慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的研究與思考＊

張萌萌，焦婷婷，張新雪，趙宗江

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 102488）

慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）是由多種原因引起的腎臟實(shí)質(zhì)性慢性損害，包括系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、微小病變型腎病等。隨著腎臟損害的進(jìn)一步加劇，心血管并發(fā)癥逐步凸顯，腎臟難以對(duì)體內(nèi)水、電解質(zhì)代謝和酸堿平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，臨床并發(fā)癥將會(huì)出現(xiàn)中毒、休克等多種急性危重狀態(tài)[1]，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命。慢性腎臟病主要有病變緩慢、病程長(zhǎng)、病情反復(fù)、易復(fù)發(fā)的臨床特點(diǎn)，也可引起不同程度的腎功能障礙，最終不可逆轉(zhuǎn)，并發(fā)展為慢性腎功能衰竭，嚴(yán)重者可達(dá)到尿毒癥期，危及生命。流行病學(xué)資料表明，近年來(lái)CKD患病率逐年上升，全球一般人群CKD總患病率為14.3%[2]，在中國(guó)慢性腎臟病患病率的橫斷面調(diào)查中顯示，18歲以上人群CKD患病率為10.8%[3]。腎陽(yáng)虛證為慢性腎臟病的重要分型，引發(fā)腎陽(yáng)虛證的原因多種多樣，包括素體陽(yáng)虛、年老體虛、久病不愈等，以致機(jī)體溫煦失職、畏寒怕冷、氣化失權(quán)、水液停聚。近年來(lái)，有相關(guān)學(xué)者對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證進(jìn)行探索與研究，在基礎(chǔ)研究、臨床研究方面取得了階段性成果，為慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的研究開(kāi)闊了思路。本文對(duì)近年來(lái)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的認(rèn)識(shí)

慢性腎臟病病位主要在腎，病變發(fā)展與腎陽(yáng)虛證密切相關(guān)。慢性腎臟病的病機(jī)復(fù)雜，本虛標(biāo)實(shí)為其基本病機(jī)，虛、瘀、濁、毒貫穿于疾病的始終，相互影響、相互促進(jìn)、相互發(fā)展。從本虛而言，腎虛是其形成的重要原因之一，腎虛有4類(lèi)，分別為氣虛、陰虛、陽(yáng)虛以及腎精不足（血虛）。就腎陽(yáng)不足而言，無(wú)力溫養(yǎng)血脈，寒凝脈滯瘀阻是其主要病機(jī)，如《素問(wèn)》所言“寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”[4]，多由素體陽(yáng)虛，或年高腎虧，或舊病傷腎，或房勞過(guò)度等引起。腎陽(yáng)不足，命門(mén)火衰，故見(jiàn)腰脊冷痛，畏寒肢冷，小便頻數(shù)清長(zhǎng)；火不生土，脾失溫煦，中陽(yáng)不振，運(yùn)化無(wú)權(quán)，故見(jiàn)浮腫便溏，納少腹脹，倦怠無(wú)力，舌淡苔白潤(rùn)，脈沉遲無(wú)力。戴氏[5]認(rèn)為慢性腎衰竭的主要病機(jī)為腎陽(yáng)虛衰，臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，中醫(yī)治療應(yīng)始終抓住腎陽(yáng)不足這一根本。杜氏[6]等認(rèn)為在治療慢性腎功能衰竭中，首先應(yīng)該溫補(bǔ)腎陽(yáng)，其次滋陰養(yǎng)血?？傊?，以上學(xué)者在一定程度上強(qiáng)調(diào)了腎陽(yáng)虛病機(jī)在治療慢性腎臟病中的重要作用。

2 慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的研究現(xiàn)狀

2.1 基礎(chǔ)研究

2.1.1 動(dòng)物模型及組織病理學(xué)特點(diǎn)

研究表明慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證有其一定的腎臟病理組織學(xué)基礎(chǔ)。傅氏[7]等利用腺嘌呤法建立了腎陽(yáng)虛型慢性腎衰竭大鼠模型，結(jié)果表明該大鼠模型出現(xiàn)不可逆性腎臟損害，病理HE染色示腎小管上皮細(xì)胞不同程度水腫，線(xiàn)粒體呈現(xiàn)退變性腫脹合并嵴破壞斷裂，同時(shí)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)展，腎小球毛細(xì)血管基底膜不同程度增厚，部分足細(xì)胞足突融合。宋氏[8]等通過(guò)給予大鼠一定劑量的激素醋酸可的松制備腎陽(yáng)虛模型，腎組織病理學(xué)結(jié)果示大鼠下丘腦發(fā)生病理學(xué)改變，室管膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，微絨毛分布改變并且頂端呈現(xiàn)球形膨大，此外，睪丸出現(xiàn)細(xì)胞核質(zhì)比改變，細(xì)胞萎縮并伴有脂滴顯著減少[9]。

2.1.2 水液代謝異常

通道介導(dǎo)的水轉(zhuǎn)運(yùn)是水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式的主要方式之一。水通道蛋白（AQP）作為一種與水的通透性相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[10]，在細(xì)胞膜上協(xié)助水的轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究表明，與腎小管對(duì)水的重吸收，保持體內(nèi)水平衡密切相關(guān)的生物膜水通道蛋白包括水通道蛋白1（AQP1）與水通道蛋白2（AQP2）。劉氏[11]觀(guān)察腎陽(yáng)虛型慢性腎衰大鼠腎組織AQP1表達(dá)的變化，結(jié)果為模型組大鼠腎臟近曲小管上皮細(xì)胞胞膜胞漿AQP1的表達(dá)較正常組明顯減弱，腎組織AQP1表達(dá)下調(diào)可能為中醫(yī)理論的腎陽(yáng)虛證“氣化不利”所致水液代謝失常的機(jī)制之一。于氏[12]探討AQP2表達(dá)變化與慢性腎衰水代謝紊亂的關(guān)系，結(jié)果為慢性腎衰大鼠腎內(nèi)AQP2在集合管的表達(dá)明顯降低，與AQP2在集合管的表達(dá)降低相平行的是出現(xiàn)多尿和尿比重下降等水代謝平衡紊亂，因此推測(cè)AQP2表達(dá)下降是慢性腎衰水代謝紊亂的機(jī)制之一，而慢性腎衰的中醫(yī)學(xué)基本病機(jī)多屬于腎陽(yáng)虛[13]。

2.1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸是人體最為重要的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之一。下丘腦可以激發(fā)垂體內(nèi)分泌功能，垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促性腺激素調(diào)控人體的生殖、生長(zhǎng)發(fā)育、代謝等重要生命活動(dòng)[14]。沈氏[15]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)腎陽(yáng)虛患者血液內(nèi)的促甲狀腺激素、促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等激素的含量出現(xiàn)不同程度的紊亂，從而得出下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的異?？赡芘c腎陽(yáng)虛證相關(guān)。洪氏[16]研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭腎陽(yáng)虛型大鼠的尿17-OHCS、血清ACTH和CORT含量有不同程度的降低，表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的抑制。

2.1.4 生化、代謝指標(biāo)及血液流變學(xué)異常

生化、代謝指標(biāo)及血液流變學(xué)作為檢測(cè)腎功能的標(biāo)準(zhǔn)。于氏[17]通過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)右歸丸組大鼠血中尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）含量低于模型組，腎臟病理明顯改善，血清ET-1、AngⅡ含量明顯減少，得出溫補(bǔ)腎陽(yáng)方劑右歸丸能延緩慢性腎衰的進(jìn)展，可作為治療慢性腎衰的基礎(chǔ)方劑的結(jié)論。ET-1能夠刺激周?chē)苁湛s，增加血管阻力，從而降低腎血循環(huán)量，導(dǎo)致腎組織缺血、缺氧等病理改變。AngⅡ在血液動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)中扮有重要角色，能夠調(diào)節(jié)腎小球入球微動(dòng)脈與出球微動(dòng)脈的收縮與擴(kuò)張，影響腎臟血液灌流量，從而進(jìn)一步影響腎臟的病理?yè)p害，導(dǎo)致腎臟疾病加重。

2.2 臨床研究

2.2.1 證候標(biāo)準(zhǔn)化研究

辯證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[18]中慢性腎功不全腎陽(yáng)虛證。主癥：畏寒怕冷、下肢水腫；次癥：小便清長(zhǎng)、神疲氣怯；舌苔脈象：舌胖大苔白，脈沉。

2.2.2 治療研究

2.2.2.1 中藥復(fù)方治療

慢性腎臟病病程較長(zhǎng)，是本虛標(biāo)實(shí)之證，其中本虛以陽(yáng)虛為重要因素，腎陽(yáng)虛衰為重要證型。選擇慢性腎臟病腎陽(yáng)虛型患者作為臨床治療觀(guān)察對(duì)象，以溫陽(yáng)法為基本治法。劉氏[19]等通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)右歸丸可有效改善腎陽(yáng)虛型慢性腎臟病2-3期患者的中醫(yī)證候積分及其腎功能，降低24h尿蛋白定量，具有一定的腎臟保護(hù)作用，并且臨床運(yùn)用安全。葉氏[20]等采用四逆五苓湯治療慢性腎炎腎功不全的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，觀(guān)察四逆五苓湯治療慢性腎炎腎功不全腎陽(yáng)虛證的臨床療效，結(jié)果表明四逆五苓湯治療慢性腎炎腎功不全腎陽(yáng)虛證有較好療效，可改善患者腎功能。代氏[21]等在給予腎陽(yáng)虛衰型慢性腎衰竭患者腎康注射液治療的基礎(chǔ)上，又加予溫陽(yáng)救逆降濁湯進(jìn)行治療，結(jié)果表明兩者聯(lián)合使用療效顯著，極大的降低了病人血清Hcy、β2－MG水平，改善腎臟功能，提高治療效果。

2.2.2.2 中西醫(yī)結(jié)合治療

馮氏[22]運(yùn)用益腎Ⅱ號(hào)沖劑治療慢性腎功不全腎陽(yáng)虛證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該復(fù)方能夠有效地改善腎病患者后期的生存質(zhì)量，顯著延緩慢性腎功損害的進(jìn)展速度。莊氏[23]研究腎氣五苓散聯(lián)合西藥治療慢性腎炎腎功不全腎陽(yáng)虛證的臨床療效，得出結(jié)論：對(duì)慢性腎炎腎功不全腎陽(yáng)虛證患者采用腎氣五苓散聯(lián)合西藥治療，相比單純西藥治療，具有更為顯著的療效，腎功能恢復(fù)情況更明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2.2.3 輔助治療

穴位敷貼療法是一種傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，臨床應(yīng)用頗為驗(yàn)效，在經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)的指導(dǎo)下，將對(duì)癥治療的藥物敷貼在體表的內(nèi)臟功能反應(yīng)區(qū)，能夠明顯改善CKD患者的生活質(zhì)量。巴氏[24]等觀(guān)察發(fā)現(xiàn)保腎巴布劑穴位貼敷具有強(qiáng)腰固腎、調(diào)和陰陽(yáng)、扶正祛邪之功，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用保腎巴布劑穴位貼敷治療CKD有較好的療效，結(jié)果表明穴位貼敷法是治療CKD的一種很好的穴位外治方法，值得臨床應(yīng)用。中藥離子導(dǎo)入法是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代物理化學(xué)等多學(xué)科相結(jié)合而誕生的一種全新療法，體現(xiàn)交叉學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，其基本原理是利用適當(dāng)強(qiáng)度的電場(chǎng)將藥物導(dǎo)入人體特定部位，是一種新型的中醫(yī)外治法。王氏[25]臨床運(yùn)用溫陽(yáng)救逆降濁法配合中藥離子導(dǎo)入治療慢性腎臟病患者后，發(fā)現(xiàn)患者腎功能有明顯的改善，臨床癥狀顯著減輕，部分伴有貧血的患者的貧血癥狀顯著減輕。

3 慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證研究的思考

3.1 對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證基礎(chǔ)研究的思考

現(xiàn)代研究證實(shí)，慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證與水液代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、生化、代謝指標(biāo)及血液流變學(xué)異常有關(guān)。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，對(duì)于慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的機(jī)制研究相對(duì)較少，缺乏深層次的細(xì)胞、分子生物學(xué)水平的實(shí)驗(yàn)研究。目前，對(duì)腎陽(yáng)虛證患者細(xì)胞基因表達(dá)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究相對(duì)較少，與其相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)異常、細(xì)胞凋亡等方面的研究也應(yīng)該加強(qiáng)。在廣大中醫(yī)科學(xué)研究者的努力下，隨著研究深入到分子生物學(xué)層面，為揭曉腎陽(yáng)虛證的本質(zhì)提供可能，為臨床中診療腎陽(yáng)虛證疾病提供科學(xué)理論指導(dǎo)依據(jù)。因此，深入進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，揭示腎陽(yáng)虛證與現(xiàn)代科學(xué)之間的關(guān)系和內(nèi)涵，為治療腎陽(yáng)虛證提供理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)，豐富的臨床治療學(xué)內(nèi)容，發(fā)展中醫(yī)藥學(xué)理論。

3.2 對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證臨床研究的思考

臨床治療上，對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證患者采用中藥復(fù)方或者中醫(yī)輔助治療聯(lián)合西藥治療，相比單純西藥治療，具有更為顯著的療效，能有效降低血肌酐和尿蛋白水平，恢復(fù)腎小球?yàn)V過(guò)功能，改善中醫(yī)證候積分，延緩慢性腎功不全的病變進(jìn)度，提高患者的生存質(zhì)量。

目前，針對(duì)腎陽(yáng)虛證的研究，皆為部分區(qū)域或少數(shù)樣本的臨床研究或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，有待進(jìn)一步開(kāi)展更具有說(shuō)服力的前瞻性研究，以多區(qū)域、大樣本的隨機(jī)平行雙盲對(duì)照臨床研究提供理論和臨床依據(jù)。同時(shí)，缺乏對(duì)臨床有效的中藥復(fù)方治療慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的作用機(jī)理及作用靶點(diǎn)的研究，對(duì)一些療效確切的中藥復(fù)方的作用機(jī)制還不明確。腎陽(yáng)虛證的規(guī)范化、客觀(guān)化研究還不深入，還未能揭示證候內(nèi)涵。

目前尚無(wú)針對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證療效評(píng)價(jià)的研究，為此，建議今后應(yīng)進(jìn)一步深入研究，建立合理、有效、通用的慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以期在慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證方向?yàn)橹笇?dǎo)臨床作出貢獻(xiàn)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，慢性腎臟病的病因病機(jī)極為復(fù)雜，臨床治療較為困難，而腎陽(yáng)虛證又是慢性腎臟病重要的證候之一。目前慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證在基礎(chǔ)研究與臨床研究方面已取得了階段性進(jìn)展，但是有待解決的研究問(wèn)題仍然很多，需要多學(xué)科交叉、多中心合作，結(jié)合多學(xué)科與中醫(yī)學(xué)之間的滲透與融合，依據(jù)中醫(yī)的整體觀(guān)和辨證論治特點(diǎn)，有望在不久的將來(lái)對(duì)證候的深入研究能夠有所突破。

所以，我們應(yīng)該在前人研究的基礎(chǔ)上，總結(jié)其研究成果，并加以整理和提高，取得更為突破性的重大研究成果，以指導(dǎo)臨床治療和指引科研方向，規(guī)范慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的臨床診斷和治療。有理由相信，隨著認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，在不久的將來(lái)，對(duì)慢性腎臟病腎陽(yáng)虛證的研究，必將達(dá)到一個(gè)更高的層次。