桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤片治療寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

張 劍,許瑞曼,劉 芳

(1.山西省中醫(yī)藥研究院,山西 太原 030012；2.山西中醫(yī)藥大學(xué),山西 太原 030024)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是風(fēng)濕科常見的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)為慢性、反復(fù)性、進(jìn)行性、對(duì)稱性的關(guān)節(jié)炎,并可伴有全身多系統(tǒng)功能受損,其發(fā)生與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān),但具體病因尚不明確。根據(jù)RA的癥狀,將其歸于中醫(yī)“痹證”“尪痹”等范疇。目前,西醫(yī)治療主要采用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥、生物制劑及手術(shù)等,中醫(yī)治療主要采用中藥口服、針灸等方法。本研究采用桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤片治療寒熱錯(cuò)雜型RA,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2019年2月山西省中醫(yī)院風(fēng)濕病科門診及住院部收治的102例RA患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組51例。對(duì)照組男7例,女44例；年齡18～69歲,平均(42.12±11.45)歲；病程最短1個(gè)月,最長26年,平均(6.75±2.16)年；累及關(guān)節(jié)5～26個(gè),平均(10.51±5.10)個(gè)。觀察組男10例,女41例；年齡20～74歲,平均(46.61±13.15)歲；病程最短1個(gè)月,最長20年,平均(6.99±3.03)年；累及關(guān)節(jié)6～27個(gè),平均(12.06±5.98)個(gè)。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)：晨僵至少持續(xù)1 h,且3個(gè)或3個(gè)區(qū)域以上關(guān)節(jié)部位的關(guān)節(jié)炎；手關(guān)節(jié)炎；對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；類風(fēng)濕因子陽性；放射學(xué)檢查影像改變。滿足上述標(biāo)準(zhǔn)中4條或4條以上,并排除其他類型關(guān)節(jié)炎即可診斷RA[1]。②中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中RA寒熱錯(cuò)雜證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；雙手X線片分期為Ⅰ～Ⅲ期；關(guān)節(jié)功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ期；已停用相關(guān)藥物至少1個(gè)月；患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本研究所用藥物過敏者；關(guān)節(jié)畸形者；合并心、腦、肝、腎及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；合并其他風(fēng)濕類疾病者,如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎等；關(guān)節(jié)處有外傷史者；合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)潰瘍或糜爛者；精神疾病者；妊娠及哺乳期女性。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予甲氨蝶呤片治療。甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H31020644,2.5 mg/片)口服,每周7.5 mg,每周1次。治療12周。

2.2 觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予桂母濕痹消顆粒治療。方藥組成：桂枝12 g,赤芍10 g,知母10 g,澤瀉30 g,醋香附30 g,烏藥30 g,桃仁10 g,紅花12 g,醋延胡索30 g,雞血藤15 g,全蝎3 g,焦三仙各15 g,甘草片6 g。顆粒劑(由江陰天江藥業(yè)有限公司提供),每日1劑,水沖服,分早晚2次服用。雙手指間關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)疼痛者,加用桑枝、細(xì)辛(具體劑量視患者情況而定)；膝關(guān)節(jié)疼痛者,加用獨(dú)活、牛膝、木瓜；肩關(guān)節(jié)疼痛者,加秦艽、片姜黃。在治療過程中,若出現(xiàn)關(guān)節(jié)明顯疼痛者,可加用雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊(戴芬,德國慕尼黑有限公司,國藥準(zhǔn)字H20100590,75mg/粒)口服,每次75 mg,每日1次,疼痛緩解后可停服。治療12周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)壓痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)發(fā)熱、口渴、汗出、惡風(fēng)寒、肢冷不溫、腰膝酸軟、晨僵等癥狀,每項(xiàng)癥狀按輕、中、重分別計(jì)1、2、3分,積分越高則患者癥狀越嚴(yán)重。②視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分。0分,無痛,無任何疼痛感覺；1～3分,輕度疼痛,不影響工作和生活；4～6分,中度疼痛,影響工作,不影響生活；7～10分,重度疼痛,疼痛劇烈,影響工作及生活。③RA疾病活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(DAS28)評(píng)分。DAS28＝0.56×關(guān)節(jié)壓痛數(shù)+0.28×關(guān)節(jié)腫脹數(shù)+0.70×Ln(ESR)+0.014×VAS。④健康狀況評(píng)估(HAQ)評(píng)分。包括患者完成穿衣和梳理、起身、進(jìn)食、行走、個(gè)人衛(wèi)生、觸物、握物、活動(dòng)等內(nèi)容,按照無困難、有些困難、很困難或需要協(xié)助、無法完成等情況,分別計(jì)0、1、2、3分,分?jǐn)?shù)越高則癥狀越嚴(yán)重。⑤安全性評(píng)估。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%且＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),證候積分減少≥30%且＜70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善,甚至加重,證候積分減少＜30%[2]。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

(1)臨床療效比較 觀察組總有效率為90.20%(46/51),高于對(duì)照組的80.39%(41/51),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較[例(%)]

(2)中醫(yī)證候積分、DAS28評(píng)分比較 治療前,兩組中醫(yī)證候積分、DAS28評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組中醫(yī)證候積分、DAS28評(píng)分均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候積分、RA疾病活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(DAS28)評(píng)分比較(分，±s)

表2 兩組寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候積分、RA疾病活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(DAS28)評(píng)分比較(分，±s)

注：與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 中醫(yī)證候積分 DAS28評(píng)分觀察組 51 治療前 22.03±4.24 10.18±2.88治療后 13.51±4.57△▲ 4.40±0.95△▲對(duì)照組 51 治療前 20.69±4.26 9.97±2.72治療后 15.33±4.21△ 4.66±1.20△

(3)VAS、HAQ評(píng)分比較 治療前,兩組VAS、HAQ評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分、醫(yī)生對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分、HAQ評(píng)分均低于治療前,且觀察組患者對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組醫(yī)生對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分、HAQ評(píng)分低于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者視覺模擬評(píng)分法(VAS)、健康狀況評(píng)估(HAQ)評(píng)分比較(分，±s)

表3 兩組寒熱錯(cuò)雜型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者視覺模擬評(píng)分法(VAS)、健康狀況評(píng)估(HAQ)評(píng)分比較(分，±s)

注：與本組治療前比較,△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 患者對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分醫(yī)生對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分 HAQ評(píng)分觀察組 51 治療前 4.74±2.20 4.94±2.07 5.02±2.42治療后 1.55±0.63△▲ 1.70±0.71△ 2.90±1.09△對(duì)照組 51 治療前 4.54±1.66 4.65±1.64 4.83±2.02治療后 2.49±1.22△ 2.56±1.21△ 2.83±1.37△

(4)安全性評(píng)價(jià) 觀察組發(fā)生胃腸不適1例、肝功能輕度異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均＜80 U/L)2例、脫發(fā)1例、皮疹瘙癢1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為9.80%(5/51)。對(duì)照組胃腸不適2例、肝功能輕度異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶均＜80 U/L)2例、紅細(xì)胞下降、白細(xì)胞下降、血小板下降、脫發(fā)、月經(jīng)稀少延遲各1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%(9/51)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

4 討論

RA是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病,發(fā)病多與感染、遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等因素有關(guān)[3],病理表現(xiàn)主要為滑膜損傷。2008年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)[4]、2010年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)[5]提出了關(guān)于RA治療目標(biāo)、策略的指南和建議,指出治療RA的主要目標(biāo)是控制癥狀、防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損害、保持機(jī)體功能和社會(huì)角色的正常,盡可能提高患者的生活質(zhì)量。RA屬于中醫(yī)“痹證”“歷節(jié)”“頑痹”“尪痹”“鶴膝風(fēng)”等范疇?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至,合而為痹?！逼渲酗L(fēng)邪為陽邪,開腠理且具有穿透性,病變游走不定,故見多關(guān)節(jié)疼痛；寒邪為陰邪,易肅殺陽氣,故疼痛劇烈,得溫則舒；濕邪為陰邪,黏著、膠固于肢體,病勢(shì)纏綿難愈。該病以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛為特點(diǎn),寒熱錯(cuò)雜證病機(jī)為風(fēng)、寒、濕邪郁久而化熱,或痹證日久失治、誤治導(dǎo)致,主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、發(fā)熱、畏寒等,具有偏寒、偏熱、偏濕、偏瘀等特點(diǎn)[6]。王英旭等[7]研究發(fā)現(xiàn),活動(dòng)期RA患者中寒熱錯(cuò)雜證最為多見。

目前,西醫(yī)治療RA多以早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、個(gè)體化治療為原則,多采用非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等。RA病程較長,長期用藥易出現(xiàn)肝腎損害、血液系統(tǒng)受損等不良反應(yīng),且生物制劑價(jià)格昂貴,患者依從性差,故尋找一種有效的治療RA及改善其預(yù)后的綜合療法具有重要的臨床意義。甲氨蝶呤片是治療RA的核心藥物,具有抗炎、免疫抑制的作用,RA活動(dòng)期多與其他藥物聯(lián)合治療[8]。桂母濕痹消顆粒是在桂枝芍藥知母湯基礎(chǔ)上,加用通經(jīng)絡(luò)、利關(guān)節(jié)的藥物而成的方劑[9],主治寒熱錯(cuò)雜型痹證。本研究以寒溫并用、溫清并施為主要治則,探討桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤片治療寒熱錯(cuò)雜型RA,療效較好。

桂母濕痹消顆粒方中,桂枝有解熱、鎮(zhèn)痛作用。赤芍散瘀止痛,桃仁、紅花配伍赤芍,取桃紅四物湯之意,以活血化瘀、通絡(luò)止痛。雞血藤、當(dāng)歸養(yǎng)血活血,通絡(luò)止痛；醋延胡索、川芎活血行氣止痛；四藥合用,可養(yǎng)血活血,祛瘀通絡(luò)。烏藥行氣止痛,溫腎散寒；香附為氣中之血藥,配伍甘草取小烏沉湯(《太平惠民和劑局方》)之意,以行氣止痛。全蝎力猛性燥,可走竄通達(dá),搜風(fēng)通絡(luò),為治療風(fēng)濕頑痹之主藥。澤瀉利水滲濕,活血化瘀,可逐膀胱三焦之水,為祛濕除痹之良藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》言：“澤瀉主風(fēng)寒濕痹,乳難消水,養(yǎng)五臟,益氣力,肥健?！苯谷深欁o(hù)脾胃,避免祛濕行氣活血類中藥損傷正氣,傷及脾胃。甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏清熱除寒、祛濕通痹、顧護(hù)脾胃之功。

本研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)；治療后,兩組中醫(yī)證候積分、DAS28評(píng)分均低于治療前(P＜0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組患者對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分、醫(yī)生對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分、HAQ評(píng)分均低于治療前(P＜0.05),且觀察組患者對(duì)疾病評(píng)估VAS評(píng)分低于對(duì)照組(P＜0.05)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0.05),表明桂母濕痹消顆粒聯(lián)合甲氨蝶呤片可明顯提高RA治療總有效率,改善臨床癥狀,且不良反應(yīng)少,安全性較高,值得臨床推廣。