日光性角化病研究進(jìn)展

何 麗 武小青 李江斌 魏露露 申煥君 林雪霏 朱 威

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院皮膚性病科，北京，100053

日光性角化病，又稱光線性角化病或老年性角化病，1826年由Dubreuilh提出[1]。日光性角化病是由表皮不同程度發(fā)育不良的角化細(xì)胞增殖形成的，即上皮內(nèi)角化細(xì)胞異常增生，它們有潛在轉(zhuǎn)化為非黑素瘤皮膚癌的可能。本文將對(duì)日光性角化病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床和組織學(xué)特征、診斷及治療進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

日光性角化病的患病率隨患者年齡的增長而增加，性別、年齡、種族、地理位置等均影響日光性角化病的發(fā)生。在西班牙的一項(xiàng)研究中，年齡45歲以上的患者中日光性角化病的患病率為28.6%，男性的患病率高于女性，男女患病率均隨年齡增加[2]而增加。在亞洲人口中，日光性角化病患病率較低。在韓國，年齡在40歲的人群中患者占0.02%，在60歲的人群中患者占0.09%，在70歲的人群中患者占0.21%[3]。 在中國，一項(xiàng)基于大宗人群的研究(評(píng)估了1 590 817例患者)發(fā)現(xiàn)日光性角化病患病率為0.52%，平均年齡為(69.8±11.8)歲[4]。皮膚白皙的種族更容易受到紫外線輻射致癌作用的影響，其發(fā)生日光性角化病的風(fēng)險(xiǎn)也更高，OR值為1.7～6.9[5]。文獻(xiàn)[6]報(bào)道日光性角化病的發(fā)病率在澳大利亞較高，因澳大利亞人皮膚類型為白種人，并且暴露于紫外線輻射的程度很高，其次是美國和歐洲。此外，地理位置與人群所暴露的紫外線輻射率相關(guān)，甚至可能影響已遷移人口的患病率，世界衛(wèi)生組織估計(jì)生活在赤道附近的白種人的患病水平最高[7]。

2 發(fā)病機(jī)制

日光性角化病發(fā)病原因主要包括個(gè)人因素和環(huán)境因素，目前認(rèn)為紫外線輻射誘導(dǎo)抑癌基因p53突變，p53中的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，進(jìn)而表達(dá)功能異常的基因產(chǎn)物，導(dǎo)致發(fā)育不良細(xì)胞不受控制的增殖，并最終引起日光性角化病的發(fā)生。該病發(fā)病機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫抑制、凋亡減弱、細(xì)胞周期失調(diào)、細(xì)胞增殖和組織重建。

紫外線輻射可激活NF-κB信號(hào)通路，產(chǎn)生白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子等炎癥因子，同時(shí)可激活花生四烯酸途徑，該途徑是由活化的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子介導(dǎo)，無論是NF-κB信號(hào)通路還是花生四烯酸途徑，均參與日光性角化病的炎癥反應(yīng)過程[8]。紫外線輻射引起細(xì)胞內(nèi)活性氧大量產(chǎn)生，活性氧可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)羰基化及DNA轉(zhuǎn)變成8-羥化脫氧鳥苷，從而可破壞基因組DNA和線粒體DNA。細(xì)胞凋亡障礙可由抑制、消除或激活CD95、凋亡相關(guān)的腫瘤壞死因子、促凋亡腫瘤抑制基因等引起，也可由調(diào)節(jié)p53的凋亡活性引起[9]。

既往有皮膚腫瘤病史對(duì)日光性角化病的患病率有重要影響，它反映了個(gè)體的遺傳因素，這可能會(huì)影響個(gè)體對(duì)紫外線輻射的敏感性[10]。有文獻(xiàn)[11]評(píng)估了職業(yè)性日曬對(duì)日光性角化病發(fā)展的影響，發(fā)現(xiàn)來自戶外地區(qū)的工人發(fā)生日光性角化病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高2～3倍，且發(fā)生皮膚腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。此外，紫外線輻射致癌作用可導(dǎo)致皮膚瘤形成和細(xì)胞增殖異常，長期使用全身性免疫抑制藥物的患者是腫瘤和細(xì)胞增殖的特定危險(xiǎn)人群，免疫抑制患者的日光性角化病患病率更高，這些病變發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)也更高[12]。澳大利亞一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)平均年齡為54歲的495例腎和肝移植患者，平均免疫抑制時(shí)間為8.9 年，日光性角化病的患病率為80%，其中30%患者皮損數(shù)大于5個(gè)。

綜上，年齡、性別、皮膚型別、既往皮膚腫瘤病史、職業(yè)性紫外線暴露等均為日光性角化病發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常、免疫抑制、細(xì)胞分化及凋亡異常等參與了日光性角化病的發(fā)生。

3 臨床和組織學(xué)特征

日光性角化病皮損表現(xiàn)為紅斑、丘疹或斑塊，通常邊界不清，并且可能被黏附的干鱗屑所覆蓋，病變可為單個(gè)或多個(gè)，其顏色可以是粉紅色、紅色或褐色，有時(shí)通過觸診比通過肉眼檢查可以更好的識(shí)別它們。日光性角化病是紫外線長期照射引起的一種癌前病變，有研究者甚至將其看作原位鱗癌，而非癌前病變，未經(jīng)治療發(fā)展為鱗癌的概率為0.023%～16%，且發(fā)展為侵襲性鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)可高于鮑恩病[14]。日光性角化病皮損臨近皮膚出現(xiàn)多個(gè)皮損或慢性紫外線損傷的其它表現(xiàn)，將會(huì)大大增加疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[15]。日光性角化病主要發(fā)生在慢性光暴露的皮膚區(qū)域，例如面部、禿頭區(qū)域的頭皮、頸部、肩膀、前臂和手背。無論男性還是女性，病變都最常見于上肢、面部和頭皮區(qū)域。頭部、頸部和前臂占報(bào)告病變的 75%[16]。

日光性角化病的組織病理學(xué)表現(xiàn)：表皮結(jié)構(gòu)異常、角質(zhì)形成細(xì)胞成熟不良、細(xì)胞有絲分裂數(shù)目增加且極性喪失、表皮基底層可見非典型和多形性角質(zhì)形成細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞組成的輕度炎性浸潤、棘層增厚、棘層松解及日光輻射引起的彈性纖維變性等。根據(jù)組織病理學(xué)檢查，還可以將日光性角化病分為六個(gè)亞型：萎縮型、肥大型、原位癌型、棘層松解型、苔蘚樣型、色素型[17]。

4 診斷

日光性角化病的診斷主要根據(jù)癥狀體征和皮膚活檢，活檢的主要標(biāo)準(zhǔn)：大病灶(直徑> 1 cm)、出血、潰瘍或硬結(jié)、病灶快速生長、出現(xiàn)紅斑。次要標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的皮膚瘙癢、疼痛、色素沉著、角化過度和較明顯的病變[18]。發(fā)生在黏膜區(qū)域的鱗癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高，故當(dāng)有潰瘍、黏膜下層增厚、皮膚紋理改變或從唇聯(lián)合到鄰近皮膚的過渡不清晰時(shí)，應(yīng)盡早行病灶活檢[19]。本病皮損病理類型復(fù)雜，且不同亞型病理表型均不同，雖臨床與病理診斷符合率不高，但病理診斷目前仍是其重要診斷指標(biāo)。此外，非侵入性成像方法對(duì)日光性角化病的診斷也具有重要意義，如共聚焦顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描等。

皮膚鏡作為一種快速、無創(chuàng)的檢查方法，對(duì)日光性角化病的診斷具有較高的靈敏度和特異性，分別為98.7%和95%[20]，皮膚鏡對(duì)于難以判斷病變良惡性的患者具有重要的診斷價(jià)值[21]。面部日光性角化病皮膚鏡下表現(xiàn)有：(1)毛囊周圍形成粉紅色假血管網(wǎng)狀的紅斑；(2) 黃白色的鱗屑；(3)圍繞毛囊的細(xì)小波浪形血管；(4)充滿角化栓的毛囊開口[22]。非面部日光性角化病的皮膚鏡下可見紅斑和淺表性鱗屑，有時(shí)伴有點(diǎn)狀血管[23，24]。色素性日光性角化病的皮膚鏡表現(xiàn)為：褐色假網(wǎng)絡(luò)、均質(zhì)、環(huán)狀顆粒、斑點(diǎn)狀和球狀的褐色或灰色色素沉著、內(nèi)部有灰色的暈圈，面部以色素沉著性假網(wǎng)絡(luò)以及顆粒狀環(huán)形色素沉著為主[25]。根據(jù)Roewert-Huber分級(jí)[26]，將日光性角化病分3級(jí)：I級(jí)為表皮下1/3角質(zhì)形成細(xì)胞異型性,II級(jí)為表皮下2/3角質(zhì)形成細(xì)胞異型性,III級(jí)為全層角質(zhì)形成細(xì)胞具有異型性(也叫原位鱗癌)。不同級(jí)別日光性角化病的皮膚鏡下表現(xiàn)：I級(jí)為紅斑背景、假網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、分散性鱗屑；II級(jí)為紅斑背景、假網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、毛囊開口角化且增大；III級(jí)為角化過度伴厚鱗屑[27]。

共聚焦顯微鏡原理基于近紅外的反射、色散和吸收[28]。由于角質(zhì)膜的低滲透性角化過度的病變在共聚焦顯微鏡下不能很好的顯示，故可在表皮和真皮淺層水平上對(duì)病變進(jìn)行評(píng)估。日光性角化病皮損在共聚焦顯微鏡下可見表面鱗屑，角化不全鏡下表現(xiàn)為細(xì)胞周圍有白色的暈圈和黑色的中心，由于存在大小不同的角質(zhì)形成細(xì)胞，在顆粒層和棘層可見一個(gè)不規(guī)則的蜂窩狀圖案[29]。光學(xué)相干斷層成像對(duì)日光性角化病的診斷靈敏度為86%，特異性為83%，該技術(shù)基于干涉測量原理，使用紅外輻射使表皮層、附屬器和血管結(jié)構(gòu)可視化[30]。在斷層成像中可觀察到日光性角化病表皮厚度增加，可見角質(zhì)層由于角化不全出現(xiàn)最強(qiáng)的散射，表皮和真皮的分界也能明確觀察到[31]。

由于日光性角化病臨床表現(xiàn)多樣，易與多種疾病混淆，該病免疫組化檢測示表皮呈現(xiàn)CK5/8陽性，部分患者表皮干細(xì)胞標(biāo)志物CK15、CK19陽性、CK7陰性[32]，這對(duì)該病與鮑恩病、佩吉特病、黑素瘤等鑒別診斷有重要意義。日光性角化病最易誤診為脂溢性角化癥和鮑恩病。脂溢性角化癥以角化過度和棘層肥厚為主，皮損為油脂性，痂易刮除，而日光性角化病皮損為黏著性，不易刮除。鮑恩病多見于中老年男性，多見于瞼裂區(qū)，該病病理示可累及毛囊口，而日光性角化病僅累及附屬器之間的表皮。砷角化病臨床表現(xiàn)與日光性角化病極為相似，該病有長期五價(jià)砷接觸史，多見于掌跖。

5 治療

由于日光性角化病患者皮損有惡變可能，且無法預(yù)測時(shí)間，故對(duì)日光性角化病患者推薦[33]：(1)常規(guī)的體檢；(2)癌變的鑒別和治療；(3)對(duì)過度增生病變或類似病變的消融治療；(4)慢性患者的教育，建議防曬和長期治療；(5)患者自檢。最新的報(bào)道將日光性角化病的治療分三個(gè)階段：病灶直接治療、小于25 cm2病灶的治療、大于25 cm2病灶的治療，通過病灶減少的百分比評(píng)估治療效果[34]。

5.1 病灶直接治療 冷凍是一種廣泛使用的療法，用液氮破壞單個(gè)病變，這種治療的主要缺點(diǎn)是不能治療亞臨床病變，且復(fù)發(fā)率很高，一年內(nèi)高達(dá)96%[35]， 不良反應(yīng)是疼痛和色素沉著。刮除和切除等物理治療由于需要儀器和缺乏特殊訓(xùn)練而有一定局限性，且缺乏對(duì)相鄰亞臨床病變的治療[34]，主要用于可疑的單一病變，以排除侵襲性鱗狀細(xì)胞癌的可能性，一旦從組織學(xué)上證實(shí)了日光性角化病的診斷，就可以使用激光來治療不能完全切除的單個(gè)病變。

5.2 小于25 cm2病灶的治療 5-氟尿嘧啶(0.5% 5-氟尿嘧啶/10%水楊酸)抑制快速分裂細(xì)胞合成RNA和DNA，特異性靶向治療病變。該療法可將病灶的數(shù)量減少70%～75%，但必須直接應(yīng)用于病變部位，因此不能治療亞臨床病變，最常見的不良反應(yīng)是刺激和炎癥[36]。咪喹莫特(5%)是一種Toll樣受體7激動(dòng)劑，可刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生并提高細(xì)胞免疫功能，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接凋亡作用，咪喹莫特尤其適用于無法手術(shù)和光動(dòng)力治療的患者[37]。該藥對(duì)皮損清除率約為75%，與其它療法相比，一年內(nèi)復(fù)發(fā)率很低，僅為27%(5-氟尿嘧啶67%，冷凍療法96%)[38]，該藥的主要不良反應(yīng)是可能導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散到治療區(qū)域外，少數(shù)患者可出現(xiàn)類似流感的癥狀。甲磺酸丁二醇酯可誘導(dǎo)增生性細(xì)胞的壞死和刺激中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，治療8周后，清除率在75%～83%，一年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)54%[39]，常見不良反應(yīng)是紅斑和結(jié)痂，常在治療結(jié)束后2～4周內(nèi)可消退。

5.3 大于25 cm2病灶的治療 咪喹莫特(3.75%)可將病灶減少81.8%[40]，不良反應(yīng)是局部皮膚反應(yīng)。5-氟尿嘧啶(5%)在一個(gè)療程中最多可治療500 cm2，5% 5-氟尿嘧啶清除率可達(dá)47%～88%，缺點(diǎn)是一年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)67%，患者可能有82%必須在2.6年內(nèi)接受進(jìn)一步治療[41]。常見不良反應(yīng)是局部皮膚反應(yīng)，如炎癥、瘙癢和結(jié)痂，暴露于陽光下可能會(huì)加劇。雙氯芬酸(在2.5%的透明質(zhì)酸中占3%)可抑制環(huán)氧合酶2激活引起的炎癥反應(yīng)，較其它局部治療效率低，清除率在54%～63%，是控制而非減少病變的首選治療方法，耐受性良好，僅有輕微的皮膚刺激[42]。光動(dòng)力治療日光性角化病也較為有效，一年內(nèi)的清除率為82%～91%，復(fù)發(fā)率為53%～64%[43]，不良反應(yīng)有紅斑、燒灼感、水腫及疼痛等。

目前通常需要多種方法綜合治療日光性角化病患者的皮損，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)能力、病灶大小、病灶部位、遺傳基礎(chǔ)以及轉(zhuǎn)化為鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)等因素，為每位患者制定個(gè)體化治療方案。

6 小結(jié)

日光性角化病影響患者的皮膚外觀，最重要的是有惡變可能，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。因此，早期診斷和及時(shí)、規(guī)范的治療對(duì)預(yù)防該病進(jìn)展至關(guān)重要。皮膚活檢是診斷該病的重要方法，皮膚鏡等其它非侵入性檢查也可發(fā)揮重要的協(xié)助作用。由于該病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，需根據(jù)患者的具體病情制定個(gè)體化治療方案，以期達(dá)到良好的預(yù)防和診療目的。