新型降糖藥在糖尿病合并心力衰竭患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

崔鵬輝，王宙，曲云鵬，蘆中林，武雪冰，張靜

我國糖尿?。―M）與充血性心力衰竭（CHF）的發(fā)病率居高不下。DM和心力衰竭（HF）之間關(guān)系密切，互為因果，DM患者罹患HF的風(fēng)險顯著高于非DM患者，而HF合并DM患者也大多存在胰島β細(xì)胞生理功能缺陷、胰島素抵抗等問題。因此，HF是DM患者所不能忽視的一項(xiàng)重大問題。近年來，降糖藥物的心血管獲益性及風(fēng)險性備受各學(xué)界關(guān)注。目前，傳統(tǒng)降糖藥物二甲雙胍已被證實(shí)具有抗動脈粥樣硬化以及減少HF發(fā)作風(fēng)險的心血管益處。與此同時，新近涌現(xiàn)的一些新型降糖藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RAs）以及二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）也先后被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)同樣兼具一定的心血管益處。本文現(xiàn)就SGLT-2i、GLP-1 RAs以及DPP-4i在DM合并HF患者中的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

1 新型降糖藥的藥理機(jī)制

1.1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑葡萄糖膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2主要表達(dá)于近端腎小管，介導(dǎo)近端腎小管對葡萄糖的重吸收利用，重吸收率可達(dá)90%以上。SGLT-2i通過抑制SGLT-2在近端腎小管的表達(dá)，減低葡萄糖在近端腎小管的重吸收率，促進(jìn)尿葡萄糖向體外排出，從而發(fā)揮降糖作用，其降糖作用獨(dú)立于胰島素。SGLT-2i代表藥有達(dá)格列凈、恩格列凈等。除改善血糖控制以外，SGLT-2i還可通過控制體重、降低血壓水平以及抗氧化劑應(yīng)激等，從而發(fā)揮一定的心血管保護(hù)作用。SGLT-2i可使尿糖排泄增加，造成機(jī)體體液及能量丟失，初期體重減輕可能與體液丟失相關(guān)，長時期的體重下降則與熱量的持續(xù)丟失有關(guān)[1]。SGLT-2i的降壓作用可能與以下機(jī)制有關(guān)：①通過增加尿葡萄糖濃度，產(chǎn)生滲透性利尿作用，促水鈉向體外排出，減少血容量，導(dǎo)致血壓下降；②通過抑制過度興奮的交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用[2]。此外，SGLT-2i還能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥趨附因子在血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度表達(dá)，抑制炎細(xì)胞黏附聚集，減少氧化應(yīng)激，防止內(nèi)皮功能障礙，發(fā)揮心血管系統(tǒng)保護(hù)作用[3]。

1.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑GLP-1是一種多肽類激素，由腸道L細(xì)胞合成釋放，GLP-1 RAs是GLP-1的同源性（97%）近似物，在體內(nèi)不會被DDP-4快速降解，與GLP-1受體結(jié)合后會使額外的GLP-1水平增加，進(jìn)而提高GLP-1血漿濃度。GLP-1 RAs可抑制胰高血糖素水平，并可促胰島素生成釋放入血，此外還可通過抑制胃排空，減低食欲，最終使血糖水平降低。GLP-1 RAs代表藥物包括利司那肽、司美魯肽、利拉魯肽以及度拉糖肽等。研究認(rèn)為，GLP-1 RAs能夠減少T2DM患者的皮下和內(nèi)臟脂肪蓄積，降低體質(zhì)指數(shù)，這種作用主要通過抑制胃排空，減低食欲，減少患者對碳水化合物攝取和吸收的途徑產(chǎn)生[4]。此外，GLP-1 RAs具有一定的降壓作用，其機(jī)制可能是通過提高心房腦鈉肽血漿濃度，促尿鈉排泄，減少水鈉潴留，降低血壓，其降壓作用獨(dú)立于體質(zhì)指數(shù)的改善。此外，GLP-1 RAs還可通過抑制肝臟合成及轉(zhuǎn)運(yùn)三酰甘油和極低密度脂蛋白，降低血脂水平[5]。

1.3 二肽基肽酶-4抑制劑正常情況下，碳水化合物在被攝入人體后，機(jī)體會生成及釋放大量腸促胰島素—GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），在抑制胰高血糖素合成分泌的同時，促胰島素生成釋放入血，降低餐后血糖濃度。GLP-1和GIP的生理作用時長較短（約2～3 min），隨后便很快被DPP-4降解。DPP-4i通過抑制DPP-4活性，提高GLP-1和GIP生物利用度，降低血糖水平。其代表藥有利列格汀、阿格列汀等。DPP-4i能夠有效控制2型糖尿病（T2DM）患者的體重，該作用主要通過減緩胃排空、增加飽腹感等途徑實(shí)現(xiàn)。此外，DPP-4i還具有降血脂、降血壓、防止血管內(nèi)皮功能障礙等作用[8]，上述心血管保護(hù)作用主要是通過腸促胰島素GLP-1和GIP間接實(shí)現(xiàn)的。

2 新型降糖藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

鑒于DM與心血管疾病之間的復(fù)雜聯(lián)系，早在2008年，美國食品藥品監(jiān)督管理局就規(guī)定新型降糖藥物上市前必須評估其心血管風(fēng)險性。之后，針對新型降糖藥物的心血管結(jié)局研究如雨后春筍般紛紛開展，其研究結(jié)果也備受矚目。

2.1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑EMPA-REGOUTCOME研究[7]表明，SGLT-2i恩格列凈可有效減少T2DM患者的因HF再住院風(fēng)險以及心血管死亡風(fēng)險，心血管獲益顯著。有研究顯示，該心血管獲益主要見于恩格列凈，而卡格列凈、達(dá)格列凈似乎并不會降低T2DM患者的心血管死亡風(fēng)險以及HF發(fā)作風(fēng)險，提示心血管獲益性可能不是SGLT-2i的類效應(yīng)[8]。但之后公布的CANVAS研究[7]結(jié)果證實(shí)，卡格列凈可使T2DM患者的因HF再住院率降低33%，主要心血管不良事件發(fā)生率降低14%，同樣具有較好的心血管保護(hù)作用。

CANDLE研究[9]結(jié)果表明，卡格列凈能夠改善慢性HF患者遠(yuǎn)期預(yù)后，具有較好的心血管獲益性及安全性。DAPAHF研究[10]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能夠提高射血分?jǐn)?shù)下降心衰（HFrEF）患者的射血分?jǐn)?shù)，改善HFrEF患者的肺循環(huán)淤血及體循環(huán)淤血癥狀，同時能夠減少HFrEF患者的HF再發(fā)作風(fēng)險及心血管死亡風(fēng)險，有望被應(yīng)用于DM合并HF的治療。新近公布的EMPEROR-Reduced研究[11]結(jié)果同樣證實(shí)，無論HFrEF患者是否合并有DM，恩格列凈均可降低其心臟不良結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險，心血管獲益良好。此外，也有隊(duì)列研究顯示，相較于DPP-4i，SGLT-2i雖能減少T2DM患者的HF再發(fā)作風(fēng)險以及全因性死亡風(fēng)險，但并不會使其主要心臟不良事件的發(fā)生風(fēng)險減少，提示SGLT-2i的心血管獲益似乎有限[12]。

2.2 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑ELIXA研究[7]結(jié)果表明，利司那肽未增加T2DM患者的心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險，具有良好的心血管安全性。同樣，PIONEER 6研究[13]結(jié)果也證實(shí)，口服司美魯肽也未增加T2DM患者的全因性死亡風(fēng)險及主要心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險，心血管安全性可靠。

LEADER研究[7]結(jié)果表明，利拉魯肽可顯著減低T2DM患者的心血管主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險，同時不增加患者的因HF再住院風(fēng)險，具有一定的心血管安全性和獲益性。REWIND研究[14]結(jié)果證實(shí)，度拉糖肽在減低T2DM患者主要不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險的同時，對患者的HF發(fā)作風(fēng)險無影響，表明度拉糖肽同樣具備良好的心血管獲益及安全性。Kristensen SL研究[15]結(jié)果顯示，應(yīng)用GLP-1 RAs治療可使心臟及腎臟不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險分別降低12%和17%，并使HF再發(fā)作風(fēng)險降低9%，提示GLP-1受體激動劑可改善心血管及腎臟遠(yuǎn)期預(yù)后，具有良好的心腎益處。

2.3 二肽基肽酶-4抑制劑EXAMINE研究[7]結(jié)果證實(shí)，阿格列汀未增加T2DM患者的因HF再住院風(fēng)險及心血管主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險，心血管安全性良好，鑒于此，阿格列汀或許能夠安全用于DM伴HF患者的降糖治療。TECOS研究[7]結(jié)果表明，西格列汀同樣未增加T2DM患者的心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險，心血管安全性可靠。CARMELINA研究[16]結(jié)果顯示，利格列汀不增加HF極高危人群的心腎不良事件發(fā)生風(fēng)險，或許能夠安全用于DM合并HF或慢性腎臟病（CKD）的治療。另外，有Meta分析研究結(jié)果指出，DPP-4i不會增加T2DM患者的心血管不良結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險，可安全用于T2DM合并其他心血管疾病患者的降糖治療[17]。

隨著新型降糖藥物臨床研究證據(jù)的不斷積累，其在T2DM患者降糖治療中的作用也逐漸被學(xué)界所認(rèn)可。2019中國成人T2DM口服降糖藥聯(lián)合治療專家共識指出，建議T2DM合并HF、CKD或動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的患者降糖治療上采用SGLT-2i+二甲雙胍的聯(lián)合方案，推薦級別A級；建議多數(shù)T2DM患者的起始聯(lián)用方案可選用二甲雙胍+DPP-4i方案，推薦級別B級[18]。2019歐美T2DM管理指南與專家共識建議：推薦SGLT-2i應(yīng)用于T2DM伴HF（尤其是HFrEF）或CKD患者的降糖治療，以減少患者的HF發(fā)作風(fēng)險，減緩CKD進(jìn)展[19]?；谄淇缃缰委煹膬?yōu)勢，新型降糖藥物應(yīng)用前景廣闊。

3 小結(jié)與展望

相較于TZDs、磺酰脲類藥物等傳統(tǒng)降糖藥物，新型降糖藥物SGLT-2i、GLP-1 RAs以及DPP-4i在發(fā)揮降糖作用的同時，還具有控制血壓、改善體重等良好的心血管保護(hù)作用，為DM伴心血管疾病患者的治療打開了新思路，基本符合人們對理想降糖藥物的追求。

盡管優(yōu)勢眾多，新型降糖藥物自身也存在著一些不足與缺陷。感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等是HF發(fā)作的重要誘因，研究表明，SGLT-2i有增加泌尿生殖系統(tǒng)感染的風(fēng)險及酮癥酸中毒的風(fēng)險，因此，SGLT-2i在一定程度上也可能間接誘發(fā)或加重HF。此外，SGLT-2i還會增加T2DM患者骨折及下肢截肢的風(fēng)險[7]。GLP-1 RAs易引起惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，并有誘發(fā)急性胰腺炎的風(fēng)險[20]。DPP-4i有增加尿路感染、上呼吸道感染以及鼻咽炎發(fā)作的風(fēng)險，同時還可能會導(dǎo)致大皰性類天皰瘡等自身免疫性疾病的發(fā)生[21]。因此，臨床上在應(yīng)用SGLT-2i、GLP-1 RAs、DPP-4i等新型降糖藥物的同時，還需密切關(guān)注其不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是合并HF或中重度腎功能不全者。目前，大量關(guān)于新型降糖藥物用于DM合并HF患者安全性的研究正在積極開展中，其結(jié)果令人期待。