基于“絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)”理論探討冠狀動(dòng)脈微血管疾病的治療

王宇，吳洋，李天力，韓文博，王顯

近年來，隨著介入心臟病技術(shù)的發(fā)展、新型藥物及器械的研發(fā)、一級(jí)和二級(jí)預(yù)防策略使數(shù)以千萬冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）患者受益，使CHD的死亡率大幅下降，然而對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管病變（CMVD）卻力有未逮。有50%的冠心病患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后仍有胸痛發(fā)作[1]，PCI雖可開通狹窄的冠狀動(dòng)脈（冠脈），但卻對(duì)于直徑＜0.1 mm的冠脈微血管卻無能為力。臨床上很大一部分患者，雖具有典型心絞痛癥狀，但冠脈造影檢查并未發(fā)現(xiàn)明顯的狹窄（其冠脈狹窄程度＜50%），稱為X綜合征，既往認(rèn)為其長(zhǎng)期預(yù)后良好，但目前研究發(fā)現(xiàn)其主要心血管事件和全因死亡率顯著高于對(duì)照人群[2]。由于現(xiàn)階段對(duì)CMVD缺乏有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在治療方面，藥物的選擇也存在很大分歧，相當(dāng)一部分有著頑固性心絞痛癥狀，但冠脈造影陰性的患者，在臨床上并未得到有效治療，使得CMVD成為心血管領(lǐng)域亟待解決的問題。

針對(duì)這一難題，王顯教授基于王永炎院士“病絡(luò)”理論[3]與廖家楨教授“氣虛血瘀”理論[4]，結(jié)合前期研究基礎(chǔ)，根據(jù)心血管疾病發(fā)病急驟、臨床癥狀變化多端、病情遷延反復(fù)等特點(diǎn)，提出了“絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)”理論[5-7]。

1 心絡(luò)的生理功能

絡(luò)脈系統(tǒng)是一個(gè)包含了時(shí)間、空間和功能的“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”[8]，廣泛分布于各個(gè)臟腑組織間，成為該臟腑組織功能與結(jié)構(gòu)的有機(jī)組成部分，發(fā)揮著“行血?dú)舛鵂I陰陽”的生理功能，因所處臟腑不同而表現(xiàn)出不同生理功能。

心絡(luò)是心臟組織間進(jìn)行氣血津液滲灌、濡養(yǎng)的最小基本單位，心絡(luò)可以分為血絡(luò)和氣絡(luò)。血絡(luò)運(yùn)行營血，氣絡(luò)運(yùn)行經(jīng)氣。

1.1 血絡(luò)心絡(luò)之血絡(luò)有形，中空有腔?！盃I行脈中”，血絡(luò)是心臟營血津液進(jìn)行滲灌、交換的場(chǎng)所。在整個(gè)循行、流注過程中，脈外的津液與脈內(nèi)的血液處于不斷交換的過程中。“血出脈外則為津，浸入脈中則為血”，通過絡(luò)脈末端完成的津血互滲除組織液和血液之間的交換之外，淋巴液的生成與回流也屬于此范疇之內(nèi)，心絡(luò)的血絡(luò)系統(tǒng)不僅包含冠脈血管的微循環(huán)系統(tǒng)，也包括淋巴系統(tǒng)和毛細(xì)淋巴管的概念[9]。血絡(luò)正常的生理狀態(tài)應(yīng)是充滿盈溢、自由出入，但由于其具有支橫別出、逐級(jí)細(xì)分、絡(luò)體細(xì)窄、網(wǎng)狀分布的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，且具有面性彌散的津血運(yùn)行特性，導(dǎo)致了血絡(luò)流速緩慢，易受各種內(nèi)外病因傷及絡(luò)脈而導(dǎo)致其“易虛易瘀”的病理特點(diǎn)。

冠脈微血管的結(jié)構(gòu)異?？蓪?dǎo)致CMVD[10]，其中冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常多可見于高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚或肥厚型心肌病，肌間小動(dòng)脈由于平滑肌細(xì)胞增生以及膠原沉積，導(dǎo)致中膜肥厚，常伴內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致管腔面積縮小。也可見于各種原因（斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細(xì)胞—血小板聚集物等）引起的冠脈微血栓阻塞冠脈微血管，導(dǎo)致冠脈微血管管腔面積的丟失。以上病理機(jī)制均可導(dǎo)致心臟血絡(luò)的功能異常。

1.2 氣絡(luò)心絡(luò)之氣絡(luò)無形無腔，氣絡(luò)與血絡(luò)相伴而行。“衛(wèi)行脈外”，氣絡(luò)具有彌散敷布經(jīng)氣的作用。“氣主煦之”，氣絡(luò)具溫煦充養(yǎng)、絡(luò)屬調(diào)節(jié)、防御衛(wèi)護(hù)、信息溝通、自穩(wěn)調(diào)控等功能[12]，從細(xì)胞生物學(xué)角度上講，氣絡(luò)主要包括神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)等功能[4]。心臟的氣絡(luò)功能包涵心肌的生理特性（興奮性、傳導(dǎo)性、自律性及收縮性）、心臟的神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)以及冠脈血管的舒縮功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等。

冠脈微血管的功能異常也可導(dǎo)致CMVD[10]，大致分為內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常和非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常[11]。前者可見于由各種心血管疾病危險(xiǎn)因素（吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病等）導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和釋放一氧化氮（NO）功能障礙。后者可見于血管活性物質(zhì)通過刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路而產(chǎn)生的血管舒張異常。

以上病理機(jī)制均可導(dǎo)致心臟氣絡(luò)的功能異常。

2 病因病機(jī)

絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)為心絡(luò)氣血陰陽虧虛，絡(luò)脈失卻榮養(yǎng)發(fā)為動(dòng)風(fēng)征象，包括氣虛生風(fēng)、血虛生風(fēng)、陰虛生風(fēng)和陽虛生風(fēng)[9]。

2.1 心絡(luò)氣虛絡(luò)脈的功能是將在經(jīng)脈中線性流動(dòng)的“經(jīng)氣”，呈面狀敷布于各臟腑組織。經(jīng)氣入絡(luò)即為絡(luò)氣，彌散在各個(gè)臟腑之絡(luò)的氣成為該臟腑功能的重要組成部分。若先天不足，元?dú)馓澨?，或后天飲食失調(diào)，年老體衰，脾胃虛弱，水谷之氣生化乏源，或久病耗損，損傷正氣等皆可使絡(luò)氣不足。“蓋氣者血之帥也，氣行則血行，氣止則血止，氣溫則血滑，氣寒則血澀，氣有一息之不運(yùn)，則血有一息之不行?！?/p>

《臨證指南醫(yī)案·積聚》：“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”，“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”。心絡(luò)氣虛引起的絡(luò)脈自適應(yīng)、自調(diào)節(jié)、自穩(wěn)態(tài)功能失常為心絡(luò)病癥發(fā)生的始動(dòng)因素并貫穿病變?nèi)^程。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)不謀而合。氣絡(luò)的功能包括冠脈血管的舒縮功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等，絡(luò)氣虛會(huì)導(dǎo)致這些功能的下降?，F(xiàn)代研究證明，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）的發(fā)生發(fā)展是以血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)的受損為始動(dòng)環(huán)節(jié)，才會(huì)引引起血管不同程度的狹窄。

2.2 心絡(luò)血虛血液在絡(luò)脈中彌漫滲灌于心臟，發(fā)揮濡潤(rùn)榮養(yǎng)、津血互換、營養(yǎng)代謝功能。若先天稟賦不足，腎精虧虛，精不化血，或后天飲食失調(diào)，勞倦內(nèi)傷，情志失節(jié)等，導(dǎo)致脾胃虛弱而生化乏源，或各種慢性出血，或久病不愈，均可導(dǎo)致絡(luò)中血虛。

2.3 心絡(luò)陰虛《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》曰：“年四十而陰氣自半?！崩夏耆硕嘤赡昀象w衰，身體機(jī)能日漸減退，肝腎虧耗，氣血漸少；或因久病耗損，暗耗精血。中青年人多由飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味、辛辣刺激之品，或吸煙、飲酒，耗傷脾胃，運(yùn)化失司，不僅生化乏源，而且釀濕生痰，痰濕化熱，煎灼陰液；或因起居失常，熬夜傷陰；或因房勞過度，精血衰竭；或因勞倦內(nèi)傷等。均可導(dǎo)致心絡(luò)陰虛。《臨證指南醫(yī)案》曰：“內(nèi)風(fēng)乃身中陽氣之變動(dòng)，因精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，內(nèi)風(fēng)時(shí)起……”《讀醫(yī)隨筆》提出：“陰虛必血滯”。陰虛導(dǎo)致心絡(luò)失于濡潤(rùn)，絡(luò)道干澀，血液運(yùn)行不暢，加重絡(luò)虛血瘀。

2.4 心絡(luò)陽虛心絡(luò)陽虛多由心絡(luò)氣虛發(fā)展而來，或全身臟腑陽氣不足，累及絡(luò)脈。心絡(luò)失卻溫煦，陽虛則陰盛，陰盛則寒?！端貑枴づe痛論》：“寒則氣收”。寒性收引，導(dǎo)致心絡(luò)攣急；寒性凝滯，血液流通不暢，瘀阻絡(luò)脈，絡(luò)脈失榮，絀急動(dòng)風(fēng)。

《靈樞》曰：“經(jīng)筋之病，寒則反折筋急”，此種反折筋急即為動(dòng)風(fēng)之象?！秱摗返?7條苓桂術(shù)甘湯證“發(fā)汗則動(dòng)經(jīng)，身為陣陣搖者”及第82條真武湯證“頭眩，身瞤動(dòng)，振振擗地者”均是陽虛生風(fēng)的例子[13]?！侗窘?jīng)續(xù)疏》有云：“濕者，陰之淫氣也，陰淫則陽不化而為風(fēng)”，認(rèn)為陽虛生風(fēng)一方面是由于陽虛失于溫煦，絡(luò)脈失其所養(yǎng)，陽虛則寒而痙攣，二則水濕不化，絡(luò)脈不通，絡(luò)脈失卻靈動(dòng)所致。

綜上所述，絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)是由于心絡(luò)氣、血、陰、陽的虧虛，絡(luò)脈失養(yǎng)，因虛生風(fēng)，因風(fēng)生變。發(fā)病日久，氣血兩虧，絡(luò)脈失養(yǎng)，絡(luò)脈運(yùn)行氣血、輸布滲灌功能失常，所謂“至虛之處，便是容邪之處”?！敖j(luò)虛則痛”“下焦空虛，脈絡(luò)不宣，所謂絡(luò)虛則痛是也”。不榮則虛，不通則痛。而正虛之人，又容易招致外邪，從而外風(fēng)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)。

3 治療

王顯教授根據(jù)絡(luò)脈“易虛易瘀”的特點(diǎn)以及“絡(luò)脈以通為用”的原則，基于絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)理論，提出了運(yùn)用祛風(fēng)補(bǔ)虛通絡(luò)法治療心絡(luò)病癥，結(jié)合前期研究的，在絡(luò)風(fēng)寧1號(hào)方（徐長(zhǎng)卿、威靈仙、三七、黃芪、黨參、降香為主）的基礎(chǔ)上[14]，創(chuàng)制了以地龍、徐長(zhǎng)卿、威靈仙、三七、黃芪和冰片為主組成的治療CMVD代表方劑—絡(luò)風(fēng)寧方。

3.1 地龍為君蟲類通絡(luò)藥性善走竄，剔邪搜絡(luò)，是中醫(yī)治療絡(luò)病功能獨(dú)特的一類藥物[15]。若絡(luò)病之初，絡(luò)氣郁閉不甚，辛香草木之品即可奏效。而本病多病程日久，遷延不愈，久病久痛久瘀入絡(luò)，凝痰敗瘀混處絡(luò)中，非草木藥物之攻逐可以奏效，而蟲類通絡(luò)藥則獨(dú)擅良能。蟲類走竄，擅入絡(luò)脈，能搜邪剔絡(luò)，靈動(dòng)迅速，擅長(zhǎng)搜剔絡(luò)中瘀濁，使血無凝滯，氣可宣通。

3.2 徐長(zhǎng)卿、威靈仙為臣辛味藥辛香走竄，能散能行，行氣通絡(luò)，辛主散，既能通陽絡(luò)，又能通陰絡(luò)。《素問·臟氣法時(shí)論》說：“辛以潤(rùn)之，開腠理，致津液，通氣也?！比~天士云：“絡(luò)以辛為泄”，“酸苦甘膩不能入絡(luò)”，“攻堅(jiān)壘，佐以辛香，是絡(luò)病大旨”，絡(luò)病治療常以辛味為主，或佐以辛味藥。絡(luò)脈細(xì)小，絡(luò)病病位較深，邪易潛伏，一般補(bǔ)益活血藥不能入絡(luò)，而辛藥走竄，無處不到，不但可以走竄通絡(luò)，還可引其他藥物達(dá)于絡(luò)中以發(fā)揮作用，又能透達(dá)絡(luò)邪使之外出[16]。徐長(zhǎng)卿、威靈仙二者皆為辛溫之品，既能引諸藥直達(dá)病灶發(fā)揮藥效，又可借其辛香理氣、溫通血脈的功效推動(dòng)氣血運(yùn)行。

3.3 三七、黃芪、冰片為佐使張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“三七，善化淤血，又善止血妄行……病愈后不致淤血流于經(jīng)絡(luò)，證變虛勞……化淤血而不傷新血，尤為理血妙品”?！侗窘?jīng)》記載黃芪“味甘，微溫。主大風(fēng)癩疾”?？虑僭疲骸靶爸鶞悾錃獗靥?。故治風(fēng)者，不患無以驅(qū)之，而患無以御之；不畏風(fēng)之不去，而畏風(fēng)之復(fù)來……惟黃芪能補(bǔ)三焦而實(shí)衛(wèi)……是補(bǔ)劑之風(fēng)藥也……”。取黃芪溫補(bǔ)之性，“絡(luò)以溫為補(bǔ)，以通為用”，使絡(luò)氣充足，充滿流行，氣通則絡(luò)合。且黃芪既能助君、臣藥增強(qiáng)祛風(fēng)息風(fēng)之力，且可補(bǔ)益氣血，同時(shí)防止全方發(fā)散祛風(fēng)太過而耗氣傷血，使邪去而正不傷。冰片為之使，《唐本草》記載冰片：“主心腹邪氣，風(fēng)濕積聚”，《本草綱目》謂其“通諸竅”?！侗静萁?jīng)疏》記載冰片：“芳香之氣，能辟一切邪惡；辛熱之性，能散一切風(fēng)濕。故主心腹邪氣及風(fēng)濕積聚也。”

4 前期研究

我們將60例不穩(wěn)定心絞痛患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用絡(luò)風(fēng)寧1號(hào)免煎顆粒劑沖服，治療4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛持續(xù)時(shí)間、心絞痛積分及硝酸甘油使用率較對(duì)照組明顯降低[17]。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絡(luò)風(fēng)寧1號(hào)方含藥血清呈劑量依賴型抑制炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）與基質(zhì)金屬蛋白酮-9（MMP-9）的表達(dá)[18]，但其發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍不清楚，可能通過抑制TLR4/NF-κB炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化來發(fā)揮抗炎作用[19]，而炎癥因子在不穩(wěn)定型心絞痛及CMVD的發(fā)病機(jī)制中都是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。隨后，我們通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，絡(luò)風(fēng)寧1號(hào)對(duì)心肌梗死大鼠的血栓調(diào)節(jié)蛋白－活化蛋白C－內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體系統(tǒng)（TM - APC-EP RC）具有調(diào)節(jié)作用[20]，可以刺激血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體的合成，增加活化蛋白C產(chǎn)生，而APC可直接抑制TNF-α、IL-6與MMP-9的表達(dá)，發(fā)揮其抗炎作用。

5 小結(jié)

CMVD如今在治療方面遇到了瓶頸，難以取得滿意的療效，已成為亟待解決的難題。王顯教授提出的“絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)”理論，不僅豐富了中醫(yī)風(fēng)證理論，是對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的創(chuàng)新性發(fā)展，且也為CMVD的治療提供了新的思路和方法。相信隨著研究的深入，“絡(luò)虛風(fēng)動(dòng)”理論會(huì)得到更多科學(xué)證據(jù)，也將會(huì)進(jìn)一步提高CMVD等心血管疾病的臨床療效。