痙攣性發(fā)聲障礙的發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

任佳，呂丹，于凌昱，劉世喜

四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610041

痙攣性發(fā)聲障礙(SD)最早由維也納科學(xué)家Schnitzler等提出，又可稱(chēng)為喉部肌張力障礙，是一種特異性的局灶性肌張力障礙，主要表現(xiàn)為由中樞運(yùn)動(dòng)信息處理障礙導(dǎo)致患者在說(shuō)話時(shí)出現(xiàn)喉部肌肉隨意運(yùn)動(dòng)，從而發(fā)生不規(guī)律和不可控制的嗓音中斷，并可伴有發(fā)音費(fèi)力等癥狀[1]。目前，SD的臨床診斷比較容易，但是其病因和發(fā)病機(jī)制仍未明確，現(xiàn)有的治療方案也僅能改善癥狀，無(wú)法實(shí)現(xiàn)根治的目的[2]。本文就SD的發(fā)病機(jī)制及診斷、治療進(jìn)展作一綜述。

1 SD的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)有研究證實(shí)，SD的發(fā)病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常有關(guān)，但具體機(jī)制還未明確。關(guān)于SD的發(fā)病機(jī)制，目前主要存在3種學(xué)說(shuō)：①皮質(zhì)抑制喪失。Samargia等[3]利用經(jīng)顱磁刺激分別檢測(cè)內(nèi)收型痙攣性發(fā)聲障礙(ADSD)組、肌緊張性肌張力障礙(MTD)組和對(duì)照組的第一骨間背側(cè)肌(FDI)和咬肌的皮質(zhì)靜默期(CSPs)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADSD組FDI的CSPs最短，MTD組其次，對(duì)照組最長(zhǎng)；不僅如此，與其他兩組相比，ADSD組咬肌的CSPs也最短；這表明ADSD和MTD患者在皮質(zhì)抑制方面均可能存在一定的缺陷，只是以不同的方式表現(xiàn)出來(lái)[4]。②感覺(jué)輸入障礙。與健康人群相比，SD患者的視覺(jué)時(shí)間性辨別顯著增強(qiáng)或減弱，而觸覺(jué)空間性辨別的感覺(jué)輸入并未受到明顯影響。不僅如此，在其他部位局灶性肌張力障礙的患者中也發(fā)現(xiàn)了感覺(jué)輸入異常的現(xiàn)象，例如頸部肌張力障礙患者的軀體感覺(jué)時(shí)間性鑒別閾高于正?；颊遊4]，其他部位局灶性肌張力障礙疾病能通過(guò)對(duì)指實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本體空間感覺(jué)異常[5]。以上均提示感覺(jué)輸入障礙明顯見(jiàn)于包括SD在內(nèi)的肌張力障礙相關(guān)疾病，因此感覺(jué)輸入障礙可能是SD的發(fā)病機(jī)制之一。③神經(jīng)解剖學(xué)改變。一項(xiàng)利用體積分割和磁共振圖像的形態(tài)測(cè)量方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與正常的年齡相匹配的健康人群比較，喉部和頸部肌張力障礙患者的丘腦容積均明顯減少，但是這種方法不能明確特定的體積縮小量或丘腦核的減少量[6]。

2 SD的診斷

2.1 臨床診斷 SD發(fā)病率約為1/10 000，男女比例為1∶3～1∶5，8%～12%的患者出現(xiàn)家族聚集和遺傳現(xiàn)象。目前，根據(jù)SD癥狀的不同可分為3種類(lèi)型，即內(nèi)收型、外展型和混合型。內(nèi)收型SD的病變累及甲杓肌，表現(xiàn)為發(fā)音時(shí)出現(xiàn)聲帶內(nèi)收肌痙攣，導(dǎo)致嗓音中斷、嗓音震顫、擠卡。外展型SD的病變主要累及環(huán)杓后肌，表現(xiàn)為聲帶外展肌痙攣所致發(fā)聲時(shí)響度不夠所導(dǎo)致的氣息聲甚至無(wú)聲?；旌闲蚐D兼有內(nèi)收型和外展型的發(fā)聲特征，只是通常以某一種類(lèi)型為主[7]。臨床上SD以?xún)?nèi)收型最為多見(jiàn)，約占總體的80%[8]。有研究者利用功能磁共振成像(fMRI)對(duì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(SMN)和額頂骨網(wǎng)絡(luò)(FPN)分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)下頂葉和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的聯(lián)合改變可以區(qū)分出SD患者，而右上頂葉、初級(jí)體感皮質(zhì)和運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)的改變可以進(jìn)一步將SD患者分為內(nèi)收型和外展型。右側(cè)體感皮質(zhì)、左側(cè)下頂葉和前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的功能連接測(cè)量異常組合顯示，其在區(qū)分散發(fā)性和家族性病例方面具有很高的準(zhǔn)確性[9]。以上均為SD的輔助診斷提供了依據(jù)。

由于非嗓音專(zhuān)業(yè)的耳鼻喉醫(yī)生對(duì)SD缺乏認(rèn)識(shí)，加之該疾病的診斷缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致該疾病的漏診及誤診率較高。Ludlow等[10]提出三步診斷方案，包括問(wèn)卷篩查(以暴露癥狀不明顯的SD患者)、語(yǔ)音評(píng)估(以確定評(píng)估對(duì)象可能為SD患者)、鼻咽喉鏡檢查(以排除其他咽喉部疾病)。也有文獻(xiàn)[11]提出根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行診斷，總結(jié)如下：①患者嗓音障礙的病史較長(zhǎng)，77%的突發(fā)患者能夠提供明確誘因，而98%的緩慢發(fā)病患者無(wú)法提供明確誘因，但是在用嗓過(guò)度、與陌生人交談、接打電話時(shí)癥狀明顯加重[12]。②電子喉鏡或頻閃喉鏡檢查時(shí)，SD患者喉部解剖結(jié)構(gòu)無(wú)異常，發(fā)音時(shí)喉部肌肉尤其是聲帶出現(xiàn)不規(guī)律震顫或者痙攣；82.4%的SD患者局限于喉部肌肉痙攣，也可伴隨顱面部(眼瞼多見(jiàn))及其他身體部位的痙攣[12]。③診斷前由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生及心理科醫(yī)生進(jìn)行初步評(píng)估，行頭部CT及MRI檢查以排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病及心理障礙等。④嗓音訓(xùn)練無(wú)法改善嗓音障礙的癥狀。⑤A型肉毒素聲帶注射有效。⑥無(wú)口吃癥狀。

Blitzer等[13]根據(jù)語(yǔ)音的流暢度將SD嚴(yán)重程度分為1～7級(jí)，1級(jí)為正常，7級(jí)為極重度異常。許多研究利用SD的發(fā)音特點(diǎn)，通過(guò)發(fā)音的破音程度以及患者朗讀特定的內(nèi)容或音節(jié)，進(jìn)行診斷和病情評(píng)估[14,15]。葛平江等[15]提出了內(nèi)收型SD發(fā)音障礙的漢語(yǔ)普通話版本誘導(dǎo)句，包括“蘋(píng)果，火車(chē)，是的，你是個(gè)好人，我們室友總是把寢室弄得很臟，我們那邊有網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)場(chǎng)、餐館、酒吧和一個(gè)面包店，他是多么慷慨啊，我應(yīng)該在信里寫(xiě)一些什么呢”。其他文獻(xiàn)中所采用的GRBAS分級(jí)法、GAPE-V分級(jí)法、RBH分級(jí)法等主觀聽(tīng)覺(jué)評(píng)價(jià)對(duì)SD分級(jí)并無(wú)明顯特異性。

2.2 鑒別診斷 由于內(nèi)收型SD和肌緊張性發(fā)聲障礙(MTD)的嗓音障礙癥狀類(lèi)似，實(shí)際臨床診斷過(guò)程中容易將二者混淆。MTD主要由于喉部和咽外肌肉功能亢進(jìn)，從而導(dǎo)致發(fā)音困難、聲音嘶啞，可以通過(guò)嗓音訓(xùn)練使癥狀得到緩解或消失，部分繼發(fā)性的MTD可以選擇手術(shù)治療[16]。內(nèi)收型SD患者在特定環(huán)境下的嗓音癥狀會(huì)有不同程度變化，與陌生人交流時(shí)、接打電話時(shí)會(huì)加重，適當(dāng)休息后癥狀會(huì)稍有減輕，但不會(huì)有較長(zhǎng)的緩解期，且癥狀不會(huì)消失[11]。 Rees等[17]認(rèn)為，有經(jīng)驗(yàn)的言語(yǔ)病理學(xué)家可以利用頻譜圖在僅憑感知分析和臨床評(píng)估不足的情況下，將96%的患者準(zhǔn)確區(qū)分為內(nèi)收型SD和MTD。聲譜圖是頻率和振幅隨時(shí)間變化而變化的三維圖像，用來(lái)顯示聲音變化的特性。橫軸(X軸)代表時(shí)間，縱軸(Y軸)代表頻率，振幅用圖像中條紋的灰度變化來(lái)表示。MTD患者聲譜圖中的條紋呈周期性變化，而內(nèi)收型SD患者的聲譜圖條紋變化為非周期性。

3 SD的治療

SD難以實(shí)現(xiàn)根治性治療，目前的治療方法多以改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量為主。80%的SD患者為內(nèi)收型，目前的治療研究也主要針對(duì)內(nèi)收型SD患者，主要包括嗓音訓(xùn)練、心理治療、藥物治療、手術(shù)治療和聲帶注射A型肉毒素等。

3.1 嗓音訓(xùn)練及心理治療 嗓音訓(xùn)練及心理治療主要是為SD患者排除精神心理源性的發(fā)聲障礙，同時(shí)教會(huì)患者放松喉部肌肉，避免喉部肌肉過(guò)度緊張而導(dǎo)致癥狀加重，也可以作為A型肉毒素治療后的輔助治療方法[18]。

3.2 藥物治療 通常選擇口服抗震顫、鎮(zhèn)靜催眠的藥物，如左旋多巴、地西泮等。但研究顯示，藥物治療只對(duì)部分患者有效，其癥狀改善程度不明顯，存在記憶力減退等鎮(zhèn)靜藥物不良反應(yīng)，且藥效持續(xù)時(shí)間短，因此未被廣泛認(rèn)同[19,20]。

3.3 手術(shù)治療 常見(jiàn)的手術(shù)方法包括：①甲杓肌切除和環(huán)杓側(cè)肌切除，但是切除的量沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且操作過(guò)程中切除范圍的選擇不易把控[21,22]；②喉返神經(jīng)或其甲杓肌支切除，高選擇性喉返神經(jīng)終末支(甲杓肌)切斷+頸袢分支吻合術(shù)[22,23]。雖然手術(shù)治療能夠明顯改善SD患者的臨床癥狀，但從長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后仍然存在一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且手術(shù)難度大，以上均導(dǎo)致手術(shù)治療在臨床推廣中受到限制[18]。

3.4 聲帶注射A型肉毒素 聲帶注射A型肉毒素是臨床實(shí)踐指南中推薦的治療SD的方法之一[24]。根據(jù)抗原性不同分類(lèi)，目前已知的肉毒素有8種血清型(A～H型)，其中商品化的是A型和B型，而我國(guó)上市的兩種肉毒素均為A型[25]。

3.4.1 治療原理 肉毒素注射治療SD的原理是將神經(jīng)肌接頭處的突觸相關(guān)蛋白25裂解，使突觸復(fù)合物失活，抑制神經(jīng)末梢的乙酰膽堿成分，從而使喉部肌肉麻痹，以達(dá)到緩解患者喉部發(fā)音痙攣狀態(tài)的目的。此外，A型肉毒素也可沿著外周神經(jīng)逆行調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究證明，SD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異?；顒?dòng)在接受注射A型肉毒素后可以恢復(fù)正常[26,27]。

3.4.2 注射部位及起效時(shí)間 根據(jù)SD的分型不同，聲帶注射的具體部位也有所差異。外展型SD的注射部位是環(huán)杓后肌，而內(nèi)收型SD最常見(jiàn)的注射部位是甲杓肌。A型肉毒素多在注射后3～14 d起效，作用時(shí)間持續(xù)3～6個(gè)月；但隨著神經(jīng)末梢的神經(jīng)芽生、遞質(zhì)傳遞功能恢復(fù)，A型肉毒素的神經(jīng)阻滯作用會(huì)逐漸消失，患者癥狀可能復(fù)發(fā)[28]。因此，SD患者需進(jìn)行反復(fù)多次的A型肉毒素注射治療。

3.4.3 注射方式 根據(jù)藥物注射方式和進(jìn)針部位不同，A型肉毒素的聲帶注射方式大致分為三種：①喉肌電圖監(jiān)視下應(yīng)用特定的肌電注射空針電極經(jīng)環(huán)甲膜穿刺注射(以下簡(jiǎn)稱(chēng)喉肌電圖監(jiān)視下注射)。Blitzer等[20]最早于1984年開(kāi)始，利用聲帶注射肉毒素來(lái)治療內(nèi)收型SD；此后在喉肌電圖引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮肉毒素注射，可以保證注射部位和注射劑量的準(zhǔn)確性[20,29]，逐漸被認(rèn)為是治療SD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。喉肌電圖監(jiān)視下注射的優(yōu)點(diǎn)是注射部位準(zhǔn)確、注射劑量準(zhǔn)確，缺點(diǎn)是有創(chuàng)操作、操作者須掌握喉肌電圖、配置喉肌電圖的醫(yī)院較少、操作難度大。②電子喉鏡監(jiān)視下經(jīng)環(huán)甲膜穿刺注射(以下簡(jiǎn)稱(chēng)電子喉鏡監(jiān)視下注射)。該方法利用空針經(jīng)頸部穿刺注射時(shí)，需準(zhǔn)確定位體表解剖，利用電子喉鏡觀察喉腔，避免針尖刺破聲帶黏膜而造成藥物滲透。電子喉鏡監(jiān)視下注射的優(yōu)點(diǎn)是注射劑量準(zhǔn)確、器械易獲取，缺點(diǎn)是有創(chuàng)操作、需雙人配合完成、針尖易穿入喉腔造成藥物滲透、肥胖患者難以尋找喉外部解剖標(biāo)志、操作難度大。③電子喉鏡監(jiān)視下利用內(nèi)鏡注射針注射(以下簡(jiǎn)稱(chēng)經(jīng)內(nèi)鏡注射針注射)。該方法是在電子喉鏡引導(dǎo)下，利用內(nèi)鏡注射針通過(guò)電子喉鏡活檢通道進(jìn)入喉腔，注射藥物至目標(biāo)肌肉。經(jīng)內(nèi)鏡注射針注射的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單易掌握、注射部位準(zhǔn)確、器械易獲取、操作視野寬闊、患者耐受性好，缺點(diǎn)是注射劑量不準(zhǔn)確、注射路徑較長(zhǎng)導(dǎo)致藥物損耗大、需雙人配合完成、室?guī)г錾颊邿o(wú)法完全暴露聲帶而增加注射難度。上述三種方法都是治療SD的安全、有效方法，臨床醫(yī)生可以根據(jù)自身操作水平以及現(xiàn)有設(shè)備，選擇適合的方法[20,30]。

3.4.4 注射劑量 A型肉毒素的注射劑量一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，不同研究之間報(bào)道的劑量出入較大，為0.1～10 U[31,32]。有學(xué)者主張以較小劑量作為起始注射劑量，根據(jù)患者每次的反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整，也有學(xué)者認(rèn)為大劑量注射可以產(chǎn)生更為長(zhǎng)久的療效。但是多數(shù)研究者都一致認(rèn)為，治療劑量應(yīng)采取個(gè)體化治療的原則，既要實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的嗓音質(zhì)量和最長(zhǎng)的治療時(shí)間，又要求最小的不良反應(yīng)。內(nèi)收型SD注射治療時(shí)需將A型肉毒素注射至甲杓肌，但在實(shí)際操作中，并非每一次都能順利注射至甲杓肌。行聲門(mén)上(室?guī)?注射也是一種有效的治療內(nèi)收型SD的替代方法，患者注射后嗓音能夠得到明顯改善，多數(shù)患者注射后未出現(xiàn)呼吸音、聲帶功能下降[33]。文獻(xiàn)報(bào)道，0.57%～1.2%的SD患者在注射A型肉毒素后會(huì)出現(xiàn)免疫耐受；在約1年的洗脫期間，患者可以注射B型肉毒素以緩解癥狀，待患者A型肉毒素抗體呈陰性后可再次進(jìn)行注射[34]。

綜上所述，SD的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說(shuō)，但是單一學(xué)說(shuō)并不能解釋其具體發(fā)病機(jī)制，其診斷、分級(jí)以及療效評(píng)估目前均未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然A型肉毒素能夠有效緩解SD患者的癥狀，但反復(fù)多次注射給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。我們期待未來(lái)能夠找到一種更為有效的方法來(lái)根治SD，或延長(zhǎng)A型肉毒素的藥效時(shí)間，從而取得更大的臨床效益。