腸道促分泌藥治療慢性便秘的臨床進(jìn)展

姜 亞 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)消化科(210029)

慢性特發(fā)性便秘(chronic idiopathic constipation,CIC)是臨床常見的消化道動力障礙性疾病，人群患病率高，病程長，復(fù)發(fā)率高，明顯降低患者生活質(zhì)量并導(dǎo)致心理障礙。功能性胃腸病羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)將便秘視為一種多癥狀性疾病，腸功能(運動、分泌、感覺功能)異常以及原發(fā)性和繼發(fā)性排便功能紊亂均可導(dǎo)致便秘[1]。

近期發(fā)布的便秘診治相關(guān)指南推薦采用經(jīng)驗性階梯治療[1]。初始治療包括改善生活方式、增加膳食纖維攝入和使用經(jīng)典瀉藥(纖維補充劑、潤滑劑、滲透性和刺激性瀉藥)。纖維補充劑和滲透性瀉藥是有效的一線療法。然而，20%～40%的便秘患者即使使用多種瀉藥仍無法有效改善便秘[2]。有研究者指出，僅不足半數(shù)便秘患者對藥物療效滿意，可能是因為藥物療效有限，亦或是由于所用藥物未能針對便秘潛在的病理生理學(xué)特點[3]。對于藥物治療效果不佳的患者，建議進(jìn)一步行球囊逼出試驗、肛門直腸測壓、結(jié)腸轉(zhuǎn)運等檢查以明確便秘亞型(排便障礙型、慢傳輸型和正常傳輸型)，再予針對性(個體化)治療。慢傳輸型便秘的發(fā)病與腸神經(jīng)損傷、腸道運動障礙、傳輸時間延長有關(guān)，使用藥物促進(jìn)腸蠕動是緩解癥狀的關(guān)鍵；排便障礙型便秘的主要病理生理學(xué)機制為盆底肌功能不協(xié)調(diào)、排便推進(jìn)力不足，生物反饋治療效果更佳。近年來，新型便秘藥物的研發(fā)給便秘患者帶來了希望。針對慢傳輸型便秘和正常傳輸型便秘，刺激性瀉藥(或刺激性與滲透性瀉藥組合，特別是在短期內(nèi))、促動力藥(如普蘆卡必利)、促分泌藥(如魯比前列酮、利那洛肽)可使患者有更大獲益。本文就腸道促分泌藥治療慢性便秘的臨床價值和進(jìn)展作一綜述。

一、腸道促分泌藥的藥理學(xué)機制

CIC和便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation,IBS-C)雖為不同類疾病，但其病理生理學(xué)機制具有共同點。研究發(fā)現(xiàn)離子通道異常影響腸道分泌、吸收、運動和感覺功能，可能導(dǎo)致便秘和IBS，因此可作為藥物治療靶點[4-5]。腸道中存在不同的氯離子通道，起有液體轉(zhuǎn)運、平滑肌細(xì)胞去極化、神經(jīng)遞質(zhì)突觸后傳遞、維持pH和細(xì)胞內(nèi)液體等關(guān)鍵作用[6]?，F(xiàn)已證實兩種特異性氯離子通道——氯離子通道蛋白2(chloride channel 2,ClC-2)和囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子(cystic fibrosis transmembrane con-ductance regulator,CFTR)可作為便秘治療靶點[4,7]。氯離子通道的開放使腸腔內(nèi)液體增加，可疏松糞便、擴張腸腔、促進(jìn)腸蠕動、加快小腸和結(jié)腸運輸，從而增加排便次數(shù)。

氯離子通道激動劑的代表藥物為魯比前列酮，其為雙環(huán)脂肪酸類前列腺素E衍生物，可選擇性活化腸上皮細(xì)胞頂膜的ClC-2，使氯離子、鈉離子和水分子進(jìn)入腸腔，增加腸液分泌、加快腸道運輸、軟化糞便、增加排便頻率[8]，且不影響電解質(zhì)平衡。然而，目前對魯比前列酮的作用機制仍有爭議。有研究顯示，魯比前列酮可同時激活ClC-2和CFTR，且ClC-2活化所需的有效濃度更低[9]；另有證據(jù)表明魯比前列酮主要通過與腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)前列腺素受體EP431結(jié)合而激活CFTR[10]，引起腸腔內(nèi)液體增加。因此，魯比前列酮發(fā)揮作用的具體分子機制還有待進(jìn)一步研究。

用于治療便秘的腸道促分泌藥還包括鳥苷酸環(huán)化酶-C(guanylate cyclase-C,GC-C)激動劑，代表藥物為利那洛肽。該藥是由14個氨基酸組成的多肽，可模擬內(nèi)源性鳥苷素和尿鳥苷素，激活腸上皮細(xì)胞表面的GC-C受體。GC-C在小腸和結(jié)腸呈高水平表達(dá)，胃部表達(dá)水平較低。其受體被激活后，三磷酸鳥苷(GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，激活CFTR，刺激氯化物、碳酸氫鹽分泌至腸腔內(nèi)，加快腸蠕動、軟化糞便、增加排便頻率[11-12]。此外，利那洛肽還可通過cGMP信號通路降低結(jié)直腸傳入神經(jīng)元的機械敏感性以及腸道痛覺末梢神經(jīng)敏感性，從而減輕內(nèi)臟疼痛[13]。

普卡那肽(plecanatide)系模擬腸道中GC-C受體的內(nèi)源性激動劑，藥理學(xué)機制類似于利那洛肽。現(xiàn)已開展普卡那肽治療CIC和炎癥性腸病的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[12]。

二、腸道促分泌藥的療效和安全性

1.魯比前列酮：魯比前列酮可顯著增加CIC患者的自發(fā)性排便(spontaneous bowel movement,SBM)次數(shù)，改善糞便性狀，減少排便費力、腹脹和整體癥狀[14-15]。多項研究證實了其治療CIC的有效性和安全性。Johanson等[15]為期4周的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，初次服用魯比前列酮(24 μg，2次/d) 24 h和48 h內(nèi)出現(xiàn)SBM的比例分別為56.7%和80%，排便頻率和其他便秘癥狀在短期內(nèi)得到明顯改善。Barish等[14]的隨機對照試驗亦得出類似結(jié)果。

Lembo等[16]的多中心開放標(biāo)記試驗納入248例CIC患者，旨在評估魯比前列酮的長期安全性和有效性。患者按需服用魯比前列酮(24 μg，2次/d) 48周，根據(jù)療效酌情減量，試驗全程平均藥物劑量為40.8 μg/d。與基線資料相比，CIC患者在48周隨訪期內(nèi)的便秘嚴(yán)重程度和腹脹、腹部不適均明顯改善。魯比前列酮還能改善由阿片類藥物引發(fā)的便秘。動物實驗顯示，其可逆轉(zhuǎn)嗎啡對腸道分泌和運動功能的抑制作用，增加糞便含水量和排便量[9]。

此外，魯比前列酮還可用于治療IBS-C。為期12周的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果支持魯比前列酮(8 μg，2次/d)在緩解IBS-C整體癥狀方面療效顯著[17]。另有為期9～13個月的臨床試驗證實了魯比前列酮在IBS-C患者中的長期安全性和耐受性[18]，但尚無證據(jù)表明其可減輕疼痛癥狀。因此，魯比前列酮可用于改善腹痛較輕的IBS-C患者的便秘癥狀。

魯比前列酮具有高親脂性，口服生物利用度低，因此全身不良反應(yīng)較少。常見的劑量依賴性不良反應(yīng)包括惡心、頭痛和腹瀉。在一項多中心隨機對照試驗中，其主要不良反應(yīng)為惡心(31.7%)和頭痛(11.7%)[15]；長期用藥(1年)的常見不良反應(yīng)為惡心(19.8%)、腹瀉 (9.7%)、腹脹(6.9%)、頭痛(6.9%)和腹痛(5.2%)[16]。由于存在增加流產(chǎn)風(fēng)險的證據(jù)，魯比前列酮禁用于妊娠期女性[19]。

2.利那洛肽：研究表明，利那洛肽在減少便秘治療失敗和增加完全SBM(complete SBM,CSBM)方面顯著優(yōu)于安慰劑，可改善糞便性狀、排便費力、腹痛不適、腹脹以及整體癥狀，提高患者生活質(zhì)量[19]。已有多項大型臨床試驗對利那洛肽進(jìn)行評估，包括CIC(145 μg/d)和IBS-C(290 μg/d)，結(jié)果顯示其表現(xiàn)出顯著臨床療效，包括改善各種便秘癥狀以及腹痛不適和腹脹[20-21]，長程治療(6個月)可維持療效[22]。

Johnston等[23]的研究納入42例CIC患者，評估了不同劑量利那洛肽(100、300、1 000 μg/d，2周)的療效，結(jié)果顯示其療效呈劑量依賴性，可顯著增加CSBM、改善糞便性狀、緩解排便費力和其他便秘癥狀。Rao等[24]開展的臨床試驗共招募800例IBS-C患者，予服用利那洛肽290 μg/d，療程12周，繼以4周隨機停藥期，結(jié)果顯示利那洛肽組33.6%的患者達(dá)到美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)治療終點，顯著高于安慰劑組的21.0%，腹痛和其他IBS-C相關(guān)癥狀顯著改善；持續(xù)服藥可維持臨床療效，停藥者癥狀雖有反復(fù)，但未較基線加重。近期國內(nèi)學(xué)者開展的一項全球多中心Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，IBS-C患者服用利那洛肽290 μg/d治療12周，與安慰劑治療相比，患者的排便頻率、糞便性狀、排便費力、腹痛不適、腹脹和整體癥狀均顯著改善；腹瀉為主要不良事件，但多可耐受，僅0.7%的患者因此終止治療[25]。

藥代動力學(xué)研究顯示，利那洛肽的口服生物利用度相當(dāng)?shù)?0.1%)，主要在腸腔局部發(fā)揮作用，治療劑量時體循環(huán)中檢測不到，不良反應(yīng)較少。評估該藥療效和安全性的多中心Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，1 276例CIC患者服用利那洛肽(145 μg/d或290 μg/d) 12周，最顯著的不良事件為腹瀉，通常在療程前2周內(nèi)出現(xiàn)，但患者耐受性較好；其他不良事件包括胃腸脹氣和腹痛，但僅腹瀉發(fā)生率與安慰劑組相比差異顯著[26]。值得注意的是，利那洛肽不能用于18歲以下的患者，且屬于妊娠C級藥物[27]，妊娠期女性慎用。

3.普卡那肽：動物實驗表明，藥理學(xué)機制類似于利那洛肽的普卡那肽也可降低內(nèi)臟敏感性，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[28]。針對IBS-C患者的Ⅲ期臨床試驗顯示，普卡那肽組(3 mg/d或6 mg/d，12周)排便頻率、糞便性狀和腹痛改善率均優(yōu)于安慰劑組且耐受性良好[29]。常見不良反應(yīng)為腹瀉，但發(fā)生率在普卡那肽組與安慰劑組間無明顯差異。

三、腸道促分泌藥的臨床適應(yīng)證

目前，魯比前列酮在美國和歐盟被批準(zhǔn)使用，推薦用于男性和女性CIC患者，使用劑量為24 μg每日2次，可增加CSBM，減少排便費力，改善糞便性狀[10]。魯比前列酮用于治療IBS-C僅在美國被批準(zhǔn)，口服8 μg每日2次可緩解IBS-C臨床癥狀[17]，適用于便秘癥狀較重而腹痛癥狀相對較輕的患者。目前，魯比前列酮在中國尚未應(yīng)用于臨床。

在美國，利那洛肽被批準(zhǔn)用于治療CIC和IBS-C，推薦劑量為IBS-C 290 μg/d，CIC 145 μg/d[30]。根據(jù)最近臨床前研究結(jié)果，可將治療范圍擴大至術(shù)后腸梗阻和阿片類藥物引發(fā)的便秘[10]。由于腹瀉發(fā)生率與藥物劑量相關(guān)，美國已開發(fā)并銷售低劑量利那洛肽(72 μg/片)。在歐盟，利那洛肽僅被許可用于治療IBS-C，推薦劑量為290 μg/d[1]。2019年，利那洛肽在中國上市，用于治療IBS-C，劑量為290 μg/d。

另一GC-C激動劑普卡那肽與利那洛肽的療效和安全性相似，2017年被FDA批準(zhǔn)用于治療CIC和IBS-C[1,31]。

四、腸道促分泌藥的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

新型腸道促分泌藥價格較高，更適用于經(jīng)常規(guī)瀉藥治療無效的難治性CIC，暫不推薦用于單純排便障礙型便秘[3]。盡管新型藥物不斷問世，但許多積極治療的便秘患者仍無明顯獲益。與安慰劑相比，魯比前列酮和利那洛肽治療失敗率低，但單獨評價腸道促分泌藥是否優(yōu)于傳統(tǒng)瀉藥的研究證據(jù)尚少，其臨床優(yōu)勢有待進(jìn)一步驗證。

促分泌藥的使用與腹痛、腹瀉和胃腸脹氣無改善或可能增加有關(guān)[32]，但少有研究探討此類藥物對腸道轉(zhuǎn)運的影響，以及增加腸道轉(zhuǎn)運是否對藥物不良事件如腹瀉有直接影響。

治療CIC的客觀成功率和患者主觀滿意度均較低，因此有必要制訂便秘療效不佳的判定標(biāo)準(zhǔn)。最近的國際專家共識提出了一系列指標(biāo)以定義“慢性便秘治療失敗”[33]，可用于便秘藥物療效評估，或作為便秘藥物臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)化工具。評判指標(biāo)包括：①排便次數(shù)不滿意或<3次/周；②多數(shù)時間排便費力或排便費力加重；③糞便性狀無改善，Bristol分型為3型或更干的糞便；④其他便秘癥狀無明顯緩解；⑤盡管療效尚可，但患者對藥物治療不耐受。

對于難治性CIC，首先應(yīng)重新評估以明確便秘亞型。如為排便障礙型，應(yīng)盡早予生物反饋治療。腸道促分泌藥魯比前列酮和利那洛肽的藥理學(xué)機制不同于瀉藥和促動力藥，因此與其他藥物(如刺激性瀉藥或普蘆卡必利)聯(lián)用可能有助于改善難治性CIC(除排便障礙型)患者的癥狀[34]。不同藥物組合的適用性和療效有待臨床試驗探索和驗證。

五、目前臨床研究的局限性和展望

目前，腸道促分泌藥臨床研究的觀察終點存在顯著異質(zhì)性，從而可能影響匯總分析的準(zhǔn)確性，亟需制訂統(tǒng)一的觀察終點指標(biāo)。相關(guān)臨床試驗納入的CIC患者多為女性，有必要開展針對男性患者的臨床試驗。

現(xiàn)有研究顯示，腸道促分泌藥在CIC和IBS-C的治療中居重要地位。作為一類新型便秘藥物，其不僅能顯著改善排便頻率和糞便性狀，還能緩解腹部不適癥狀，達(dá)到一藥雙效的目的。同時，腸道促分泌藥的臨床應(yīng)用安全性高，不良反應(yīng)輕，耐受性良好。然而，由于缺少頭對頭比較研究，腸道促分泌藥在眾多便秘藥物中的確切地位仍不明確，安慰劑對照試驗難以明確其是否能成為CIC的一線治療藥物。因此，需將該類藥物與療效可靠的瀉藥如聚乙二醇等進(jìn)行頭對頭比較研究，以獲得更可信的結(jié)果，并進(jìn)一步探索腸道促分泌藥對正常運輸型和慢傳輸型便秘治療效果的差異。