氨甲環(huán)酸在脊柱外科患者圍手術(shù)期中的應(yīng)用研究進(jìn)展

羅興鵬，解京明，王迎松，李韜，畢尼，盧鈺，楊桂然

1昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650000；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

脊柱外科手術(shù)患者手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)面大、出血量大，尤其是嚴(yán)重脊柱側(cè)彎患者，在行經(jīng)后入路全椎體切除(PVCR)手術(shù)時(shí)，患者的出血量可達(dá)24 000 mL[1]。出血量大會(huì)導(dǎo)致患者心、肺、腎功能受損，并影響其凝血功能[2]，甚至危及生命。大量出血的患者需進(jìn)行輸血治療，而輸血不但會(huì)增加術(shù)后不良事件發(fā)生率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)引發(fā)急性肺損傷、溶血反應(yīng)、輸血相關(guān)膿毒癥，甚至可能導(dǎo)致傳染性疾病的擴(kuò)散[3]。因此，減少脊柱外科手術(shù)患者圍手術(shù)期的出血量尤為重要。氨甲環(huán)酸(TXA)是脊柱外科手術(shù)中常用的止血藥物，屬于抗纖維蛋白溶解(簡(jiǎn)稱纖溶)藥物之一[4,5]。目前，TXA在用藥途徑、最佳劑量及不良反應(yīng)等方面仍存在較多爭(zhēng)議，現(xiàn)將TXA在上述方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TXA的作用機(jī)制

TXA屬于抗纖溶藥物之一，與纖溶酶原以及纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有高親和力；TXA可吸附于纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)(LBS)，與之可逆性結(jié)合，使之飽和，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用；盡管纖溶酶仍會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生，但無(wú)法與纖維蛋白或纖維蛋白單體結(jié)合，從而阻止了纖溶酶將纖維蛋白降解。與此同時(shí)，TXA還可以通過抑制纖溶酶對(duì)血小板Gp16受體的作用，保護(hù)血小板二磷酸腺苷及其功能，從而達(dá)到止血的作用。低劑量TXA能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量TXA非競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白溶酶活性，通過減慢血凝塊的降解速度來(lái)達(dá)到止血目的[6]。Yee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，成人離體條件下完全抑制纖溶所需要的TXA最低有效濃度為17.5 μg/kg，兒童為6.54 μg/kg。

TXA在人體內(nèi)的半衰期為80～120 min，用藥后1 h經(jīng)腎臟代謝約30%，3 h經(jīng)腎臟代謝約45%，24 h經(jīng)腎臟代謝約90%。TXA單次劑量用藥后的抗纖溶作用可以維持7～8 h，當(dāng)靜脈滴注劑量為15 mg/kg時(shí)，其維持有效血藥濃度的時(shí)間和組織內(nèi)抗纖溶活力可以維持約16 h，即用藥后16 h內(nèi)發(fā)揮有效抗纖溶作用[8]。由于手術(shù)開始后，人體就會(huì)迅速啟動(dòng)纖溶機(jī)制，在術(shù)后6 h左右纖溶效應(yīng)會(huì)達(dá)到峰值，術(shù)后24 h降至術(shù)前水平；因此TXA的應(yīng)用時(shí)機(jī)非常重要，即在纖溶開始前(手術(shù)切開前)使患者體內(nèi)TXA達(dá)到并保持有效濃度，其相應(yīng)的止血作用才能達(dá)到最佳效果。

2 TXA的用藥方式

2.1 靜脈滴注 從理論上講，術(shù)前用藥是減少患者術(shù)中出血的關(guān)鍵，在患者術(shù)前即纖溶系統(tǒng)激活前應(yīng)用TXA，達(dá)到并保持有效濃度，此時(shí)的抗纖溶效果遠(yuǎn)勝于在纖溶系統(tǒng)激活后用藥的效果[9]。但是Orpen等[10]對(duì)脊柱外科手術(shù)患者術(shù)中靜脈滴注15 mg/kg TXA，也達(dá)到了較好的止血效果。Yagi等[11]對(duì)脊柱側(cè)凸矯形術(shù)患者術(shù)前靜脈滴注1 g TXA，并維持100 mg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果顯示術(shù)前靜脈滴注TXA聯(lián)合術(shù)中維持用藥可明顯降低患者的術(shù)中出血量及輸血率。Endres等[12]對(duì)腰椎管狹窄行后路腰椎減壓融合術(shù)的患者給予術(shù)前、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h靜脈滴注TXA(1 g)，結(jié)果顯示患者圍手術(shù)期出血量明顯減少。因此，手術(shù)前、中、后以及各時(shí)段聯(lián)合靜脈滴注TXA均可有效減少脊柱外科手術(shù)患者的圍手術(shù)期出血量，目前主流研究是提倡術(shù)前即開始靜脈滴注TXA，但是是否需要聯(lián)合其他時(shí)段用藥仍存在爭(zhēng)議。

2.2 局部用藥 研究表明，局部應(yīng)用TXA可以有效降低骨科大手術(shù)患者術(shù)后出血量[13]。部分研究認(rèn)為，TXA主要作用于活動(dòng)性出血的手術(shù)創(chuàng)面，而非外周血管內(nèi)[14]。Sudprasert等[15]于縫合深筋膜層后向切口注射TXA(1 g)，并夾閉引流管2 h，使TXA與手術(shù)創(chuàng)面充分接觸，結(jié)果顯示可有效降低患者的術(shù)后出血量。Molloy等[16]在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中對(duì)患者分別給予TXA 10 mL局部噴灑及術(shù)前500 mg靜脈滴注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方式均可減少患者的顯性出血量，且兩組出血量無(wú)顯著差異。因此，局部用藥與靜脈用藥在某個(gè)劑量范圍內(nèi)可能存在一個(gè)平衡點(diǎn)，可發(fā)揮相同的止血效果。Wong等[17]以關(guān)節(jié)手術(shù)患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)當(dāng)TXA局部用藥和靜脈用藥劑量相等時(shí)，局部用藥患者TXA血漿濃度是靜脈用藥患者的70%，而較低的TXA血漿濃度可以有效降低心血管疾病、腎臟損害和血栓栓塞等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該研究還發(fā)現(xiàn)，TXA局部用藥(1.5 g/100 mL、3.0 g/100 mL生理鹽水)較空白對(duì)照組的出血量減少20%、25%，術(shù)后血紅蛋白水平升高16%、17%[17]。因此，局部用藥時(shí)在某個(gè)范圍內(nèi)的用藥量與出血量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，但是目前關(guān)于脊柱外科手術(shù)中局部用藥與靜脈用藥的效果對(duì)比，以及用藥劑量與止血效果的研究仍處于欠缺階段。

2.3 靜脈滴注聯(lián)合局部用藥 脊柱外科手術(shù)出血量大，單一止血方法可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果，但是單純?cè)黾覶XA靜脈用藥劑量可能會(huì)導(dǎo)致心血管、腎、腦并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，而單純?cè)黾泳植坑盟巹┝靠赡軐?dǎo)致局部組織刺激過大、滲出壓迫、缺血壞死或傷口不愈合等。Ou等[18]對(duì)腰椎后路融合手術(shù)患者給予TXA術(shù)前靜脈滴注(15 mg/kg)聯(lián)合局部用藥(1 g)，結(jié)果顯示患者圍手術(shù)期出血量及輸血率均明顯降低。Lin等[9]進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中給予TXA靜脈滴注聯(lián)合局部用藥的全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者，其出血量及輸血率均明顯低于單獨(dú)靜脈滴注或是局部用藥的患者，且術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率并無(wú)明顯變化。安全明等[19]觀察了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中靜脈滴注聯(lián)合局部用藥的治療效果，結(jié)果顯示在同樣的應(yīng)用總劑量下，TXA聯(lián)合用藥的患者總出血量、24 h引流量及輸血率均低于單一靜脈滴注或者局部用藥者。因此， TXA靜脈滴注聯(lián)合局部用藥的用藥方式可以在應(yīng)用較小劑量藥物的情況下，達(dá)到單一用藥較大劑量的止血效果，同時(shí)還能降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是目前關(guān)于脊柱外科手術(shù)中TXA靜脈滴注聯(lián)合局部用藥與單一用藥的對(duì)比研究鮮見報(bào)道，仍需深入研究。

3 TXA的應(yīng)用劑量

不同劑量的TXA止血效果也有所不同。研究表明，在手術(shù)中一次性應(yīng)用總劑量為1 g的TXA即可達(dá)到較好的止血效果[20]。也有研究在脊柱外科手術(shù)中應(yīng)用小劑量方案[10 mg/kg負(fù)荷量和術(shù)中1 mg/(kg·h)維持量]的TXA，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組出血量低于空白對(duì)照組，但是兩組輸血率比較無(wú)明顯差異[21]。隨后較多研究發(fā)現(xiàn)，大劑量TXA能取得更好的止血效果，并可降低輸血率[21～27]。大劑量TXA的應(yīng)用首先在心臟手術(shù)中得到證實(shí)，Karski等[22]對(duì)不同劑量TXA的止血療效進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示70 mg/kg TXA的止血效果優(yōu)于10 mg/kg，100 mg/kg比50 mg/kg效果更佳，但是與150 mg/kg比較無(wú)明顯差異。隨后大多數(shù)TXA在脊柱外科手術(shù)中的應(yīng)用劑量研究重點(diǎn)都是在大劑量的應(yīng)用上。Grant等[23]以進(jìn)行內(nèi)固定融合手術(shù)的特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者為研究對(duì)象，比較了術(shù)前TXA 20 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中10 mg/(kg·h)維持量與術(shù)前10 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中1 mg/(kg·h)維持量的止血效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的輸血率比后者降低了50%。Johnson等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前TXA 10 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中1 mg/(kg·h)維持量比較，術(shù)前50 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中5 mg/(kg·h)維持量的止血效果更好，患者輸血率更低。

在TXA更大劑量的相關(guān)研究中，得到大多研究認(rèn)可的應(yīng)用劑量是術(shù)前100 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中10 mg/(kg·h)維持量，而關(guān)于更大劑量TXA在脊柱外科手術(shù)中的應(yīng)用鮮見報(bào)道。Xie等[25]在脊柱畸形患者的手術(shù)中運(yùn)用該劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的出血量明顯降低。Shapiro等[26]以行PVCR的極度脊柱側(cè)彎患者(Cobb角 118.7°±12.6°)為研究對(duì)象，在該用量的基礎(chǔ)上進(jìn)行控制性降壓，使平均動(dòng)脈壓(MAP)維持在(55±5)mmHg，于矯形時(shí)將血壓升到基線的20%，結(jié)果顯示患者的輸血率降低了28%。Sethna等[27]也在該用藥基礎(chǔ)上控制性降壓，使MAP維持在55～65 mmHg，于矯形時(shí)將血壓升到基線的20%，結(jié)果顯示患者出血量降低了41%。但是當(dāng)TXA劑量>100 mg/kg時(shí)，TXA可穿過血腦屏障，易誘發(fā)術(shù)后癲癇。因此，從止血療效與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及不同術(shù)式的個(gè)體化用藥等多方面考慮，術(shù)前100 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中10 mg/(kg·h)維持量是否為TXA的最佳劑量仍需更多臨床對(duì)比研究來(lái)證實(shí)。

4 TXA的不良反應(yīng)

4.1 癲癇 影響脊柱外科手術(shù)患者圍手術(shù)期出血量的因素很多，如手術(shù)范圍、持續(xù)時(shí)間、患者的凝血功能、術(shù)中血壓管理、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及技術(shù)能力等。此外，脊柱外科手術(shù)的特殊性也會(huì)增加圍手術(shù)期出血量。脊柱外科手術(shù)常常需要進(jìn)行椎體融合，在融合過程中會(huì)發(fā)生植骨床廣泛的骨小梁創(chuàng)面滲血；骨小梁內(nèi)含豐富的血竇，臨床上最常采用骨蠟局部填塞松質(zhì)骨面止血，但填塞后又不利于骨痂形成，易導(dǎo)致椎體融合的失敗。因此，目前脊柱外科中TXA的使用劑量仍是以大劑量應(yīng)用為熱點(diǎn)，但是過高的應(yīng)用劑量會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，當(dāng)TXA劑量>100 mg/kg時(shí)，患者術(shù)后癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高；尤其是腎功能不全的患者，其術(shù)前肌酐升高與術(shù)后癲癇發(fā)作之間存在明顯的相關(guān)性，因此腎功能不全的患者需要降低TXA使用量[28,29]。Furtmuller等[30]認(rèn)為，TXA能結(jié)合并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸A受體(GABAA)，從而導(dǎo)致中樞興奮性增加。

4.2 心血管事件 Garg等[31]對(duì)1例行髖關(guān)節(jié)手術(shù)的56歲無(wú)心臟病史的女性患者給予10 mg/kg TXA靜脈滴注，結(jié)果該患者術(shù)后發(fā)生了急性低血壓和胸痛，心電圖顯示下導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，急診冠狀動(dòng)脈造影顯示右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全閉塞。因此，在患者術(shù)中應(yīng)用TXA時(shí)要警惕急性心梗的發(fā)生，術(shù)前有必要完善心血管方面的評(píng)估。

4.3 血栓形成 雖然TXA作用機(jī)制只是抑制纖溶，而并不促進(jìn)凝血，但Xie等[32]通過對(duì)2 532例行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝治療的患者進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)中靜脈滴注TXA的患者術(shù)后小腿靜脈栓塞率明顯升高，但其深靜脈血栓形成及肺栓塞的發(fā)生率并無(wú)明顯變化。TXA抑制纖溶系統(tǒng)，可抑制血栓溶解，因此并不能忽視血栓栓塞的可能。有研究報(bào)道了1例27歲男性患者，由于錯(cuò)誤靜脈滴注了10 g TXA，術(shù)后出現(xiàn)了髂動(dòng)脈血栓栓塞[33]。脊柱外科手術(shù)患者術(shù)后大多臥床時(shí)間較長(zhǎng)，因此監(jiān)測(cè)和預(yù)防患者術(shù)后血栓發(fā)生非常有要。McCormack等[34]的meta分析表明，TXA在脊柱外科手術(shù)中的止血效果是肯定的，雖然可能會(huì)發(fā)生心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓形成、肺栓塞等并發(fā)癥，但是上述并發(fā)癥發(fā)生率非常低，其與TXA的相關(guān)性仍需要大量研究來(lái)證實(shí)。

4.4 椎管滲入 在局部用藥的過程中，由于脊柱與脊髓解剖的特殊性，椎體骨折脫位，骨折塊有刺破硬脊膜的可能。椎間盤向后突出，椎體后緣增生的骨贅和骨化的后縱韌帶與硬脊膜形成嚴(yán)重粘連，在手術(shù)過程中清除這些致壓物時(shí)易損傷硬脊膜。如若術(shù)前準(zhǔn)備不充分，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)粘連程度預(yù)估不準(zhǔn)，手術(shù)操作過程中會(huì)造成硬脊膜損傷，引起腦脊液漏。此時(shí)椎管與創(chuàng)面相通，局部TXA的應(yīng)用便會(huì)造成椎管內(nèi)的滲入。而TXA與脊髓直接接觸有可能會(huì)造成神經(jīng)功能損傷，甚至威脅生命安全。雖然目前尚無(wú)研究表明TXA與脊髓直接接觸可能造成的后果，但仍需將椎管滲入納入其不良反應(yīng)的考慮范圍。

綜上所述，TXA的應(yīng)用方式主要包括靜脈滴注、局部用藥、靜脈滴注聯(lián)合局部用藥。TXA的應(yīng)用劑量目前爭(zhēng)議較多，大多研究認(rèn)可的應(yīng)用劑量是術(shù)前100 mg/kg負(fù)荷量+術(shù)中10 mg/(kg·h)維持量；但是從止血療效與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及不同術(shù)式的個(gè)體化用藥等多方面考慮，該劑量是否為TXA的最佳劑量，仍需更多臨床對(duì)比研究來(lái)證實(shí)。TXA的不良反應(yīng)主要包括癲癇、心血管事件、血栓形成及椎管滲入，但是上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，總體來(lái)說(shuō)TXA的安全性比較高。