癥狀可能是運(yùn)動(dòng)前期譜系的一個(gè)組成部分［24］。紐約的幾項(xiàng)研究使用三維人格問卷調(diào)查了ET患者的人格特征，該問卷評估了3個(gè)人格領(lǐng)域：傷害回避（HA）、尋求新奇和對獎(jiǎng)勵(lì)的依賴。一項(xiàng)評估了60例ET患者和35例對照者，病例的HA評分高于對照組，進(jìn)一步分析HA亞項(xiàng)評分顯示，與對照組相比，病例組HA1（預(yù)見性焦慮和悲觀）和HA4（疲倦和虛弱）的升高最為顯著。德國和奧地利的研究人員利用卡特爾的16PF人格問卷，將20例ET患者與17例對照組進(jìn)行了比較，研究顯示前者更容易產(chǎn)生社會(huì)擔(dān)憂、自責(zé)、懷疑和謹(jǐn)慎?？紤]到研究的橫截面設(shè)計(jì)，很難確定觀察到的人格特質(zhì)是發(fā)病前的個(gè)性，還是對ET震顫的心理反應(yīng)，人格特征的病理學(xué)基礎(chǔ)有待進(jìn)一步研究。

3 感覺障礙

3.1耳蝸前庭系統(tǒng)與高頻感音神經(jīng)性聽力障礙大量聽力障礙量表研究已經(jīng)證明ET患者存在聽力障礙。聽力學(xué)測試是檢測聽力損失的金標(biāo)準(zhǔn)，YILMAZ等［25］對非抑郁ET患者和對照組進(jìn)行了SISI、音調(diào)衰減和耳聲發(fā)射測試，研究表明ET患者的感覺神經(jīng)性聽力損失患病率更高，存在高頻感音神經(jīng)性聽力障礙。BALABAN等［26］通過聽力學(xué)測試來驗(yàn)證ET患者的聽覺-前庭系統(tǒng)，結(jié)果同樣證明聽力障礙是由于耳蝸而不是聽性腦干通路病理造成的，高頻敏感的受體位于耳蝸底部附近，耳蝸病理與毛細(xì)胞丟失相關(guān)，這可能是連接蛋白突變的結(jié)果。另有研究表明連接蛋白突變也與耳蝸后聽覺中樞有關(guān)?？紤]到小腦的神經(jīng)病理及其與下丘和腹側(cè)丘腦（MGB）的聯(lián)系，可認(rèn)為中樞聽覺通路受損是ET聽力障礙的原因之一［27］，所以，在ET聽力損害的基礎(chǔ)上，需要研究從腦干到皮層的聽覺通路的完整性，以增加對ET聽力損害的全面認(rèn)識(shí)。

3.2嗅球與嗅覺障礙小腦是主要的運(yùn)動(dòng)控制器官，還與各種認(rèn)知、情感和行為功能，以及嗅覺功能相關(guān)［28］。動(dòng)物和功能MRI研究提示，許多小腦病變患者存在嗅覺功能障礙，提示小腦在嗅覺系統(tǒng)中發(fā)揮作用［29-30］。在首個(gè)關(guān)于ET嗅覺功能的橫斷面研究中，最終震顫為主的PD患者UPSIT表現(xiàn)明顯差于ET患者，而ET患者則正常，提示嗅覺可能有助于區(qū)分ET和震顫為主的PD。然而LOUIS等［31］進(jìn)行了相關(guān)研究顯示ET患者存在輕微嗅覺障礙，UPSIT評分與震顫的嚴(yán)重程度無關(guān)。最近ERMAN等［32］首次通過MRI研究ET患者嗅球體積（OBV）和嗅束長度（OTL），結(jié)果顯示ET組和對照組OBV之間無顯著差異，但ET組OTL值低于對照組。所以，關(guān)于ET合并嗅覺功能障礙的研究仍存在爭議。

4 腦干藍(lán)斑路易小體與睡眠行為障礙（RBD）

睡眠障礙經(jīng)常出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)障礙中，因?yàn)槠溆兄嗨频牟±砩頇C(jī)制和大腦結(jié)構(gòu)的損害?？焖傺蹌?dòng)（REM）睡眠行為障礙與α-突觸核蛋白病有關(guān)，并可作為該病的早期標(biāo)志［33］。路易小體是突觸核蛋白病的病理標(biāo)志，近年來對ET的尸檢研究揭示了腦干路易小體較對照腦更常見，特別是在藍(lán)斑，藍(lán)斑被認(rèn)為在睡眠調(diào)節(jié)中起積極作用［34］。關(guān)于RBD在ET患者中很少見，ADLER等［35］研究顯示，ET患者和對照組的RBD患病率相似。BUGALHO等［36］最新應(yīng)用多導(dǎo)睡眠圖（PSG）客觀評估ET患者與α-突觸核病患者的RBD的特征，結(jié)果表明在ET患者合并靜止性震顫中RBD睡眠發(fā)生率很高，且PSG數(shù)據(jù)與帕金森病患者相似，表明合并靜止性震顫的ET患者與α-突觸核病之間存在聯(lián)系。BARBOSA等［37］研究顯示RBD在ET中很常見，它的存在與自主神經(jīng)紊亂癥狀有關(guān)。最近SALSONE等［38］研究表明有RBD的ET患者神經(jīng)認(rèn)知功能、自主神經(jīng)紊亂更差，伴RBD的ET患者可能是ET的一個(gè)亞組，也可能是α-突觸核病的前驅(qū)轉(zhuǎn)化癥狀。

5 腦干與自主神經(jīng)功能紊亂

近年來，關(guān)于ET患者是否合并自主神經(jīng)功能障礙一直存在爭議。一項(xiàng)使用自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPA-AUT）測試對ET、PD患者和對照組進(jìn)行的研究中，ET組較對照組中檢測到了常見的自主神經(jīng)功能障礙，特別是在心血管和泌尿生殖系統(tǒng)部分。然而，另一項(xiàng)采用同樣方法的研究中，PD組患者SCOPA-AUT總分顯著高于對照組，而ET組與對照組的SCOPA-AUT總分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是研究中使用SCOPE-AUT測試的局限性造成的。HABIPOGLU等［39］通過交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)（SSR）和R-R間期變異（RRIV）試驗(yàn)更客觀地評估了ET患者自主神經(jīng)功能，結(jié)果表明ET患者存在交感神經(jīng)功能障礙，而無副交感功能障礙，這種情況可能是由ET患者的腦干病變引起的。

6 展望

近年來，特發(fā)性震顫的非運(yùn)動(dòng)癥狀受到越來越多的臨床醫(yī)師和相關(guān)研究者的關(guān)注。它被視為一個(gè)更復(fù)雜和多維的實(shí)體，對患者的生活質(zhì)量存在更多的影響，所以，不僅要關(guān)注患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，更要注重患者NMS的診治。近年來人們對這些非運(yùn)動(dòng)癥狀有了更多的認(rèn)識(shí)，但對非運(yùn)動(dòng)癥狀與運(yùn)動(dòng)癥狀之間的關(guān)系和發(fā)生機(jī)制的研究結(jié)果不盡相同，隨著檢測技術(shù)的完善和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以利用更先進(jìn)的技術(shù)、更統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)對特發(fā)性震顫的非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行更廣泛、更全面的研究，從而為特發(fā)性震顫發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路，也能為臨床早期識(shí)別、優(yōu)化治療方案提供理論依據(jù)，這對提高患者的生活質(zhì)量、減輕患者及其家屬和社會(huì)的負(fù)擔(dān)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)意義。