基于腸道菌群探討從脾論治冠心病合并高脂血癥

王 田，沙琬婧，朱迪暉，瞿惠燕，楊 濤，周 華

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作為冠心病(coronary heart disease，CHD)發(fā)病的病理基礎(chǔ)，其中血脂升高是AS形成的核心危險(xiǎn)因素[1]。近30年來(lái)，我國(guó)高脂血癥患病率大幅上升，預(yù)示著冠心病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加[2]。因此，控制血脂水平、延緩動(dòng)脈粥樣硬化成為防治冠心病合并高脂血癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[3]。腸道菌群作為人體腸道微生態(tài)的重要參與者，被視為人類的“第二基因組”[4]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群功能紊亂和結(jié)構(gòu)變化與高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[5-6]?！捌楹筇熘?，氣血生化之源”，中醫(yī)脾被視為提供人體物質(zhì)基礎(chǔ)的重要臟器，且脾的正常功能是腸道菌群維持穩(wěn)定的重要保障[7]。因此，本研究基于腸道菌群探討從脾論治冠心病合并高脂血癥的可行性。

1 腸道菌群與冠心病和高脂血癥的相關(guān)性

腸道菌群是人體中最大的微生物群落，該菌群細(xì)胞總數(shù)與人體細(xì)胞比例接近1∶1[8]。腸道菌群作為人體重要的組成部分，具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝和能量平衡的作用，是人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、代謝的重要參與者[9]。外界因素對(duì)腸道菌群的相對(duì)物種豐富度和代謝特性會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，高脂飲食后腸道內(nèi)厚壁菌門豐度增加，且與擬桿菌門的比值較低脂飲食組發(fā)生明顯改變[10]。同時(shí)腸道菌群及其代謝物在健康和代謝綜合征人群中存在顯著差異，而代謝綜合征會(huì)顯著增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

1.1 腸道菌群參與脂質(zhì)生成 人體消化道中缺乏分解多糖的酶，腸道菌群成為處理膳食多糖必不可少的部分。腸道菌群分解進(jìn)入腸道中的多糖，產(chǎn)生的單糖和短鏈脂肪酸(SCFAs)在人體遠(yuǎn)端腸道吸收入肝，進(jìn)而合成三酰甘油。Turnbaugh等[13]將肥胖個(gè)體的遠(yuǎn)端腸道菌群定植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其短時(shí)間內(nèi)體脂百分比、短鏈脂肪酸水平、厚壁菌門與擬桿菌門比值較對(duì)照組明顯升高，認(rèn)為肥胖微生物群能夠使腸道從食物中獲取能量的能力增強(qiáng)。同時(shí)，腸道菌群具有調(diào)節(jié)腸上皮表達(dá)空腹誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞蛋白-Fiaf(fasting-induced adipocyte factor)的作用，F(xiàn)iaf是一種脂蛋白脂肪酶(LPL)抑制劑。B?ckhed等[14]發(fā)現(xiàn)肥胖人群的腸道菌群對(duì)腸道上皮細(xì)胞Fiaf的抑制作用，可使LPL活性增加，促使脂肪細(xì)胞中三酰甘油存儲(chǔ)增加。Nagpal等[15]認(rèn)為高脂、高糖飲食及不健康的生活方式導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，使腸道通透性增加，促炎因子滲漏，誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟、脂肪等組織，從而引發(fā)高脂血癥。雖然高脂血癥的根本原因是攝入的熱量多于消耗的熱量，但人與人之間腸道菌群的差異是影響能量穩(wěn)態(tài)的重要因素[16]。因此，腸道菌群已成為促進(jìn)高脂血癥和肥胖的重要因素之一。

1.2 腸道菌群參與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，其特征是膽固醇的積累和巨噬細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群參與脂質(zhì)生成，調(diào)節(jié)炎癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵因素[17]。脂多糖(LPS)作為革蘭陰性菌的細(xì)胞壁成分，被認(rèn)為是冠心病危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸道屏障完整性受損、腸道通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致脂多糖轉(zhuǎn)移到血液中與TOLL樣受體4(TLR4)結(jié)合，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子的生成，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損、動(dòng)脈粥樣硬化形成。腸道菌群除了介導(dǎo)炎癥外，其代謝物在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮重要作用[18]。氧化三甲胺(TMAO)作為腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一，研究發(fā)現(xiàn)其水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化形成及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積大小有關(guān)[19]。另外，膽汁酸(BA)也是腸道菌群衍生的重要代謝物，通過(guò)膽鹽水解酶(BSH)和BA受體，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，誘發(fā)冠心病。

2 腸道菌群與中醫(yī)脾的關(guān)系

在中醫(yī)藏象脾功能中，脾居中焦，為后天之本、氣血生化之源，以運(yùn)化水谷精微最為重要，這與現(xiàn)代微生物學(xué)中腸道菌群參與人體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝、吸收功能相對(duì)應(yīng)[20]。王占國(guó)[21]將中醫(yī)脾生理與消化道正常菌群進(jìn)行一一比對(duì)總結(jié)，認(rèn)為中醫(yī)“脾”與消化道正常菌群存在密切聯(lián)系，脾氣虧虛、脾失健運(yùn)導(dǎo)致機(jī)體腸道菌群發(fā)生紊亂，出現(xiàn)腹脹、便溏、食欲不振等癥狀，而菌群失調(diào)反過(guò)來(lái)會(huì)進(jìn)一步加重脾功能失調(diào)。任平等[22]通過(guò)對(duì)脾虛和非脾虛病人糞便中的菌群進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)脾虛腹瀉較非脾虛腹瀉病人存在著更嚴(yán)重的菌群失調(diào)，認(rèn)為中醫(yī)脾在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。吳三明等[23]進(jìn)一步對(duì)脾虛泄瀉病人的腸道菌群進(jìn)行定量研究發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱病人中雙歧桿菌、擬桿菌等厭氧菌明顯減少，而腸桿菌相對(duì)增多，認(rèn)為雙歧桿菌(B)/腸桿菌(E)比值改變是脾失健運(yùn)病人腸道微生態(tài)學(xué)主要特征，因此，中醫(yī)脾功能正常在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

3 基于腸道菌群從脾論治冠心病合并高脂血癥

3.1 冠心病合并高脂血癥的病因病機(jī) 冠心病歸屬中醫(yī)“胸痹”“心痛”的范疇，本病的發(fā)生多與寒邪侵襲、飲食失調(diào)、情志失節(jié)、年邁體虛等因素相關(guān)，其發(fā)病的部位主要在心，但也與肝、脾、腎有一定的關(guān)系。中醫(yī)中雖無(wú)“血脂”之稱，但據(jù)其病因、臨床表現(xiàn)等特征，可將其歸屬于“肥人”“膏人”“脾癉”等病癥中，現(xiàn)代眾多醫(yī)家認(rèn)為，膏脂的生成與轉(zhuǎn)化無(wú)不與脾的運(yùn)化功能有關(guān)，脾失健運(yùn)是高脂血癥發(fā)病的重要病機(jī)。

隨著現(xiàn)代人生活水平提高、飲食不加節(jié)制，因過(guò)食肥甘厚味，嗜酒飲冷而滋生痰濁、瘀阻心脈，發(fā)生胸痹的人日益增多。《素問(wèn)·生氣通天論》云：“味過(guò)于甘，心氣喘滿”，明代秦景明在《癥因脈治》中云：“胸痹之因，飲食不節(jié)，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則閉食悶痛之癥作矣?！币虼?，冠心病合并高脂血癥的發(fā)病常因飲食不節(jié)致中焦脾胃受損、運(yùn)化失健，聚則生痰，上犯心胸，阻塞心脈所致，以“脾失健運(yùn)、痰瘀互結(jié)”為主[24-25]。

3.2 從脾論治冠心病合并高脂血癥的理論基礎(chǔ)

3.2.1 心氣受之于脾 《素問(wèn)·玉機(jī)真藏論》曰：“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝”，“心受氣于脾，傳之于肺”。《內(nèi)經(jīng)》從五行相生、子病傳母的角度闡釋了心臟遭受病氣來(lái)自其所生之脾臟，脾病易逆?zhèn)髦列腫26]。唐代孫思邈云：“心勞甚者，補(bǔ)脾氣以益之，脾旺則感之于心矣”。心主血脈，脾主統(tǒng)血，血液的化生和運(yùn)行離不開心、脾兩臟相協(xié)。脾主運(yùn)化，脾氣虧虛，血液生化無(wú)源，無(wú)以奉心化赤而為血；脾虛運(yùn)化失司，聚生痰濕，痰濕阻滯成瘀，瘀血痹阻心脈。此皆為中醫(yī)從脾論治心病提供了理論依據(jù)。東晉《肘后備急方》最早記載了通過(guò)補(bǔ)氣化痰法治療胸痹的病案，后世醫(yī)家李德新等教授也多基于“心氣受之于脾”理論從脾論治胸痹[27]。

3.2.2 脾為生痰之源 《醫(yī)宗必讀·痰飲》曰：“脾為生痰之源……脾復(fù)健運(yùn)之常，而痰自化矣”，痰濕之邪作為冠心病合并高脂血癥發(fā)病的重要病理因素，其生成多與中醫(yī)脾的功能失調(diào)有關(guān)。《素問(wèn)·至真要大論篇》曰：“諸濕腫滿，皆屬于脾”，脾虛不能主導(dǎo)運(yùn)化，水濕停滯而生痰濕，濕濁困阻心脈引發(fā)胸痹，脾虛失健成為冠心病發(fā)病的重要基礎(chǔ)[28]。葛洪的《肘后備急方》最早記載了如何運(yùn)用健脾補(bǔ)氣化痰法治療胸痹心痛的案例[29]?，F(xiàn)代醫(yī)家路志正教授常通過(guò)健脾益氣、祛濕化濁法治療胸痹[30]?！秲?nèi)外傷辨·飲食勞倦論》云：“飲食失節(jié)，寒濕不適，則脾胃乃傷?！憋嬍巢还?jié)以致脾胃損傷、運(yùn)化失健，聚則生痰，上犯心胸，阻塞心脈。中醫(yī)治病強(qiáng)調(diào)整體觀念、治病求本，通過(guò)健脾運(yùn)脾維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)對(duì)治療冠心病及高脂血癥至關(guān)重要。

4 治 療

腸道菌群紊亂導(dǎo)致脾功能失調(diào)，脾失健運(yùn)、痰瘀互結(jié)誘導(dǎo)冠心病合并高脂血癥的發(fā)生，從脾論治冠心病合并高脂血癥是對(duì)機(jī)體整體病理網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控[31]。周華教授在治療冠心病合并高脂血癥時(shí)，常從“心、脾”論治，采用活血化瘀、健脾化痰、降脂化濁的方法。周華教授認(rèn)為活血化瘀是治療冠心病合并高脂血癥之根本，健脾益氣、降脂化濁是關(guān)鍵。在活血化瘀基礎(chǔ)上，周華教授常予白術(shù)、茯苓、薏苡仁、黨參、黃芪等藥健脾益氣，以達(dá)化痰降濁之功。研究表明，薏苡仁多酚提取物(PEA)對(duì)大鼠腸道菌群存在有益作用，能明顯改善血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇[32]。白術(shù)水提取物(RAM)能夠提高擬桿菌、乳酸菌等腸道微生物的豐度，并具有抑制脂肪堆積、拮抗肥胖的作用[33]。黃芪中的有效成分黃芪多糖(APS)能夠恢復(fù)高脂飲食引起的小鼠腸道菌群的改變，并具有通過(guò)增加擬桿菌與厚壁菌的相對(duì)豐度抑制小鼠肥胖的作用[34]。周華教授常用山楂、虎杖為藥對(duì)以達(dá)降脂之功，山楂歸脾經(jīng)，具有健脾消食的功效。研究表明，山楂能夠抑制腸道菌群，減少泡沫細(xì)胞形成和下調(diào)巨噬細(xì)胞受體表達(dá)，有效改善血脂水平，減緩AS進(jìn)程[35]?；⒄戎械陌邹继J醇成分能夠通過(guò)抑制TMAO的產(chǎn)生，增加雙歧桿菌、乳酸菌的比例以促進(jìn)膽汁酸代謝，抑制AS的進(jìn)展[36]。周華教授針對(duì)冠心病合并高脂血癥的病機(jī)，并通過(guò)多年臨床經(jīng)驗(yàn)組成“清脂化瘀方”，該方以黃芩、蒲黃為君藥，清熱燥濕、活血化瘀以解痰瘀互結(jié)標(biāo)實(shí)之證，刺山柑、虎杖為臣藥除濕化痰，佐以黃精補(bǔ)脾益氣，苘麻子疏肝行氣，諸藥相合，共奏健脾疏肝之效。

5 討 論

由于冠心病高脂血癥病人體質(zhì)差異及中醫(yī)證候分型多樣性，目前很難從某單一臨床癥狀判斷以健脾益氣、降脂化濁為主的方藥對(duì)冠心病高脂血癥病人腸道菌群的改善。因此，只能從臨床整體癥狀改善、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥等多方面綜合觀察，以期從多角度認(rèn)識(shí)基于腸道菌群從脾論治冠心病合并高脂血癥的臨床療效及用藥思路。從理論來(lái)講，通過(guò)健脾化痰，改善腸道微生態(tài)，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和促進(jìn)脂質(zhì)代謝，可以達(dá)到治療高脂血癥，改善冠心病作用，但相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少。因此，未來(lái)還需在活血化瘀的基礎(chǔ)之上，通過(guò)辨證分型，以健脾為主，聯(lián)合改善腸道菌群、降脂穩(wěn)斑的西藥，對(duì)冠心病高脂血癥病人進(jìn)行治療，以觀察病人腸道微生態(tài)的變化和炎性因子、血脂水平的改善情況，以期找到中西醫(yī)結(jié)合的契合點(diǎn)，從而為冠心病合并高脂血癥的治療提供新思路。