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    軟骨細(xì)胞凋亡引發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究進(jìn)展

    2020-12-30 14:14:08王新軍袁銀鵬王越田晨陽(yáng)王宇澤
    山東醫(yī)藥 2020年2期
    關(guān)鍵詞:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶軟骨

    王新軍,袁銀鵬,王越,田晨陽(yáng),王宇澤

    山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,太原030000

    骨關(guān)節(jié)炎(OA)是全世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的骨關(guān)節(jié)疾病,據(jù)估計(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家每年在治療OA方面的費(fèi)用高達(dá)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的1%~1.5%[1]。該病主要包括軟骨細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的退行性變化兩方面因素,導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)和功能喪失,同時(shí)伴隨有軟骨修復(fù)和骨贅形成。生理狀態(tài)下,軟骨細(xì)胞增殖和凋亡處于動(dòng)態(tài)平衡,以維持細(xì)胞數(shù)量及功能的穩(wěn)定。然而,一旦軟骨細(xì)胞發(fā)生過(guò)度凋亡就會(huì)打破這一動(dòng)態(tài)平衡。研究表明,軟骨細(xì)胞凋亡在OA病理進(jìn)程中起重要作用?,F(xiàn)從軟骨細(xì)胞凋亡的媒介、誘導(dǎo)劑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路三個(gè)方面對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)OA的可能機(jī)制作一綜述。

    1 軟骨細(xì)胞凋亡的媒介

    1.1 Caspase 在生理?xiàng)l件下,Caspase以無(wú)活性的酶原形式存在于細(xì)胞質(zhì)中,并通過(guò)不可逆的蛋白水解作用而激活。例如:凋亡效應(yīng)子Caspase-3和Caspase-7,它們通常以無(wú)活性的二聚體形式存在,其活性受大小亞基之間的連接子調(diào)控。連接子一旦被蛋白水解,使Caspase-3和Caspase-7的催化位點(diǎn)得以組裝,從而影響凋亡的下游調(diào)控事件。由于軟骨細(xì)胞三維計(jì)數(shù)減少與Caspase-3活化相關(guān),因此Caspase-3陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量被作為細(xì)胞凋亡的指標(biāo)。Gao等[2]研究發(fā)現(xiàn),在OA大鼠軟骨細(xì)胞中Caspase-3表達(dá)增高,表明軟骨細(xì)胞凋亡在OA中起重要作用。Musumeci等[3]分離OA患者膝關(guān)節(jié)軟骨中的軟骨細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)DR5受體、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)和Caspase-3表達(dá)增強(qiáng),提示在凋亡的軟骨細(xì)胞中存在外源性凋亡途徑的激活。學(xué)者們通過(guò)固定新西蘭大白兔的后肢導(dǎo)致發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位,從而誘發(fā)繼發(fā)性O(shè)A。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在疾病的早期階段,髖關(guān)節(jié)軟骨中軟骨細(xì)胞過(guò)度凋亡、Caspase-3過(guò)表達(dá),且兩者之間呈正相關(guān)[4]。

    1.2 Bcl-2蛋白家族 細(xì)胞質(zhì)中的Bcl-2蛋白家族對(duì)細(xì)胞凋亡起著中心調(diào)控的作用,其家族成員通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜通透性來(lái)控制線粒體凋亡信號(hào)[5]。細(xì)胞凋亡主要取決于Bcl-2蛋白家族成員之間的相互作用,促凋亡和促存活蛋白整合了上游眾多的生存和破壞信號(hào)后,確定是否發(fā)出細(xì)胞凋亡指令。實(shí)驗(yàn)表明,Bcl-2的表達(dá)水平會(huì)影響OA的發(fā)生和發(fā)展。Huang等[6]采用橫斷前交叉韌帶的術(shù)式建立大鼠OA模型,通過(guò)免疫印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)Bcl-2表達(dá)水平降低。Miao等[7]實(shí)驗(yàn)表明,OA關(guān)節(jié)軟骨和IL-1β處理的軟骨ATDC5細(xì)胞中Bax表達(dá)均上調(diào)。

    2 軟骨細(xì)胞凋亡相關(guān)的誘導(dǎo)劑

    在受損的軟骨組織中,軟骨細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮(NO),這是一種介導(dǎo)軟骨細(xì)胞雙重作用的多功能分子。Marcello等[8]發(fā)現(xiàn),NO對(duì)培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性,反而可以保護(hù)軟骨細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。但是,NO異常升高可能是OA病理生理的一個(gè)重要因素,因?yàn)樗梢詼p少軟骨細(xì)胞中白介素1受體拮抗劑(IL-1RA)的合成,而軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1RA可阻止軟骨的損傷與破壞。研究表明,創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和NO的表達(dá)顯著升高。iNOS和NO異常升高可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡和ECM代謝失衡,抑制軟骨細(xì)胞增殖,并在創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程中發(fā)揮相應(yīng)的作用[9]。

    OA病理過(guò)程中,IL-1β和TNF-α是兩個(gè)重要的炎癥因子。軟骨細(xì)胞受到IL -1β刺激后,生成對(duì)細(xì)胞有害的氧自由基,與NO反應(yīng)的產(chǎn)物可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IL-1β誘導(dǎo)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路中關(guān)鍵酶的激活,包括p50、p52、Rel、Rel A、Rel B、p38、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)[10],而上述兩種信號(hào)通路參與了軟骨細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。Larsson等[11]研究發(fā)現(xiàn),隨著膝關(guān)節(jié)滑液中TNF-α水平升高,OA患者關(guān)節(jié)間隙的丟失及日?;顒?dòng)能力的降低將進(jìn)一步惡化。盡管TNF是否介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡仍有爭(zhēng)議,但實(shí)驗(yàn)證明TRAIL可通過(guò)激活Caspase-8和Caspase-3介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并且細(xì)胞毒性呈劑量依賴性。

    在外源性凋亡途徑中,死亡受體Fas與其配體FasL相結(jié)合,從而生成死亡誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物;后者通過(guò)Fas相關(guān)蛋白和死亡結(jié)構(gòu)域銜接分子募集并激活Caspase-8,Caspase-8的活性片段在胞質(zhì)中釋放,通過(guò)裂解和產(chǎn)生有活性的Caspase-3片段傳遞凋亡信號(hào)。Hashimoto等[12]用Fas抗體處理軟骨細(xì)胞,經(jīng)電子顯微鏡分析細(xì)胞凋亡的典型胞核和細(xì)胞質(zhì)變化,發(fā)現(xiàn)部分軟骨細(xì)胞表達(dá)Fas且對(duì)Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。

    3 軟骨細(xì)胞凋亡的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    3.1 MAPKs通路 MAPKs是一類(lèi)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶,經(jīng)細(xì)胞外刺激活化,如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞應(yīng)激和黏附等。MAPKs途徑通過(guò)三層激酶級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外刺激因子進(jìn)入核內(nèi)并激活相應(yīng)基因表達(dá),從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。該途徑由ERK1/2、p38和JNK 3個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)通路組成,在多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中充當(dāng)中心節(jié)點(diǎn)。Sun等[13]研究表明,通過(guò)抑制p38-MAPK通路可以抑制人OA軟骨細(xì)胞凋亡,降低炎癥因子表達(dá)。Ge等[14]研究發(fā)現(xiàn),OA患者的ERK1水平升高與細(xì)胞凋亡和軟骨退變有關(guān),ERK1可能通過(guò)p38-MAPK信號(hào)通路促進(jìn)OA患者的軟骨細(xì)胞凋亡。p38-MAPK信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞外刺激向細(xì)胞核的傳遞和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性至關(guān)重要,并且在介導(dǎo)OA軟骨損傷中起關(guān)鍵作用。促炎細(xì)胞因子等刺激因子活化MAPKi激酶激酶(MKKK),反過(guò)來(lái)觸發(fā)MAPK激酶(MKK)表達(dá)和蛋白磷酸化,最終增加p38-MAPK或JNK-MAPK相關(guān)基因的表達(dá)。在OA軟骨細(xì)胞中,JNK磷酸化以激活A(yù)P-1;后者調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá),如TNF-α、IL-1β,使得蛋白多糖合成抑制、軟骨降解酶MMP-13合成增加[15]。同樣,p38通路能夠激活活化轉(zhuǎn)錄因子2和Caspase-3,進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)與凋亡相關(guān)的信號(hào)[16]。研究發(fā)現(xiàn),抑制ERK、p38和JNK途徑降低了MKK基因的表達(dá),下調(diào)了ERK、p38和JNK總蛋白濃度和磷酸化,進(jìn)而抑制了細(xì)胞凋亡[13]。

    3.2 PI3K/AKT通路 PI3K/AKT通路有多種生物作用,包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、合成代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和生存等諸多方面。PI3K活化并激活A(yù)KT,將其定位于質(zhì)膜中。AKT可以產(chǎn)生許多下游效應(yīng),如激活環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白,抑制p27和激活mTOR[17]。研究發(fā)現(xiàn),抑制PI3K/AKT/mTOR途徑可促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的自噬,并且減弱OA大鼠的炎癥反應(yīng)[18]。AKT能介導(dǎo)中性粒細(xì)胞中CXCR2信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),CXCR2可以活化細(xì)胞內(nèi)鈣離子并導(dǎo)致PI3K/AKT通路激活。Sherwood等[19]認(rèn)為,破壞CXCR1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是OA中的重要事件,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞表型穩(wěn)定性喪失并促進(jìn)OA樣改變。

    3.3 Wnt/β-catenin通路 許多研究集中在關(guān)節(jié)組織中Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的參與,雖然為Wnt信號(hào)在軟骨穩(wěn)態(tài)和OA中的功能提供了充分的證據(jù),但支撐這些作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。Wnt通路中的蛋白分子能保持一定的平衡以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和關(guān)節(jié)完整性。與其他生長(zhǎng)因子相比,Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠在誘導(dǎo)細(xì)胞增殖的同時(shí)賦予生長(zhǎng)組織成形的能力,并發(fā)揮定向生長(zhǎng)因子的作用。Wnt/β-catenin通路的主要組成為異源三聚體復(fù)合物,包括配體Wnt、單次跨膜共受體LRP和7-跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體Frizzled。該通路可通過(guò)控制軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的功能在關(guān)節(jié)組織中發(fā)揮獨(dú)特作用[20],Wnt通路通過(guò)調(diào)節(jié)β-catenin的細(xì)胞內(nèi)水平和亞細(xì)胞定位來(lái)觸發(fā)其在軟骨細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Wnt信號(hào)通路在正常軟骨細(xì)胞中被抑制,一旦被激活將導(dǎo)致OA軟骨損傷[21]。特定條件下,成年小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中Wnt5a可以激活β-catenin,進(jìn)而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞過(guò)早分化和OA樣表型,包括軟骨基質(zhì)的逐漸丟失和骨贅的形成[22]。

    3.4 Fas/FasL通路 Fas(CD95)是腫瘤壞死因子受體家族的成員,是一種含有死亡結(jié)構(gòu)域的受體,可激活細(xì)胞凋亡信號(hào)。死亡受體Fas是軟骨細(xì)胞凋亡的重要生物標(biāo)志物之一,與其配體FasL結(jié)合后可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[23]。Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以通過(guò)激活Caspase-8來(lái)觸發(fā)細(xì)胞凋亡,Caspase-8可激活下游效應(yīng)子Caspase-3。雖然Fas在軟骨細(xì)胞凋亡中的作用飽受爭(zhēng)議,但仍有許多證據(jù)來(lái)支持這種關(guān)聯(lián)。例如,與正常軟骨組織相比,OA軟骨組織中Fas表達(dá)升高。在人類(lèi)軟骨組織中,OA病灶附近的Fas表達(dá)高于病灶遠(yuǎn)端區(qū)域。據(jù)報(bào)道,老年人軟骨組織中Fas水平較高,在OA患者滑液中也發(fā)現(xiàn)了大量的可溶性FasL。Ryu等[24]研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)因子2α可通過(guò)上調(diào)Fas表達(dá)放大Fas誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)。

    3.5 NF-κB通路 NF-κB通路被認(rèn)為是OA軟骨病理生理學(xué)中眾多炎癥機(jī)制的常見(jiàn)最終通路,在維持軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中具有廣泛的功能。NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子,可進(jìn)入細(xì)胞核以調(diào)節(jié)基因表達(dá),并具有多種細(xì)胞調(diào)控功能,如炎癥、促存活和應(yīng)激誘導(dǎo)等。Liu等[25]發(fā)現(xiàn),隨著OA病理進(jìn)程的不斷惡化,TLR-2、NF-κB和MMP-13及相關(guān)炎癥因子的表達(dá)也不斷上調(diào)。NF-κB通路通過(guò)誘導(dǎo)HIF-2α引起軟骨細(xì)胞中MMP-13表達(dá)上調(diào),而MMP-13表達(dá)上調(diào)在OA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用??傊琋F-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響軟骨基質(zhì)重塑、軟骨細(xì)胞凋亡、滑膜炎癥,并且對(duì)末端軟骨細(xì)胞分化的下游調(diào)節(jié)劑具有間接刺激作用[26]。

    3.6 JAK/STAT通路 JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通過(guò)細(xì)胞中各種蛋白質(zhì)之間的相互作用,將細(xì)胞外的化學(xué)信號(hào)傳遞到細(xì)胞核,激活相應(yīng)的基因,參與細(xì)胞免疫、分裂、死亡及腫瘤形成等發(fā)生。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括Janus激酶(JAK)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄蛋白激活因子(STAT)以及細(xì)胞表面受體(結(jié)合化學(xué)信號(hào))共3個(gè)關(guān)鍵蛋白。細(xì)胞信號(hào)抑制因子(SOCS)是JAK/STAT通路的一類(lèi)內(nèi)源性負(fù)調(diào)控因子,由SOCS1~7和CIS至少8種成分組成。降低SOCS2和CIS1基因表達(dá)并激活JAK/STAT信號(hào)通路,可能導(dǎo)致OA進(jìn)展、軟骨ECM代謝失衡[27]。Wiegertjes等[28]使用編碼SOCS3的腺病毒轉(zhuǎn)染G6人軟骨細(xì)胞系和原代軟骨細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)SOCS3過(guò)表達(dá)可完全抑制TGF-β對(duì)STAT3的磷酸化,表明SOCS3可能是軟骨細(xì)胞重要的調(diào)節(jié)因子,對(duì)OA相關(guān)的軟骨損傷有重要意義。STAT3是一種有效的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)多種涉及OA發(fā)病機(jī)制的靶基因表達(dá),包括蛋白酶(如MMP-3、MMP-13)、細(xì)胞因子和趨化因子(如IL-6、MCP-1),以及重要的軟骨細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)節(jié)因子(如Sox9、細(xì)胞周期蛋白D1、Bcl-3)。

    3.7 高流體剪切力通路 Zhu等[29]使用cDNA微陣列結(jié)合聚類(lèi)算法,提出了一種新的信號(hào)通路;通過(guò)該通路,高流體剪切可介導(dǎo)COX-2/L-PGDS依賴性軟骨細(xì)胞凋亡。他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),L-PGDS控制蛋白激酶A(PKA)的下調(diào),而PKA又調(diào)節(jié)Polo樣激酶1(Plk1)和Plk3。Plks控制參與軟骨細(xì)胞凋亡的p53效應(yīng)子(TP53INPs、Fas和Bax)的轉(zhuǎn)錄。

    綜上所述,OA發(fā)病機(jī)制遠(yuǎn)比想象的要更為復(fù)雜,這也為該病的藥物治療提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。這也可能是目前臨床對(duì)OA的治療集中在緩解癥狀,而不是預(yù)防或治愈的原因之一。針對(duì)某一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的關(guān)鍵靶點(diǎn)藥物,在阻斷軟骨細(xì)胞凋亡的同時(shí),還可能具有潛在的毒性作用。因此,針對(duì)軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的生物靶向治療,未來(lái)可能還有很長(zhǎng)的路要走。令人振奮的是,人們?cè)絹?lái)越關(guān)注研究不同OA表型背景中細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制,這將為OA和軟骨細(xì)胞凋亡之間的相關(guān)性提供更多證據(jù),以期進(jìn)一步研究各種通路間的復(fù)雜關(guān)系以及各種蛋白分子、媒介、基因之間的相互作用。通過(guò)對(duì)OA病理機(jī)制不斷地深入探究,將為這一慢性疾病的診斷、治療、轉(zhuǎn)歸等提供更先進(jìn)的理論依據(jù)和研究手段。

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