亞急性甲狀腺炎治療及預后的研究進展

唐晨佳 張楠

在甲狀腺炎的諸多病因中，有一類自限性的、較常見的類型，叫亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis,SAT），又稱為De Quervain甲狀腺炎、巨細胞甲狀腺炎、肉芽腫性甲狀腺炎。據(jù)推測，SAT是由病毒感染或病毒感染后的炎癥過程引起的。SAT多見于20至50歲的女性，以頸部疼痛、甲狀腺腫大及觸痛、全身炎癥反應為主要特征。近年來，SAT的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，SAT的診斷標準尚不一致，但主要依據(jù)于頸部疼痛、甲狀腺腫脹、ESR或CRP顯著增快、血清甲狀腺激素濃度升高與甲狀腺攝碘率降低雙向分離，并結合甲狀腺超聲及甲狀腺穿刺或活檢病理結果。雖然SAT屬于自限性疾病，但部分患者因疼痛或者甲狀腺毒癥癥狀明顯而出現(xiàn)失眠、焦慮等情況，不得不需要接受治療。目前治療SAT的藥物主要包括非甾體類消炎藥、激素和中藥等。然而經(jīng)治療后，仍有部分患者會反復發(fā)作或出現(xiàn)甲狀腺功能減退。據(jù)報道，SAT的復發(fā)率約為1.6%～20%[1-3]，目前認為復發(fā)風險與人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相關，而發(fā)展為永久性甲狀腺功能減退的概率約為5%～27%[1-3]，其影響因素尚不清楚。本文就SAT的治療及預后的研究進展作一綜述，以期提高臨床醫(yī)師對該疾病治療的認識。

1 治療

1.1 非甾體類消炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）及β受體拮抗劑治療 NSAIDs可通過抑制前列腺素合成酶從而減輕炎癥，緩解患者頸部疼痛等癥狀。對于存在輕度頸部不適和全身性癥狀的患者，可以進行監(jiān)測，也可以通過服用乙酰水楊酸（1～3 g/d，分次口服）或 NSAIDs（如吲哚美辛75～150 mg/d，分次口服）治療。而對伴有心悸明顯的患者，可予β受體拮抗劑等對癥治療。雖然指南中未指出停藥指征，但在目前多數(shù)文獻中，藥物使用至癥狀緩解（體溫正常、頸部疼痛及甲狀腺腫大消失）即可停藥[4-5]。

1.2 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素可通過抑制巨噬細胞浸潤、中性粒細胞聚集等非特異性抗炎作用來減少甲狀腺濾泡細胞的破壞。國內(nèi)外多位學者比較了激素與NSAIDs的療效，其中2016年的一項Meta分析顯示，雖然NSAIDs在縮短療程及降低復發(fā)率方面優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，但糖皮質(zhì)激素可以明顯縮短SAT患者臨床癥狀（如頸部疼痛、發(fā)熱、甲狀腺腫大等）的緩解時間，其納入文獻的研究對象均為初發(fā)SAT病例，激素使用方案為強的松初始30 mg/d，使用1～2周后根據(jù)癥狀每周遞減5～10 mg[5]。因此，對于疼痛劇烈、體溫持續(xù)顯著升高、使用NSAIDs治療2～3 d無效的患者，可使用糖皮質(zhì)激素治療，用藥方法包括口服、肌肉注射等。

1.2.1 口服糖皮質(zhì)激素的劑量 目前我國指南推薦潑尼松的初始劑量為 20～40 mg/d（0.5～1 mg·kg-1·d-1），維持1～2周后根據(jù)癥狀、體征及ESR、CRP的變化緩慢減少劑量；美國指南推薦初始劑量為40 mg/d，但目前循證證據(jù)均不充足。另外，糖皮質(zhì)激素長期大量使用會引起胃部不適、高血壓、骨質(zhì)疏松、電解質(zhì)紊亂等不良反應，嚴重者會引起下丘腦-垂體-腎上腺軸的反應遲鈍，甚至出現(xiàn)完全抑制的情況。因此，國內(nèi)外許多研究提出了以下幾種思路：減少激素的初始劑量，縮短激素的療程以及小劑量激素聯(lián)合NSAIDs[6-11]。

2013年Kubota等[11]首次報道了小劑量激素治療。219例日本SAT患者接受初始劑量為15 mg/d的潑尼松治療，根據(jù)癥狀、體征及ESR變化，每兩周減量5 mg。其中80%的患者在8周內(nèi)癥狀得到改善，且未觀察到激素的明顯不良反應，這提示了小劑量潑尼松治療SAT效果比較滿意。隨后，多地開展了小樣本單中心研究，均有相似的發(fā)現(xiàn)[8-9]。有研究對發(fā)熱、頸部疼痛及觸痛明顯的初發(fā)SAT病例進行隨機分組，比較了常規(guī)劑量與小劑量潑尼松治療的療效，其中常規(guī)劑量組的潑尼松起始劑量為30 mg/d，待癥狀緩解后開始減量，每周減少5～10 mg；小劑量組的潑尼松起始劑量為15 mg/d，第3周開始每周減少2.5 mg；如治療中患者癥狀不緩解或ESR仍高，則延長該劑量的應用時間，待癥狀緩解后再減量；兩組患者的基線臨床特征比較差異均無統(tǒng)計學意義，且以女性為主的患者中治療有效率均高于90%，其中發(fā)熱、頸部疼痛的消失時間約2～3 d，甲狀腺觸痛的消失時間約1周，且兩組患者癥狀消失時間比較差異無統(tǒng)計學意義，復發(fā)率基本相似，但小劑量潑尼松治療的不良反應明顯少于常規(guī)劑量組[12]。

從既往的研究來看，小劑量潑尼松治療SAT的療效與常規(guī)劑量基本一致，且治療安全性更高，但文獻中報道的基本為單中心、小樣本研究[6，8-14]。為了提供更高質(zhì)量的證據(jù)，目前，國內(nèi)有一項多中心的隨機對照研究正在展開，以探究SAT患者采用初始劑量15 mg/d和30 mg/d的潑尼松龍治療的療效比較[15]。

為探索短療程激素的療效，Duan等[7]開展了一項為期24周的前瞻性、單盲的隨機對照研究，該研究最終納入了52例發(fā)熱、頸部疼痛或ESR升高明顯的中至重度的初發(fā)SAT患者；其中實驗組患者經(jīng)30 mg/d的潑尼松治療1周后改用400 mg/d的塞來昔布治療1周，對照組患者經(jīng)30 mg/d的潑尼松治療后每周減少5 mg，共使用6周；隨訪發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實驗組治療有效率約為70%，6～12周后甲狀腺激素水平恢復正常，復發(fā)率相似，而收縮壓、甲狀旁腺激素水平均明顯低于對照組；這項研究排除了糖尿病等不適合使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，雖然樣本量少，但其為減少激素的不良反應提供了治療思路。

另外，多項研究發(fā)現(xiàn)，單一使用糖皮質(zhì)激素在降低復發(fā)率、縮短療程上沒有明顯優(yōu)勢[6，10，14]。因此，黎克江等[10]提出了NSAIDs與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用的方法，將130例伴有頸部疼痛的SAT患者隨機分為3組，其中A組口服潑尼松15 mg/d，連續(xù)口服2～4周，待ESR降至正常，癥狀、體征消失后，潑尼松開始減量，第1周減為10 mg/d，分早晚2次服，同時中午口服消炎痛25 mg/d；第2周潑尼松減為5 mg/d晨服，消炎痛50 mg/d，中午、晚上各1次；第3周停用潑尼松，消炎痛75 mg/d，3次/d；B組僅服用潑尼松，減量方法同A組；C組消炎痛75 mg/d，3次/d，不減量，連用8周后停藥；研究發(fā)現(xiàn)，單用小劑量激素與聯(lián)合使用消炎痛治療在頸部疼痛、甲狀腺腫大消失、ESR降低、甲狀腺功能恢復的時間以及治療后復發(fā)率方面比較差異均無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合使用消炎痛治療的不良反應發(fā)生率低。

迄今為止，有關上述3種方法的國內(nèi)外研究的樣本量都比較小。但總體而言，對病情重、年紀輕的患者，可以長期使用大劑量激素；而那些病情相對較輕、骨質(zhì)疏松風險高或合并糖尿病的患者，可以選擇小劑量激素聯(lián)合NSAIDs治療。

1.2.2 口服激素減量觀察指標 激素減量的觀察指標主要包括臨床癥狀、激素使用時長[16-17]、甲狀腺彩超結果[18]以及131I攝取率[19]等。比如章婷等[16]對比了參照兩種不同的指標進行激素減量對伴有前驅病毒感染癥狀、ESR和甲狀腺激素升高的SAT患者治療的療效，其中對照組采用ESR恢復正常后停藥法，而觀察組采用用藥2周后遞減停藥法，研究結果顯示，觀察組臨床癥狀改善時間短于對照組，臨床總有效率高于對照組，不良反應發(fā)生率和復發(fā)率低于對照組。雖然文獻中報道每1～2周查甲狀腺131I攝取率以作為停藥指征比以ESR降至正常作為開始停用激素指征的治療有效率更高，但完善碘攝取率檢查需要接受一定劑量的核輻射，相較于其他檢查，患者的接受度不高，且不易推廣，而對于難治性的、反復發(fā)作的SAT患者，可以考慮根據(jù)碘攝取率調(diào)整藥物用量[19]。楊凱[18]對患者予30 mg/d的強的松片治療，當超聲檢查結果提示病灶顯著縮小、探頭壓痛感消失開始減量，每周減少四分之一的量直至5 mg/d，待病灶消失、血流信號恢復正常后停藥，這比患者臨床癥狀緩解后開始減量的方法在復發(fā)率、不良反應發(fā)生率上有明顯優(yōu)勢。

目前大多研究均推薦激素的劑量以初始劑量維持1～2周，待患者的體溫正常、頸部疼痛腫脹緩解、ESR下降后，繼而減少激素劑量[10-13]。如治療中發(fā)現(xiàn)患者癥狀不緩解或ESR仍較高，則延長該劑量的應用時間，待癥狀緩解后再減量。而甲狀腺攝碘率檢查較為復雜，尚未有高等級證據(jù)驗證其重要性，在現(xiàn)階段不易普及，相比較而言，如果有條件者可以結合甲狀腺彩超檢查進行評估以指導藥物減量。

1.2.3 激素的療程 Arao等[20]在回顧性分析26例潑尼松龍治療的SAT患者治療方案及預后時發(fā)現(xiàn)，復發(fā)組和非復發(fā)組在將潑尼松龍減為5 mg/d的所需時間上比較差異有統(tǒng)計學意義，激素減量至5 mg/d的時間在治療6周左右的患者復發(fā)率比3周左右的低，雖然樣本量小，但也有一定的提示意義。雖然Duan等[7]認為，潑尼松使用1周的療效與接受潑尼松治療6周的療效相似，但其激素使用的劑量為30 mg/d，且停用激素后，采用塞來昔布400 mg/d進行了過渡治療。因此對于使用口服激素的患者，目前臨床上一般療程在6～8周。

1.3 長效類糖皮質(zhì)激素 王菊芳等[21]將56例無糖尿病、糖耐量異常等糖皮質(zhì)激素應用禁忌的典型SAT患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組予每周臀部肌肉注射1次復方倍他米松針1 ml，對照組予強的松口服30 mg/d，2～4周后減量；兩組患者用藥至臨床癥狀消失，體征恢復正常；隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組在改善頸部疼痛、降低ESR等方面均明顯優(yōu)于對照組，且研究中觀察組未出現(xiàn)明顯胃腸道不適、肥胖、痤瘡、感染及骨質(zhì)疏松等不良反應。

與口服糖皮質(zhì)激素相比，肌肉注射復方倍他米松針者發(fā)生胃部不適、血糖升高、體重增加等不良反應的概率相對較低，但目前尚無研究探索肌肉注射復方倍他米松的劑量及療程。如果是合并有胃部疾病、血壓高、血糖異常、肥胖等的SAT患者，可考慮嘗試使用局部肌注復方倍他米松針，每周1次至癥狀消失。

1.4 局部注射治療 對于復發(fā)性SAT患者，王如容等[22]提出了局部注射的方法，其團隊對96例復發(fā)性SAT患者進行研究，納入對象均為經(jīng)糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療6～8周，停藥3個月內(nèi)復發(fā)達2次及以上；將這些患者隨機分為兩組，按不同方案治療6周，其中觀察組每周于患者雙側甲狀腺分別注射5 mg地塞米松2次，治療2～3周后改1次/周；對照組則采用強的松30 mg/d，1周后每周減少5 mg；結果顯示觀察組的治療顯效率高于對照組，且不良反應發(fā)生率與復發(fā)率均低于對照組。從目前研究來看，甲狀腺局部注射療法治療復發(fā)性SAT患者起效快、療效較好、不良反應少且不易復發(fā)[22-23]。對于癥狀反復發(fā)作的SAT患者，可以考慮甲狀腺局部注射地塞米松等糖皮質(zhì)激素，必要時根據(jù)碘攝取率調(diào)整藥物用量。

另外，有文獻報道了用激素合并秋水仙堿有效治療復發(fā)性SAT患者，雖然只報道了3例成功治療的案例，但其也為復發(fā)性SAT的治療提供了一定的方向[24]。也有文獻報道了環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑局部注射治療SAT的方法[25-27]，研究均認為，環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松局部注射，癥狀改善快、療程短、不良反應少，但尚無研究探索其對復發(fā)性SAT的效果。

1.5 中西醫(yī)結合 在中醫(yī)學中，SAT屬于“癭病”的一種，可用疏肝行氣、清熱解毒、消腫散結、扶正固本的中藥治療。文獻報道了夏枯草聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、普濟消毒飲聯(lián)合潑尼松、疏風解毒膠囊聯(lián)合潑尼松、隔姜灸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等治療方法[28-31]。一項Meta分析評價了夏枯草口服液聯(lián)合常規(guī)治療藥物（試驗組）對比常規(guī)治療藥物（對照組）治療成人SAT的有效性和安全性，該研究共納入11項RCT研究，合計777例患者；結果顯示，在沒有明顯不良反應的基礎上，試驗組患者的總有效率、癥狀的緩解（包括退熱時間降低水平、疼痛消失時間降低水平、腫脹消退時間降低水平）、FT3和FT4降低水平、ESR降低水平均優(yōu)于對照組[32]。亦有研究認為，夏枯草中的槲皮素、木犀草素、山奈酚和β-谷甾醇可通過靶向PI3K-Akt和TNF信號通路，與炎癥和凋亡調(diào)控相關，這可能在SAT治療中發(fā)揮重要作用[33]。

2 影響預后因素

經(jīng)治療后，大部分SAT患者的癥狀能夠得到緩解，并且甲狀腺功能恢復正常，但部分患者會反復發(fā)作或發(fā)生永久性甲狀腺功能減退。一般如果超過半年甲狀腺功能仍處于減退狀態(tài)并且需要甲狀腺素替代治療維持者被認為是永久性甲狀腺功能減退。

目前對于永久性甲狀腺功能減退發(fā)生的影響因素尚不清楚。多項研究表明，永久性甲狀腺功能減退的發(fā)生與CRP、ESR的高低、TG的濃度或甲狀腺炎的面積均無關[34-37]。一項前瞻性研究表明在SAT發(fā)病后3個月內(nèi)的最大促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）值與2年后甲狀腺功能減退的發(fā)生率密切相關[38]。Grges等[1]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退的患者組在年齡、BMI、治療前TSH水平或潑尼松龍治療的初始劑量上比較差異無統(tǒng)計學意義，而高累積劑量的潑尼松龍及女性患者與較高的甲狀腺功能減退患病率相關。也有研究表明僅使用布洛芬治療的患者永久性甲狀腺功能減退的發(fā)生率為22.8%，而在激素治療的患者中此比例僅6.6%[4]。一項回顧性研究收集了247例SAT患者的初始實驗室值、超聲檢查結果及遠期預后，并沒有發(fā)現(xiàn)雙葉或單葉受累是永久性甲狀腺功能減退或復發(fā)的危險因素[37]。

目前認為SAT的復發(fā)風險與HLA相關。HLAB*18：01合并HLA-B*35同時存在的患者的復發(fā)率明顯升高[39]。另外，一項Meta分析結果顯示，NSAIDs組患者的復發(fā)率顯著低于激素組[5]。一項對激素治療的SAT患者的隨訪研究表明，激素從初始劑量減少至5～10 mg/d所用的時間與復發(fā)率呈負相關，提示延長用藥時間可能降低復發(fā)率[20]。

3 小結與展望

目前已有的研究基本認為口服聯(lián)合治療、甲狀腺局部注射治療、中西醫(yī)結合治療等治療方式對緩解SAT癥狀的作用明顯、治療有效率高，且不良反應發(fā)生率低，但需要注意激素的療程及不良反應。影響SAT患者發(fā)生永久性甲狀腺功能減退的因素尚不清楚。并且部分患者經(jīng)治療后仍會復發(fā)，目前主要認為SAT的復發(fā)風險與HLA相關。希望未來有更多大樣本、多中心、前瞻性的研究可為SAT患者的治療提供更有力的支持。