基于泛素—蛋白酶體途徑探討當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療阿爾茨海默病的作用機制＊

陳云慧，張?zhí)於?，龔圓淵，夏 軍，淮文英，謝璐霜，Yan Li，岳 雯

（1.成都中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 成都 611137；2.路易斯維爾大學醫(yī)學院 路易斯維爾 40202；3.海南醫(yī)學院中醫(yī)學院 海口 571199）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿并呈進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴重影響患者生活質(zhì)量，給社會和家庭帶來沉重負擔。隨著人口老齡化不斷加劇，預(yù)計2050年全球AD患者人數(shù)將從當前的4 700萬增加至1.315億[1]。AD患者臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙，屬于中醫(yī)“好忘、喜忘、呆、呆癡、愚癡、健忘”等病范疇。中醫(yī)理論認為肝郁脾虛、痰瘀阻竅是本病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，正所謂“呆病之成必有其因，大均其始也，起于肝氣之郁、脾氣之衰；其終也，在于痰瘀阻竅之患?！备螝庥魷⑽高\化無權(quán)，水津輸布、氣血運行失常，血瘀津阻，痰瘀互結(jié)，痰阻血難行，血瘀痰難化，故痰瘀?；ソY(jié)，膠固而為毒，乃至腦髓失充，神機失用，發(fā)為呆病。

經(jīng)方當歸芍藥散出自《金匱要略·妊娠病脈證并治第二十篇》和《金匱要略·婦人雜病脈證并治第二十二篇》，又被稱為Toki-shakuyaku-san（TJ-23，日本）和Dangguijakyak-san（DJS，韓國）。原書記載“婦人懷妊，腹中?痛，當歸芍藥散主之”、“婦人腹中諸疾痛，當歸芍藥散主之?！痹瓰榀煁D人之疾而設(shè)，功善肝脾同調(diào)、血水同治。自20世紀80年代末日本學者首次采用當歸芍藥散治療AD獲效后，被廣泛用于臨床，并取得滿意療效[2]，再次彰顯了經(jīng)方的應(yīng)用價值。然而，該方作用機制尚不明確。近年來，研究證實泛素-蛋白酶體途徑（Ubiquitin proteasome pathway，UPP）——這一目前所知的最精細蛋白質(zhì)降解途徑在AD發(fā)生發(fā)展進程中扮演了重要角色，為科學闡釋當歸芍藥散治療AD的機制提供了新思路。本文擬在總結(jié)當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD的臨床療效及其作用機制研究基礎(chǔ)上，從UPP視角提出當歸芍藥散治療AD的分子機制新假說，以期“古為今用”，秉承古方為現(xiàn)代臨床治療服務(wù)；“今為古用”，進一步開展相關(guān)實驗研究積極闡釋古方的科學內(nèi)涵。

1 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD，臨床療效確切

日本學者牧田憲氏認為治療AD首選當歸芍藥散。水島宣昭等[3]首次報道AD患者經(jīng)當歸芍藥散治療后運動機能和智力水平均顯著改善，在識別場地、時間、方位及遠期記憶方面改善率為30.6%、有效率為73.8%。此后，當歸芍藥散被廣泛用于治療AD。山本孝之等[4]對該方治療AD的療效進行了臨床比較研究，發(fā)現(xiàn)治療組患者在日常生活中的會話、穿脫衣和短期記憶方面等方面均有顯著改善。十束支郎等[5]對42例AD或腦血管性癡呆癥患者連續(xù)給予當歸芍藥散8周，患者長谷川癡呆評分標準（HDS-R）評分及精神癥狀均得到改善，有效性71%。張士凡等[6]采用當歸芍藥散加味治療老年癡呆21例，據(jù)1990年全國老年癡呆專題學術(shù)研討會修訂的療效評定標準（討論稿）評定治療結(jié)果：痊愈11例、有效6例、無效4例，總有效率81%。韓祖成等[7]采用當歸芍藥散加減治療AD 36例，配合語言、計算、書寫等腦功能訓練，參照1990年中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會試行標準評定：痊愈5例、顯效6例、有效12例、無效13例，總有效率63.8%。高德義等[8]報道AD患者服用當歸芍藥散半年后，日常生活能力量表（AIM）和簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）測定顯示其智力和生活能力均有明顯改善，患者血液超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化脂質(zhì)酶顯著增高。葉玉紅[9]將80例AD患者隨機分為對照組和觀察組，給予對照組口服維生素E，每天2次，每次1片；觀察組口服當歸芍藥散，每日1劑、分兩次煎煮、溫服，3個月為1個療程，治療2個療程后，采用AIM和MMSE測定兩組患者的生活能力及智力，結(jié)果表明當歸芍藥散能有效提高AD患者的生活能力及智力。經(jīng)電子檢索CBMdisc（1979-2010年）、CNKI（1979-2010年）、VIP（1989-2010年）和萬方（1998-2010年）等數(shù)據(jù)庫，輔以手工檢索、收集中醫(yī)藥治療AD的相關(guān)臨床研究論文，共篩選出療效確切且處方完整的論文175篇，涉及古方37首，而當歸芍藥散位列第四[10]，提示該方為臨床治療AD的有效方劑。

2 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”治療AD的作用機制研究現(xiàn)狀

AD的發(fā)病機制十分復雜，目前尚未明確，存在細胞外Aβ沉積、Tau蛋白過度磷酸化、氧化應(yīng)激、APP基因突變、自由基損傷、脂代謝紊亂、炎癥、基因突變、膽堿能損傷、線粒體缺陷、感染等多種假說[11-13]。當歸芍藥散是治療AD的有效藥物，具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護、神經(jīng)營養(yǎng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)及淀粉樣蛋白前體蛋白等活性[14-15]。關(guān)于該方治療AD的作用機制，學者們開展了大量研究。早在1989年日本學者研究即證實當歸芍藥散能增加癡呆小鼠乙酰膽堿酯酶（Acetylcholin esterase，AChE）陽性纖維密度，改善空間記憶能力[16]。隨后，數(shù)項研究亦發(fā)現(xiàn)其可改善東莨菪堿所致學習記憶障礙小鼠的跳臺逃避潛伏期、改善腦部微循環(huán)、有利于清除自由基[17]；改善小鼠中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和SCOP誘導的AChE水平降低[18]；增加衰老小鼠大腦去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的含量，保護皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷，促進紋狀體NE和DA的表達[19-20]。

2000年后關(guān)于當歸芍藥散的作用機制獲得更多學者關(guān)注，就AD發(fā)生發(fā)展的多個途徑從細胞及動物模型入手開展了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明當歸芍藥散能調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝、保護衰老導致的皮質(zhì)超微結(jié)構(gòu)損傷，改善秋水仙堿誘導AD模型的學習獲得障礙，并提高SOD水平[21]；促進神經(jīng)生長因子合成并防止多巴胺二羥基苯乙酸及DA代謝產(chǎn)物高香草酸的減少，促進神經(jīng)生長因子NGF的合成[22]；促進轉(zhuǎn)化生長因子β的表達[23]；明顯提高AD大鼠海馬中多巴胺（Dopamine，DA）和腎上腺素含量，提示其學習記憶能力的提高與減少單胺類遞質(zhì)密切相關(guān)[2]；改善東莨菪堿對大鼠空間參考記憶和空間工作記憶的損傷[24]；抑制Aβ25-35誘導的神經(jīng)元損傷和乳酸脫氫酶，顯著降低Aβ25-35誘導的神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化[25]；對谷氨酸、連二亞硫酸鈉和氯化鉀造成的PC12細胞損傷模型有顯著保護作用，可能與抑制細胞內(nèi)鈣超載、對抗自由基氧化損傷和谷氨酸興奮性毒性有關(guān)[26]；抑制海馬區(qū)Aβ的沉積和神經(jīng)炎癥[27]；提高海馬齒狀回膽堿能陽性神經(jīng)纖維的數(shù)量和海馬突觸數(shù)量，改善突觸后終末結(jié)構(gòu)[28]。

近十年來，涌現(xiàn)出更多的相關(guān)研究，進一步證實當歸芍藥散能通過調(diào)節(jié)多種途徑改善AD。譬如，其能有效改善側(cè)腦室注射Aβ誘導的AD小鼠模型的認知功能障礙，縮短SAM-P8小鼠AD模型Morris水迷宮實驗中延長的潛伏期、明顯改善Aβ誘導的海馬CAl區(qū)LTP抑制、減低海馬區(qū)神經(jīng)元損傷及腦組織中Aβ的含量和沉積[29,30]；改善D-半乳糖致衰老小鼠的學習記憶能力，提高大鼠血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-PX）含量，減少丙二醛（Malondialdehyde，MDA）以及腦內(nèi)Aβ含量，從而提高腦組織抗氧化能力和降低中樞系統(tǒng)神經(jīng)毒性[31]；能顯著降低Aβ1-42誘導AD大鼠模型海馬組織內(nèi)IL-1β、IL-6和TNF-αmRNA的表達，顯著減輕海馬神經(jīng)元凋亡、減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，提示減輕腦內(nèi)炎癥反應(yīng)、抑制神經(jīng)元細胞凋亡是DSS改善AD大鼠學習和記憶能力的機制之一[32]；降低腦內(nèi)炎癥因子IL-1β、IL-6的過度表達，抑制磷酸化MAPK信號分子p-p38、p-JNK、p-MEK的過度表達，減輕纖絲狀A(yù)β42誘導的AD海馬組織炎癥損傷[33]；對D-半乳糖衰老模型小鼠具有神經(jīng)保護作用、抑制氧化應(yīng)激誘導的神經(jīng)細胞凋亡[34]；抑制核因子-κB的表達，增強SOD和GSH-PX的活性[31]；當歸芍藥散提取物能改善D-半乳糖AD模型小鼠的一氧化氮合酶、羰基蛋白、MDA、GSH和NO的異常表達，改善中樞膽堿能系統(tǒng)功能，調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax和caspase-3的表達，改善海馬區(qū)神經(jīng)元存活率[35,36]；抑制小膠質(zhì)細胞的激活及IL-1β、IL-6等前炎癥因子的產(chǎn)生，進而抑制Tau蛋白的過度磷酸化[37]；改善SAM-P8小鼠AD模型認知功能，增加雌二醇特別是在雌性小鼠中的表達，可能與雌激素改善受AD影響的大腦區(qū)域血流有關(guān)[38]；有效清除機體內(nèi)自由基，提高機體內(nèi)超氧化物歧化酶活性[39]；改善D-半乳糖結(jié)合AlCl3致認知障礙模型小鼠學習能力和記憶能力，明顯升高損傷小鼠血中SOD和GSH-Px活性，降低損傷小鼠血中MDA和腦中脂褐素的含量[40]；明顯減輕銅離子（Cu2+）介導的Aβ聚集導致的人神經(jīng)母細胞瘤（SH-SY5Y）細胞損傷，使Aβ內(nèi)吞，減少胞外Aβ聚集，提高細胞生存率[41]。

鑒此，現(xiàn)階段實驗研究證實當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”干預(yù)AD的作用機制涉及膽堿酯酶、神經(jīng)遞質(zhì)與受體、炎癥反應(yīng)、氧化損傷、雌激素與自由基等方面，促進癥狀改善、并調(diào)控疾病進程的關(guān)鍵因素，提示其通過多途徑、多靶點治療AD，部分闡釋了作用機制。但上述作用機制研究均側(cè)重探討當歸芍藥散對錯誤折疊蛋白質(zhì)的毒性及后續(xù)效應(yīng)的影響，未涉及其對降解代謝途徑的影響[42,43]。

3 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制假說

3.1 UPP是治療AD的有效靶點，具有明顯優(yōu)勢

AD特征性病理改變?yōu)樯窠?jīng)元大量丟失、細胞外Aβ聚集形成的老年斑（Senile plaques，SPs）和細胞內(nèi)過度磷酸化Tau蛋白造成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillary tangles，NFTs），其中SP和NFTs是AD診斷及區(qū)別于其他癡呆類型的主要特征[44]。大腦神經(jīng)細胞要維持正常的生命活動，必須在進行合成代謝的同時，及時將代謝廢物排除胞外。而UPP為目前已知的最精細的蛋白降解途徑，是真核細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑之一，能夠識別多余的和錯誤折疊的蛋白質(zhì)，85%以上的蛋白質(zhì)通過UPP進行降解。主要由泛素（Uniquitin，Ub）、泛素相關(guān)酶（特異性泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3）、去泛素化酶（Deubiquitinating enzymes，DUBs）、蛋 白 酶 體（Proteasome，PS）及其底物組成。

UPP在AD的發(fā)生發(fā)展進程中扮演了極其重要的角色。1987年，George等[45]首次報道在死亡AD患者腦內(nèi)SP和NFTs雙螺旋細絲上發(fā)現(xiàn)了泛素。隨后，數(shù)項研究證實AD患者大腦存在Ub表達異常、DUBs氧化、E3活性抑制、突變泛素積累、蛋白酶體亞基出現(xiàn)、PS活性下降[46,47,48,49]、泛素羧基端水解酶-1（Ubiquitin Cterminal hydrolase L1，UCHL1）、UCH-L3和UCH-L5的異常表達[50,51,52,53]，提示UPP功能障礙與AD腦內(nèi)Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化等關(guān)系密切。譬如，類泛素蛋白Ubiquilin-1能抑制APP在神經(jīng)元中聚集，而AD患者大腦中其蛋白水平明顯降低，導致APP聚集，從而促進Aβ的生成和沉積[54,55,56]；Lopez等[57]通過在原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細胞中加入蛋白酶體抑制劑乳胞素以抑制26S蛋白酶體的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Aβ42的降解明顯減少，表明26S蛋白酶體直接參與Aβ42降解，提示UPP功能障礙可抑制Aβ降解。Della等[58]在非泛素化重組的Tau中加入純化的20S蛋白酶體，Tau蛋白被降解，表明Tau降解存在UPP依賴性。又如，Graham等[59]發(fā)現(xiàn)UCHL-1對異常Tau蛋白具有降解功能、與AD腦中NFTs數(shù)量成反比，UCHL-1蛋白活性的增強可降低腦內(nèi)Aβ和NFTs的水平[60]，提示UPP功能下降會促進Tau蛋白過度磷酸化。此外，研究已證實Parkin、CHIP等多種E3連接酶參與調(diào)控了AD重要效應(yīng)分子tau蛋白降解、Aβ清除和降低Aβ毒性，CHIP能泛素化Tau蛋白、促進異常磷酸化Tau蛋白降解，提高CHIP水平可改善Tau的聚集和NFTs的形成[61,62]。因此，通過干預(yù)UPP研制切實有效的治療AD的藥物及闡明其作用機制已引起廣泛重視[63,64,65]。

同時，目前抗AD在研藥物主要包括Aβ形成抑制劑、聚集抑制劑，Aβ清除劑及Tau聚集抑制劑，但臨床試驗多以失敗告終，“一藥一靶”的藥物研究思路受到挑戰(zhàn)，提示針對單一因素或靶點難以治療AD[66]。而UPP作為一個蛋白降解系統(tǒng)，從多途徑、多機制調(diào)控AD的發(fā)生發(fā)展，按照拓撲網(wǎng)絡(luò)模型理論，在一個系統(tǒng)中對3-5個因素（相當于藥靶）的部分抑制即可達到對單一最重要因素的完全抑制效果[67]，而且，多靶向藥物的親和力相對較低，局部作用于相應(yīng)靶點便能產(chǎn)生足夠療效，且不會完全抑制靶點承擔的某些生理功能，還可通過發(fā)揮緩沖作用來穩(wěn)定復雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[68]。相對于單靶向藥物，多靶向藥物具有提高臨床療效、減少不良反應(yīng)、降低臨床使用劑量和減輕耐藥副反應(yīng)等優(yōu)點。因此，調(diào)控UPP治療AD具有明顯優(yōu)勢，是非常有前景的治療AD的靶點。迄今，已有硼替佐米、卡菲佐米及碘沙唑米等以UPP為靶點的蛋白酶體抑制劑類藥物獲得美國FDA批準上市用于癌癥治療，也為將UPP作為治療AD的靶點進行藥物研發(fā)提供了啟示[69]。

3.2 當歸芍藥散“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制假說

UPP能降解不能正常工作的或者無用的蛋白質(zhì)來維持細胞正常功能，清除結(jié)構(gòu)異常的蛋白垃圾、調(diào)節(jié)細胞凋亡[70]。若UPP功能出現(xiàn)障礙，會影響蛋白質(zhì)未折疊和折疊錯誤導致的垃圾和毒素的清除，不能及時有效地清除Aβ和磷酸化Tau蛋白，導致AD發(fā)生發(fā)展。取象比類，祖國醫(yī)學認為AD多因患者年老體衰，因虛致瘀、痰內(nèi)生，濁邪蒙竅，腦失所養(yǎng)所致?，F(xiàn)代醫(yī)家多從“毒”來論治AD，何為“毒”？《金匱要略心典》曰“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂”，王永炎院士提出“毒損腦絡(luò)”的理論，認為臟腑功能和氣血運行失常，使體內(nèi)生理代謝產(chǎn)物或痰濁、瘀血等代謝性病理產(chǎn)物未及時排出，體內(nèi)蓄積過多則為“毒”，最終導致AD的發(fā)生發(fā)展。

而“毒”產(chǎn)生的根本原因，我們認為肝、脾是其核心。①腦為髓海，“髓之虛實，主于肝膽”（《刪繁方》）。肝藏血主疏泄，體陰而用陽，為剛臟、寓生發(fā)之氣，主升主動，條暢全身氣機，是臟腑功能活動基本形式的概括?！耙魂柊l(fā)生之氣起于厥陰，而一身上下，其氣無所不乘，肝和則生氣，發(fā)育萬物，為諸臟之生化。”（《雜病源流犀燭》），提示其疏泄功能的實質(zhì)是氣的生命動力在臟腑功能上的體現(xiàn)，為全身氣化之總司，調(diào)暢全身氣機、推動血和津液運行，促進精、血、津液運行、輸布。若肝之疏泄怫郁，當升不升，當降不降，當化不化，精、血、津液運行、輸布受阻，或凝而為瘀，或聚而為痰，病理產(chǎn)物凝聚于體內(nèi)為“毒”，進而“毒”損腦絡(luò)，發(fā)為癡呆。②脾者，諫議之官，藏二神意與智，意不安、思無慮，神奪愚也。脾主統(tǒng)血、運化水谷精微與水液，位居中焦，是人體氣機升降的樞紐，為斡旋啟承的關(guān)鍵?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！睆娬{(diào)只有脾“散”精的功能正常才能化生精、氣、血、津液，并完成精微物質(zhì)的運化、傳輸，營養(yǎng)腦竅、臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸及筋肉皮毛。若其運化失施，或致氣血乏源、腦髓空虛；或因“脾主濕，濕動則為痰”，致水液停留、聚而成痰，病理產(chǎn)物堆積，上蒙腦竅、神機失用；或由統(tǒng)血無力、血溢脈外而成離經(jīng)之血、瘀阻腦絡(luò)；或痰濁、瘀血等“毒”邪膠結(jié)為患，發(fā)為AD。綜上，UPP作為體內(nèi)的“清潔工”，其生理作用與功能狀態(tài)均具有疏通調(diào)和的特點、以暢達為至要；與中醫(yī)的肝主疏泄、條暢氣機的“用陽”之性，脾主運化、代謝水濕的“散精”之性十分吻合。而肝氣郁滯、脾氣虛弱，氣機不暢、運化無權(quán)，致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、微量元素、糖類等精微物質(zhì)不能正常轉(zhuǎn)輸、布散而產(chǎn)生瘀血、痰濁等代謝降解病理產(chǎn)物內(nèi)聚于體內(nèi)，“毒”蒙腦竅，神機失用為呆；這又與現(xiàn)代醫(yī)學中UPP功能障礙影響蛋白質(zhì)未折疊和折疊錯誤導致的垃圾和毒素的清除，導致Aβ和過度磷酸化Tau蛋白不能及時有效被降解，進而發(fā)生AD“異曲同工”。

經(jīng)方當歸芍藥散血水并治以驅(qū)其“毒”、肝脾同調(diào)以復其臟，臨床應(yīng)用治療AD已獲得確切療效。方中當歸、白芍柔養(yǎng)肝血，是顧“肝體陰而用陽”之性；當歸、川芎活血化瘀，是通其瘀滯；三藥合用，既可養(yǎng)血柔肝，又可活血化瘀以條達肝之氣機、祛瘀生新；且3味同入血分行血瘀、具養(yǎng)肝緩急之效。白術(shù)益氣健脾燥濕，是恢復脾運；茯苓、澤瀉利濕，是瀉其水邪；三藥合用，益氣健脾的同時，又可燥濕化痰，脾健則水谷精微正常運化，水濕痰濁生成乏源。方中藥物一入血分疏肝解郁，一入氣分健脾化濕?！督饏T要略·水氣病》云，“血不利則為水”，本方六藥同用，瀉中寓補，具柔肝健脾、行血利水之功效。且方中芍藥用量獨重以柔肝；重用川芎、澤瀉以療互結(jié)之痰瘀。凡用此方可使肝體得柔、肝用得舒，脾氣得養(yǎng)、脾運得健，血水同治，切中AD發(fā)生發(fā)展進程中肝郁脾虛、痰瘀等毒邪阻竅的病理環(huán)節(jié)。方劑學大家陳潮祖老先生認為此方較逍遙散、四逆散、柴芍六君之類尤為靈動，用之常獲良效。而且，已有研究證實當歸芍藥散治療AD的主要有效成分之一芍藥苷能顯著上調(diào)UPP，促進α-突觸核蛋白降解，減少細胞損傷[71]。

鑒此，本課題組提出當歸芍藥散可通過“肝脾同調(diào)-血水同治”調(diào)控UPP治療AD的作用機制新假說。同時，為進一步驗證此假說，深入揭示其作用機制，本課題組正開展后續(xù)系統(tǒng)研究。目前，通過采用當歸芍藥散含藥血清干預(yù)Aβ1-40誘導的AD細胞模型已初步證實其可通過調(diào)控UPP發(fā)揮治療AD的作用。

4 小結(jié)與展望

綜上，AD病理機制復雜，現(xiàn)代醫(yī)學用于治療AD的藥物多為對癥治療、多以單一靶點為治療目標。而中藥復方重視整體調(diào)節(jié)和平衡，其基礎(chǔ)是活性物質(zhì)群，往往具有多效性，可調(diào)節(jié)AD相關(guān)的多個信號通路或靶標，具有一定的治療優(yōu)勢。當歸芍藥散肝脾同調(diào)、血水同治治療AD，組方精妙、臨床療效確切，可通過調(diào)控膽堿酯酶、神經(jīng)遞質(zhì)與受體、炎癥反應(yīng)、氧化損傷與自由基等多途徑、多靶點發(fā)揮治療作用，且可能會通過調(diào)控UPP——這一目前所知最精細的蛋白質(zhì)降解途徑發(fā)揮治療作用。本課題組正立足于該假說，在動物、細胞實驗及臨床試驗等方面開展更深入的研究，以期進一步揭示其作用機制、積極闡釋古方的科學內(nèi)涵、更好地為現(xiàn)代臨床治療服務(wù)。