淺議從熱毒論治血管性癡呆

劉姝伶，程發(fā)峰，李磊，2，孟慶鴻，倪文超，張曉樂，王慶國，王雪茜*

（1. 北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2. 中日友好醫(yī)院，北京 100029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和其他腦血管疾病等導致的臨床或亞臨床腦血管損傷，繼而引起的以大腦認知、記憶功能受損為主要癥狀的臨床綜合征［1－2］。隨著現(xiàn)代生活方式改變和物質水平提高，誘發(fā)血管性癡呆的危險因素如高脂血癥、高血壓、糖尿病、粥樣動脈硬化等疾病發(fā)病率逐年升高。血管性癡呆可歸屬“癡呆”“呆病”“善忘”范疇，其病理產物多與痰瘀相關，痰瘀蘊積、日久化生熱毒成為現(xiàn)代血管性癡呆發(fā)病的一大核心病機?；趯膊≌J識的不斷深入，醫(yī)家對血管性癡呆病機的認識也從腎虛、肝郁等逐漸拓寬到熱毒致病。在內生熱毒論治血管性癡呆這一思想的指導下，現(xiàn)代醫(yī)家在臨床治療中應用清熱解毒法控制癡呆的癥狀取得良好的療效，其作用在動物實驗中亦得到驗證。因此本文就從熱毒論治血管性癡呆作一淺議，以期豐富癡呆的治法用藥，為臨床提供更多的防治思路。

1 從熱毒論治VD的理論基礎

歷代中醫(yī)對癡呆病因病機的認識具有獨到見解，此病病位在腦，腦為“諸陽之會”“清靈之府”，不能容邪，諸邪一旦阻滯腦絡，易為神志之病。醫(yī)家很早就認識到諸邪如痰、瘀、火熱等在呆病發(fā)生、發(fā)展中的作用。癡呆與痰濁、瘀血等密切相關，但其發(fā)病以火熱毒邪為終端。因痰瘀蘊結，膠濁纏綿，痹阻腦絡，腦絡日久不暢，勢必化生熱毒；熱毒產生以后，又反而影響氣血津液運行，可煎液為痰、停血為瘀，進而促進痰瘀濁毒的產生，阻礙腦主神明的功能正常進行，促進癡呆的發(fā)生發(fā)展。

痰濁是因水液失運產生的病理產物，《素問·經脈別論》中提到：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五精并行”，說明水液代謝與肺、脾、腎三臟密切相關，其中以脾的功能為關鍵。明代李中梓《醫(yī)宗必讀》言：“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，瘀而成痰”。當肺失宣降、脾失統(tǒng)攝、腎失開闔，水液運化失常，津液停滯，聚而成濕成痰。痰濁一旦形成，一方面會影響肺脾腎的生理功能，形成惡性循環(huán)；另一方面痰濁在人體內四處流動，隨氣機升降，內而臟腑經絡，外而皮肉筋骨，其性黏滯，若停留某處，久滯不去，濁毒內生，則為病為患。若其上行阻遏腦絡，腦竅混雜，神明不清，則發(fā)呆病。正如《石室秘錄》中記載：“呆病……雖有崇想之實，亦胸腑之中，無非痰氣”“痰氣最盛，呆氣越深”；《丹溪心法》亦言：“健忘精神短少者，亦多有痰者”。說明痰濁阻竅，蒙蔽神機是癡呆發(fā)病的重要病機。

《素問·八正神明論》曰：“血氣者，人之神也”，《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“血者，神氣也”，《靈樞·平人絕谷》曰：“血脈和利，精神乃居”。神是指人的精神意識思維活動，氣血是神產生的物質基礎，神的產生有賴于氣血的濡養(yǎng)。腦絡易滯易瘀，易積成形，若血脈通利條順，濡養(yǎng)腦竅，則神志聰敏；若氣血循行紊亂，甚或停滯成瘀，神機失養(yǎng)，則健忘癡呆。正如許叔微云：“蓄血在上健忘”。早在東漢時期，張仲景就已認識到瘀血是導致健忘的原因，他提到“本有久瘀血，故令喜忘?！薄蹲C治準繩》曰：“瘀血在上，令人健忘”，清代名醫(yī)唐容川在《血證論》中曰：“凡心有瘀血，亦令健忘?！蓖跚迦我嗵岢鲳鲅韪[是呆病的致病因素之一。此外，《雜病源流犀燭·中風》中有“中風后善忘”的記載，亦因中風后腦絡瘀阻，瘀血留滯，一方面直接損傷腦絡，另一方面阻礙氣血精津液上行，元神失養(yǎng)，呆病乃發(fā)。

血管性癡呆是中醫(yī)學中風病的繼發(fā)癥，唐代孫思邈提出：“凡中風多由熱起”，劉元素大倡“火熱致中”的發(fā)病論，所謂“熱氣太盛，郁結壅滯”。“火熱致中”這一理論有助于醫(yī)家對于中風后呆病病機理論研究的深化。也使醫(yī)家逐步認識到中風癡呆癥亦與火熱密切相關?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分刑岬剑骸爸T熱瞀瘛，皆屬于火。”說明神昏、驚厥等屬于火熱致病。熱為陽邪，火性炎上，易侵犯人體上部腦竅，擾亂神明，使腦主神明的功能異常，發(fā)生記憶力減退、癡呆等癥狀?，F(xiàn)代大家任繼學、張伯禮等亦認為血管性癡呆乃內風統(tǒng)領火熱毒邪，竄擾腦絡，損害腦髓，元神受損，神機不用［3－4］。可見，火熱是血管性癡呆發(fā)生的重要病因病機。

痰、瘀、火熱與VD 密切相關，而痰、瘀等邪氣不去，蘊久可化生為毒，正如《金匱要略心典》所謂“毒，邪氣蘊結不解之謂?！贝送猓冻煞奖阕x》言：“毒者，火邪之盛也。”何秀山認為“火盛者必有毒”，說明毒與熱亦有密不可分的關系。動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂等VD 潛在的危險因素多與痰濁內阻，氣血失和有關，這為VD 的發(fā)生提供了一個極為重要的從量變到質變的病理因素，即痰和瘀［5］。痰、瘀與此病密切相關，其發(fā)病皆以化生熱毒為終端，是熱毒產生的病理基礎，正所謂“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”。熱毒系指因臟腑功能紊亂和氣血運行失常，致使機體內的病理產物不能及時排泄，蘊積日久化熱，而產生的侵犯腦絡的一類致病因素，屬內生邪毒的范疇。清代吳謙在《醫(yī)宗金鑒》提出：“喜忘者，好忘前言往事也……本有久瘀之血，與熱上并于心，故令喜忘也?！鼻宕鷱堝a純亦認為：“痰火充溢，將心與腦相通之竅絡，盡皆瘀塞，是以其神明淆亂也?！蓖跤姥自菏刻岢觥皾岫緭p傷腦絡”理論，認為VD 的發(fā)病多久病入絡，痰瘀火熱互相轉化，釀生濁毒，敗壞腦髓形體，致神明失用?？梢姡叼鼋K化熱毒，痰瘀熱毒相互影響，既為致病因素，又是病理產物，相互轉化，形成惡性循環(huán)，造成本病的加重和進展［6］，是此病進展的關鍵病機。

2 從熱毒論治VD的臨床證據

2.1 古代臨床

古代醫(yī)家早就已從熱毒論治癡呆，古籍中不乏清熱解毒類藥物治療呆病的記載，且此類藥物在治療癡呆的古代文獻中出現(xiàn)頻次位居前列［7］。牛黃清心丸自古就用于治療言語不清、恍惚健忘的患者，《太平惠民和劑局方·卷之一·治諸風》載：“牛黃清心圓：治諸風緩縱不隨，語言謇澀，心怔健忘，恍惚去來……精神昏憒……喜怒無時，或發(fā)狂癲，神情昏亂?！薄夺t(yī)林繩墨》也指出“有問事不知首尾，作事忽略而不記者，此因痰迷心竅也，宜當清痰理氣而問對可答，用之牛黃清心丸若癡若愚，健忘而不知事體者，宜以開導其痰，用之芩連二陳湯?！本哂星鍩峤舛?，豁痰開竅之功的安宮牛黃丸亦可用來治療熱病神昏，中風竅閉等癥?！痘葜碧媒涷灧健分杏涊d的醒迷至寶丹“治痰迷心竅，呆癡狂癲”，其包含的膽南星、朱砂、天花粉等藥物具有清熱、瀉火、化痰等功效?！吨赜喭ㄋ讉摗分刑岬健叭裘嫔邂g，目神滯頓，迷妄少語，喜陰惡陽，飲食起居若無病者，多從屈郁不伸，而為失志癡呆，宜癲狂霹靂散?！贝朔街幸喽嘤们鍩峤舛竞头枷汩_竅藥物，如雄黃、雌黃、牛黃、冰片、梔子等上通腦竅，祛除熱象，治療癡呆。可見，在古籍記載和經驗積累的基礎上，古代醫(yī)家早已認識到清熱解毒類中藥在呆病治療中的重要性并已將其應用到臨床中。

2.2 現(xiàn)代臨床

近年來隨著人們對于VD 發(fā)病的病因病機、危險因素的不斷了解和深入，清熱解毒法在VD 的治療中得到重視，成為治療中、重度癡呆的常用方法，且顯示出良好的臨床效果。一項涉及2 868 例血管性癡呆患者的Meta 分析中顯示，所觀察的31 個處方中，有8 個處方基于“清熱解毒”立法［8］，說明清熱解毒法是治療VD 必不可少的方法之一。此外，在一項涉及6 個研究，539 例老年性癡呆患者的薈萃分析顯示，與對照組相比，清熱解毒藥具有更高的臨床改善率，可有效改善患者認知功能，促進患者的學習記憶［9］。說明現(xiàn)代患病人群中，熱毒已成為重要的病因病機之一，在VD 發(fā)展變化中起重要作用，用清熱解毒法治療VD 效果確切。黃連解毒湯是清熱解毒法的代表方劑，其聯(lián)合其他西藥或中藥治療老年癡呆效果顯著優(yōu)于單純的中藥或西藥治療，對患者的認知功能具有更明顯的改善效果，且無毒副反應［10］，還有研究證實單純應用黃連解毒湯治療腦血管病性癡呆亦能夠減輕患者的臨床癥狀，提高患者日常生活能力［11］。具有清熱解毒，開竅醒腦功效的醒腦靜注射液治療血管性癡呆患者有效率達70%，患者長谷川癡呆量表評分提高，生活能力明顯改善［12］。由黃芩、黃連和梔子等清熱解毒類藥物組成的安腦片治療卒中后血管性癡呆亦取得了很好的療效［13］。有研究表明，在益腎化濁的基礎上聯(lián)合清熱解毒法治療VD的有效率為87%［14］，應用清開靈注射液聯(lián)合奧拉西坦治療126例VD患者，治療組總有效率為92.1%［15］?？梢姡R床上無論是單獨使用清熱解毒法或者在西藥和其他中藥基礎上聯(lián)合應用清熱解毒法治療癡呆均取得了確切療效，甚于優(yōu)于單純西藥治療。

3 從熱毒論治VD的現(xiàn)代研究依據

3.1 VD發(fā)病機制研究

現(xiàn)代毒物學認為，凡能與人機體器官、組織或細胞發(fā)生某些作用，破壞機體正常的生理功能，并能引起機體暫時或永久的病理狀態(tài)的物質稱為“毒物”［21］。血管性癡呆在急性發(fā)作期或波動期，各種血管因素導致大腦缺血、缺氧，引起炎性反應、氧化應激、神經興奮毒性等反應，導致大量代謝產物如炎性因子、自由基、興奮性氨基酸、鈣離子等釋放與聚集，VD 患者血清或腦組織中此類物質的含量升高，證明了內生之毒的存在。這些物質會加重神經元損害和腦缺血狀態(tài)，對大腦形態(tài)和功能產生不利影響，引起認知功能障礙。這些病理產物都可以統(tǒng)稱為“毒”，是VD重要的發(fā)病機制。

3.1.1 炎性物質

缺血缺氧后，大腦發(fā)生炎癥反應，激活的小膠質細胞和星形膠質細胞等炎性細胞以及血管內皮細胞會釋放大量的炎性因子，如IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α 以及組胺、趨化因子等。當這些炎性物質的堆積超過機體的清除能力，就會加重神經元死亡，破壞血腦屏障，引發(fā)皮質萎縮，白質損傷，損害認知功能［22－24］。臨床研究發(fā)現(xiàn)血管性癡呆患者在出現(xiàn)癡呆的癥狀之前，血漿中α1 抗糜蛋白酶，C 反應蛋白等炎癥蛋白的含量均已明顯增加［25］，癡呆發(fā)生后，患者腦脊液中TNF－α、IL－6水平顯著增高，在VCI 患者的尸檢結果中發(fā)現(xiàn)促炎癥標志物水平亦有增加［26－27］。這說明，炎性物質不僅作用于血管性癡呆發(fā)生、發(fā)展的始終，甚至是引發(fā)血管性癡呆的危險因素。

3.1.2 氧自由基

大腦反復缺血缺氧會引起缺血級聯(lián)損傷，細胞內氧化還原的平衡機制被打破，發(fā)生氧化應激反應，產生大量的活性氧自由基，一方面與脂質反應產生大量MDA，另一方面使DNA、蛋白質過氧化損傷［28］，最終使大腦皮質、海馬神經元細胞凋亡或壞死，引起認知功能障礙。動物實驗也表明血管性癡呆模型大鼠腦組織及血清毒性氧自由基的表達水平增高，同期的行為學檢測發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)明顯的學習和記憶功能障礙［29］。

3.1.3 興奮性氨基酸

興奮性氨基酸是神經元突觸釋放的一種物質，其參與學習、記憶、神經營養(yǎng)等過程。大腦發(fā)生缺血后，谷氨酸被大量釋放，過多的谷氨酸會激活NMDA 受體以及突觸后膜非NMDA 受體，引發(fā)突觸間信息功能傳遞障礙，使患者學習記憶能力下降。

3.1.4 鈣離子超載

正常狀態(tài)下，Ca2+作為細胞內的第二信使，參與神經細胞中重要的生理活動。缺血缺氧引起神經元細胞和膠質細胞內鈣離子濃度急劇升高，Ca2+超載可激發(fā)炎癥反應、膜降解、自由基大量形成及線粒體功能失調等損害過程［30］；此外，腦血管平滑肌細胞和內皮細胞內Ca2+水平升高會增加動腦緊張度和收縮強度，引起動脈持續(xù)痙攣和血小板異常聚集，以上過程都會進一步導致神經元變性壞死，引起認知功能障礙［31］。鈣超載是導致缺血性神經元發(fā)生不可逆損傷的關鍵步驟［32］。

3.1.5 β－淀粉樣蛋白

大量研究發(fā)現(xiàn)，β－淀粉樣蛋白（amyloid β－protein，Aβ）參加VD 的發(fā)病過程。VD 大鼠腦組織中Aβ 表達上調，其作為神經炎癥的誘導物在血管、神經細胞中的過量沉積能夠激活一系列病理事件，如小膠質細胞和星形膠質細胞的活化、血腦屏障破壞和微循環(huán)變化，進一步引發(fā)其他毒性物質如COX2 的過表達。Aβ 在細胞基質沉淀聚積后具有很強的神經毒性作用，能夠加快神經細胞的死亡［33］，參與了慢性腦缺血導致的認知功能的下降。此外，Aβ 對突觸末端有毒性作用，影響神經傳遞、軸突運輸等過程，導致突觸丟失、神經遞質釋放功能障礙［34］。

3.1.6 Tau、p－Tau蛋白

Tau 蛋白是一種微管相關蛋白，對于維持神經元骨架具有重要意義。Tau、p－Tau 在AD 發(fā)病中的作用已得到認可。AD 和VD 的腦部損害往往并存，兩者存在顯著的病理關聯(lián)，約1/3 的VD 患者尸檢時也有神經元纖維纏結、淀粉樣斑塊等AD 的特征性病理表現(xiàn)［35］。這是由于血管因素導致受損的神經元釋放的Tau 蛋白增多，同時Tau 過度磷酸化，二者在神經元細胞內沉積，會形成神經纖維纏結，軸突轉運障礙，導致神經元功能形態(tài)異常，產生腦神經退行性病變［36］。Tau 蛋白異常磷酸化后形成的聚集與VD具有很高的相關性。

以上提到的腦組織釋放的一系列毒性物質正是“熱毒”的具體體現(xiàn)，他們既是內生之毒的物質基礎，也是血管性癡呆發(fā)生、發(fā)展的關鍵。這說明控制疾病發(fā)作期的病理反應，清除有毒的病理性產物對大腦的損害對于預防、控制血管性癡呆的進程至關重要。因此，在血管性癡呆早期甚至超早期使用清熱解毒法對于防治血管性癡呆具有重要意義?，F(xiàn)代醫(yī)學對于血管性癡呆發(fā)病機制的研究與中醫(yī)“毒損腦絡”的理論不謀而合。無論從中醫(yī)理論角度還是現(xiàn)代研究結果均能證明熱毒在血管性癡呆發(fā)病中的重要作用。

3.2 清熱解毒藥治療VD的作用途徑

綜觀清熱解毒藥的多種功效，其重要的藥理活性在于其能夠抗炎癥反應，抗氧自由基損傷，保護機體組織細胞等，這些恰恰能夠作用于與血管性癡呆發(fā)病相關的多個環(huán)節(jié)，從而能夠達到改善學習和認知功能，控制血管性癡呆進程的目的。其治療血管性癡呆的作用途徑主要包括以下幾方面：①抗氧化反應、清除自由基。清熱類藥物如黃芩、黃連、黃柏、連翹均有不同程度抑制過氧化脂的生成，消除氧自由基的作用；黃連解毒湯能夠抑制海馬區(qū)神經元的氧化應激反應，減少大腦中自由基終產物MDA 含量，從而抗腦缺血發(fā)揮神經保護作用［37－39］。②抗炎癥反應，減少炎性物質表達。黃連解毒湯、安腦片通過抑制神經炎癥反應、降低血清中IL－2、IL－6 和NF－κB 等炎性細胞因子的水平，預防慢性腦缺血誘導的神經損傷，減輕血管性認知功能障礙［40－42］。③抗神經元凋亡。人工牛黃可以通過調節(jié)Bax 和Bcl－2 表達抗神經元凋亡、減少細胞損傷從而提高VD 大鼠的學習和記憶能力［13］；化濁解毒、活血化瘀方能降低腦缺血再灌注小鼠大腦海馬組織凋亡蛋白Caspase－3的表達改善小鼠學習記憶障礙［43］。④降低鈣離子濃度，減輕細胞毒性。醒腦丸通過促進Ca2+的分解代謝來降低其含量，更好地拮抗Ca2+對腦組織的損傷，保護神經元的完整性，從而明顯改善血管性癡呆大鼠的記憶能力［44］。⑤改善微循環(huán)。安腦片能夠通過改善血液循環(huán)，提高細胞缺氧耐受性發(fā)揮神經保護作用［42］；醒腦靜注射液能改善血液中紅細胞膜的黏彈性，降低血液中血細胞比容，提高血液中紅細胞的變形能力，減少血液中紅細胞及血小板的聚集，擴張細小動脈，改善微循環(huán)，減少缺氧帶來的腦組織損害［45］。⑥促進神經營養(yǎng)因子的表達。由黃芩苷、梔子苷、膽酸、豬去氧膽酸等清開靈有效組分組成的中藥復方精制清開靈能夠升高大鼠腦組織中腦源性神經營養(yǎng)因子BDNF的表達，改善大鼠的認知功能［46］；醒腦靜聯(lián)合利培酮能夠升高血管性癡呆患者血清中NGF 和BDNF 的表達，提高患者的記憶認知，并且可減少單用大劑量使用利培酮所導致的不良反應［47］。⑦促進神經干細胞的增殖。雙根清腦顆粒具有促進大鼠NSCs 神經細胞增殖的同時，對其遷移分化也有一定影響，是其改善血管性癡呆癥狀的可能機制之一［48］。⑧控制VD 相關危險因素。血管性癡呆多繼發(fā)于糖尿病、高血壓、高脂血癥等疾病，而許多清熱解毒中藥具有調節(jié)血脂濃度、抗動脈粥樣硬化、改善血液流變指標、降血糖等作用，能顯著控制誘發(fā)血管性癡呆的危險因素。

3.3 清熱解毒藥治療VD的應用定位

從VD 的病機、證型、證素分布等各方面的研究分析發(fā)現(xiàn)，內熱、毒、痰濁等均在VD 的癥候要素中位居前列，病機分析顯示痰熱作為癡呆的最常見的病機之一占到44.44%，證型分布亦顯示火熱內盛、痰火擾心等是VD 重要證型［16－17］，說明清熱解毒法當是VD 的重要治法之一。此外，根據VD 病情可將其分為平臺、波動和下滑三期，腎精不足、痰瘀內阻為發(fā)病的根本亦是平臺期的癥候特點，在此基礎上化熱生風為病情波動的重要原因，濁邪蘊結，內生濁毒為病情劇化的癥結所在［18］。波動期和下滑期患者風、火、熱、毒的表現(xiàn)較為明顯，常出現(xiàn)性情煩亂，急躁易怒，面紅目赤，口干口臭，舌紅苔黃，脈數等熱毒壅盛的表現(xiàn)，應遵循急治其標的原則。治療時應把握波動期這一病情進展的關鍵期，采用清熱化痰的方法，祛除壅滯之痰濁郁熱，遏制病情的發(fā)展；在下滑期更應清熱解毒，疏散諸邪，急治其標為要［19－20］。因此，在VD 的波動期和下滑期，適時使用清熱解毒法，能夠分泄?jié)岫?，防生諸變，對于防止病情的進展，控制癥狀有重要意義。

4 討論

從病因病機、病理機制、現(xiàn)代研究和臨床應用等方面均能闡明從熱毒論治血管性癡呆這一思路的可靠性及重要性。相對于目前普遍進行的補腎活血等法則治療此病的各項研究，清熱解毒法治療VD 缺乏更充分、更直接的實驗和臨床證據。VD病理因素繁多，病機十分復雜，但痰瘀互結，熱毒內生是該病發(fā)生、發(fā)展的關鍵，風、火、熱、毒是VD 波動期和下滑期的主要表現(xiàn)，因此應重視清除熱毒在VD 波動期及下滑期兩個階段中的重要作用并增加清熱解毒法治療該病的實驗論證。這并非指熱毒是此病唯一的發(fā)病因素，只是在把握疾病階段和辨證論治的基礎上，提高對清熱解毒法治療該病的重視，擴大藥物的選擇范圍，使臨床用藥全方位化，推動發(fā)現(xiàn)新的有效藥物和組方，為解決這一疾病提供更廣闊的思路和途徑。