氟哌利多的藥效學(xué)特點(diǎn)及其主要不良反應(yīng)

劉 斌，李忠全，湯士亞，陸曉剛，韋云芳，馬驍晏 綜述 金海英 審校

氟哌利多(droperidol,又名氟哌啶)1961年作為抗精神病藥合成， 1970年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床麻醉。研究發(fā)現(xiàn)，氟哌利多具有強(qiáng)效鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用，對預(yù)防各種手術(shù)的(PONV)，特別是對嗎啡等阿片受體激動(dòng)藥引起的惡心、嘔吐均有較好療效[1]。但因其可發(fā)生一些血流動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)[2]，引起國內(nèi)外學(xué)者的密切關(guān)注，使氟哌利多的運(yùn)用一度受到了影響。近年來發(fā)現(xiàn)，氟哌利多在預(yù)防術(shù)后的躁動(dòng)、譫妄及防治術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等方面都取得了較好的效果，為此筆者對氟哌利多目前臨床運(yùn)用現(xiàn)狀及不良反應(yīng)及進(jìn)行綜述，旨在提高麻醉質(zhì)量,減少并發(fā)癥,促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)[3]。

1 藥效學(xué)特點(diǎn)

1.1 藥代學(xué)特點(diǎn) 氟哌利多為丁酰苯類衍生物，靜脈注射后5～8 min起效，10～20 min血藥濃度可達(dá)到峰值，作用時(shí)間為3～6 h。氟哌利多在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，代謝產(chǎn)物在24 h內(nèi)基本排出。藥代動(dòng)力學(xué)呈二室開放模型。分布容積2 L/kg，半衰期14.3 min。文獻(xiàn)[4]指出，氟哌利多清除半衰期短于持續(xù)作用時(shí)間，可能與氟哌利多從受體釋放緩慢或在腦內(nèi)潴留所致有關(guān)。

1.2 鎮(zhèn)靜及相關(guān)作用 氟哌利多是最強(qiáng)的安定藥，主要通過阻滯邊緣系統(tǒng)、下丘腦和黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)等部位的多巴胺受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，鎮(zhèn)靜作用相當(dāng)于氟哌啶醇的3倍、氯丙嗪的200倍，可做為圍術(shù)期麻醉前用藥、全麻誘導(dǎo)藥和神經(jīng)阻滯的輔助用藥。近年來，由于鎮(zhèn)靜藥不斷更新，咪唑安定、右美托咪定等藥物相繼運(yùn)用，氟哌利多已較少作為麻醉輔助藥使用。更多用于術(shù)后患者的自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)，主要用于提高麻醉性鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果及預(yù)防惡心、嘔吐。文獻(xiàn)[4]指出氟哌利多藥量過大時(shí)可引起倦怠、嗜睡和眩暈等癥狀。氟哌利多除具有較好的鎮(zhèn)靜作用外,還具有較好的抗蘇醒期躁動(dòng)的作用。蘇醒期躁動(dòng)可由多種因素引起，目前認(rèn)為術(shù)中所使用的藥物對蘇醒期躁動(dòng)影響較大[5]，但是如果使用藥物干預(yù)不當(dāng)又可導(dǎo)致患者蘇醒延遲[6]。另有研究認(rèn)為，氟哌利多對全麻蘇醒期譫妄也具有良好的效果，作用甚至好于右美托咪定[7]。文獻(xiàn)[8]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射1.00～1.25 mg氟哌利多，可治療因長期使用阿片類藥物引起的認(rèn)知功能減退及譫妄，但其可能會(huì)加重帕金森患者的病情，此類患者禁用。氟哌利多在極罕見的情況下，可能誘發(fā)惡性神經(jīng)安定綜合征[4]，臨床應(yīng)引起重視。

1.3 鎮(zhèn)吐作用 PONV是麻醉術(shù)后常見并發(fā)癥。有學(xué)者研究認(rèn)為，在嘔吐中樞中有多種同PONV相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),氟哌利多主要通過抑制多巴胺D2受體減少對嘔吐中樞的刺激,產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用[9]。2001年Millo等在《恩丹西酮和氟哌利多預(yù)防患者自控鎮(zhèn)痛相關(guān)的術(shù)后惡心和嘔吐的隨機(jī)雙盲比較》一文中觀察了137例患者，結(jié)果提示昂丹司瓊和氟哌利多效果基本相同，并認(rèn)為在預(yù)防PONV時(shí)氟哌利多用量超過2.5 mg并不增強(qiáng)抗惡心、嘔吐的效果,反而會(huì)增加不良反應(yīng)。Meek等[10]通過隨機(jī)安慰藥物對照試驗(yàn)，得出1.25 mg的氟哌利多作用相當(dāng)于8 mg的昂丹司瓊并明顯優(yōu)于安慰組，所以氟哌利多1.25 mg用于預(yù)防PONV是較好的選擇，且預(yù)防PONV藥量的氟哌利多已經(jīng)證實(shí)并不升高心律失常或心臟死亡發(fā)生率[11,12]。有學(xué)者提出，氟哌利多聯(lián)合小劑量地塞米松能明顯提高預(yù)防PONV的效果[11]，認(rèn)為對于術(shù)后PONV的治療推薦兩種或兩種以上的藥物聯(lián)合運(yùn)用，既可減小單獨(dú)運(yùn)用時(shí)劑量較大引起的不良反應(yīng)又可增強(qiáng)抗PONV的效果[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氟哌利多1.25 mg聯(lián)合右美托咪定0.2 μg/kg靜脈注射能抑制剖宮產(chǎn)術(shù)中縮宮素引起的(惡心、嘔吐、胸悶、寒戰(zhàn)、面色潮紅和心血管等)不良反應(yīng)的發(fā)生[14，15]。

1.4 心血管系統(tǒng) 氟哌利多具有微弱的α-腎上腺素能受體阻斷作用可松弛血管平滑肌。靜脈注射后可出現(xiàn)與給藥劑量、濃度和速度相關(guān)的動(dòng)脈收縮壓降低和代償性心率增快[4]。靜脈注射速度太快或劑量偏大時(shí)更易出現(xiàn)低血壓，但其抑制交感神經(jīng)較弱[16]，另外還應(yīng)注意氟哌利多與抗高血壓藥合用可引起體位性低血壓。正常情況下氟哌利多對血流動(dòng)力學(xué)影響甚微，在低溫麻醉時(shí)，靜脈注射給予氟哌利多可預(yù)防全身外周血管阻力增加。文獻(xiàn)[4]認(rèn)為，氟哌利多可使腦血管收縮，可能會(huì)對腦缺血患者造成不利后果。Naumenko等[17]報(bào)道，靜脈注射氟哌利多2.5 mg，可以維持良好的心功能和心指數(shù)，證明擴(kuò)容治療對于靜脈注射氟哌利多所致的血管擴(kuò)張性低血壓具有治療作用。

1.5 增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用 氟哌利多能增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，作為阿片成癮者的鎮(zhèn)痛佐藥[18]。早期曾將氟哌利多與芬太尼混合成復(fù)合液，因?qū)粑鼰o抑制，卻具有極強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，曾在臨床廣泛運(yùn)用。近年來，臨床采用丙泊酚及哌替啶復(fù)合氟哌利多進(jìn)行麻醉，在1%利多卡因?qū)m頸旁阻滯的基礎(chǔ)上進(jìn)行人工流產(chǎn)術(shù)，發(fā)現(xiàn)氟哌利多復(fù)合哌替啶麻醉組可明顯減少哌替啶用量，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果好、血流動(dòng)力穩(wěn)定、無呼吸抑制、術(shù)后清醒快的特點(diǎn)[19]。

2 主要不良反應(yīng)

2.1 錐體外系反應(yīng) 錐體外系反應(yīng)是抗精神病藥最常見的不良反應(yīng),表現(xiàn)為急性肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)減少、靜坐不能、帕金森綜合征和遲發(fā)性錐體外系綜合征等[20]，多由氟哌利多阻滯多巴胺D2受體,使多巴胺和乙酰膽堿受體系統(tǒng)失平衡所致，與用藥劑量、療程和個(gè)體因素有明顯的相關(guān)性。20世紀(jì)60-80年代氟哌利多用量可達(dá)0.2～0.4 mg/kg，最高用量可達(dá)250 mg/d，錐體外系不良反應(yīng)高發(fā)。Henzi等[21]在一組調(diào)查中發(fā)現(xiàn),成人靜脈注射1.5～2.5 mg、兒童使用75μg/kg時(shí)很少發(fā)生錐體外系癥狀。目前錐體外系反應(yīng)多見于圍術(shù)期硬膜外鎮(zhèn)痛患者,發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的患者雖然臨床癥狀表現(xiàn)很重，但較少引起嚴(yán)重后果，治療以中樞性抗膽堿藥物為主,如東莨菪堿或苯甲托品等[22]，另外及時(shí)停藥也能緩解錐體外系癥狀。而因苯二氮類本身可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，有可能會(huì)加重氟哌利多所致錐體外系不良反應(yīng)，僅在必要時(shí)使用。近年來，國內(nèi)氟哌利多所致錐體外系反應(yīng)個(gè)案報(bào)道還是時(shí)有發(fā)生，多見于靜脈使用氟哌利多2.5 mg或硬膜外鎮(zhèn)痛時(shí)超過5 mg時(shí)。目前認(rèn)為，氟哌利多靜脈注射或硬膜外給藥后出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)與劑量呈正相關(guān)。

2.2 嚴(yán)重心率失常 氟哌利多所致Q-T間期延長和嚴(yán)重心律失常是目前對氟哌利多不良反應(yīng)關(guān)注的焦點(diǎn)。在20世紀(jì)60年代已報(bào)道精神抑制藥易導(dǎo)致意外的心搏驟停事件。美國FDA因小劑量氟哌利多可能引起嚴(yán)重心率失常致意外事件而提出“黑匣子”警告[2],并認(rèn)為在原有QT間期延長或有心臟復(fù)極障礙的患者，使用氟哌利多應(yīng)謹(jǐn)慎。但也有學(xué)者對此提出質(zhì)疑，文獻(xiàn)[2]報(bào)道，氟哌利多引起嚴(yán)重意外事件，往往與應(yīng)用大劑量(25～250 mg)控制精神疾病有關(guān)。而FDA依據(jù)9例小劑量氟哌利多(7例2.5 mg、2例1 mg)靜脈注射后出現(xiàn)的心臟意外事件而提出警告，缺乏可信的詳細(xì)資料，不能確定這些意外事件與靜脈注射小劑量氟哌利多有直接的因果關(guān)系。事實(shí)上，許多臨床醫(yī)師認(rèn)為多年來的臨床應(yīng)用和臨床研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)靜脈注射小劑量氟哌利多后有Q-T間期延長并致心臟意外事件的發(fā)生。另有專家觀點(diǎn)認(rèn)為此警告的證據(jù)不足，因?yàn)樽C據(jù)僅是基于監(jiān)測數(shù)據(jù)而非來自專家審查的文獻(xiàn)[2]。近年來，雖然也有關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用氟哌利多(作止吐藥)時(shí)引起QTc間期延長的報(bào)道,但是并沒有觀察到進(jìn)展性的嚴(yán)重心律失常[23]，提示可能與患者無心臟基礎(chǔ)疾患及劑量不大有關(guān)。事實(shí)上同為PONV預(yù)防與一線治療藥物的5-HT3受體拮抗藥也存在Q-T間期延長的問題[24]。而文獻(xiàn)[25]報(bào)道了17000 例患者使用氟哌利多無1例發(fā)生Q-T間期延長，故小劑量(1.0～1.5 mg/d)應(yīng)該是安全的。Leonie等[26]通過觀察1009例患者應(yīng)用氟哌利多后均未發(fā)生Q-T間期延長，認(rèn)為使用氟哌利多后致Q-T間期延長可能與患者同時(shí)服用苯二氮卓類藥物有關(guān)。近年來，多項(xiàng)研究證明急診科對不同年齡段患者使用氟哌利多安全有效的結(jié)論[27-29]。當(dāng)然，目前依然普遍認(rèn)為具有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(Tdp)傾向或是多源性室內(nèi)性心律失常患者還是應(yīng)避免使用氟哌利多。靜脈注射氟哌利多后Q-T間期延長致心臟意外事件的危險(xiǎn)性與個(gè)體易感性有關(guān)，如原發(fā)性Q-T間期延長綜合癥、心力衰竭、心動(dòng)過緩、電解質(zhì)失衡、藥物過量、憂郁、老齡、肝腎損害和低代謝狀態(tài)等可能會(huì)增加Q-T間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型心率失常的風(fēng)險(xiǎn)。除非其他藥物無效，否則不建議使用氟哌利多，并且在使用后必需行2～3 h心電監(jiān)護(hù)。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)影響 一般來說氟哌利多對血流動(dòng)力學(xué)影響甚微，在低溫麻醉時(shí)，靜脈注射氟哌利多時(shí)可有效預(yù)防全身外周血管阻力增加。Naumenko等[17]認(rèn)為靜脈注射氟哌利多2.5 mg，能夠維持良好的心功能和心指數(shù)。在某些特殊疾病如嗜鉻細(xì)胞腫瘤切除術(shù)中，靜脈注射氟哌利多可能出現(xiàn)高血壓反應(yīng)，可能與氟哌利多直接刺激腫瘤細(xì)胞釋放兒茶酚胺或抑制交感神經(jīng)末梢內(nèi)去甲腎上腺素?cái)z取有關(guān)[4]。未明確嗜鉻細(xì)胞瘤的患者誤用氟哌利多將使麻醉危險(xiǎn)性增加，一旦發(fā)生應(yīng)先停手術(shù)，并按高血壓危象處理原則進(jìn)行及時(shí)處理，避免造成不良后果。

2.4 麻醉術(shù)后并發(fā)癥 近年來，全麻蘇醒期的安全問題受到更多專家學(xué)者的重視，手術(shù)后蘇醒期并發(fā)癥，不僅給患者帶來痛苦、增加醫(yī)療成本、增加住院天數(shù)，甚至導(dǎo)致再次手術(shù)及死亡。目前普遍認(rèn)為氟哌利多在小劑量使用上是安全的[30]，氟哌利多不同于其他鎮(zhèn)靜安定藥，其對皮質(zhì)下、邊緣系統(tǒng)、錐體系統(tǒng)及下丘腦均有抑制作用，主要作用部位是中樞神經(jīng)的多巴胺受體系統(tǒng)，在臨床使用過程中展現(xiàn)出獨(dú)特的藥理作用。氟哌利多的運(yùn)用能夠?qū)颊咝g(shù)后地治療效果、治療過程不斷地進(jìn)行改進(jìn)和調(diào)整，使患者無痛、舒適、安全地度過圍術(shù)期成為可能。

2.4.1 蘇醒期躁動(dòng) 是麻醉蘇醒期的一種不恰當(dāng)?shù)男袨?，表現(xiàn)為興奮、躁動(dòng)和定向障礙并存等。致病因素包括藥物因素、術(shù)后因素(不良刺激、催醒藥等)、患者因素等。老年人、兒童發(fā)生率較高，相當(dāng)一部分蘇醒期躁動(dòng)患者需要藥物干預(yù)，氟哌利多是蘇醒期躁動(dòng)的最常見的治療藥物[5]。氟哌利多單次運(yùn)用60 μg /kg對蘇醒期躁動(dòng)患者有治療效果，但此劑量可能會(huì)引起部分患者過度鎮(zhèn)靜，出現(xiàn)倦怠、嗜睡眩暈等癥狀，建議氟哌利多復(fù)合右美托咪定0.5 μg/kg使用，在達(dá)到相同的鎮(zhèn)靜效果時(shí)，使氟哌利多劑量減少到單獨(dú)應(yīng)用的50%[7]，具有無呼吸抑制、起效快、不良反應(yīng)少的復(fù)合用藥特點(diǎn)。也有研究報(bào)道，氟哌利多復(fù)合咪達(dá)唑侖對急性躁動(dòng)的患者效果也很顯著[31]。文獻(xiàn)[32]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)也具有抗蘇醒期躁動(dòng)的作用，對于蘇醒期躁動(dòng)首先應(yīng)對患者行蘇醒期躁動(dòng)危險(xiǎn)性的評估，如果評分較高可預(yù)防性給予抗蘇醒期躁動(dòng)藥物。

2.4.2 PONV 是指在術(shù)后第1個(gè)24 h內(nèi)發(fā)生的任何惡心、干嘔、嘔吐的現(xiàn)象，除了影響藥物、食物、液體的攝入，還可導(dǎo)致患者水電解質(zhì)和酸堿失衡、切口裂開出血、氣道梗阻、切口疝形成、誤吸性肺炎等嚴(yán)重后果。有學(xué)者采用Meta分析認(rèn)為5-HT3受體拮抗藥可能是最為合理有效的抗PONV藥[33]，但是5-HT3頭痛的發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他類藥物，嚴(yán)重的影響該藥的臨床使用。目前臨床仍沒有能完全消除PONV的藥物，主張丁酰苯類、皮質(zhì)激素和5-HT3受體拮抗藥等不同種類的抗PONV藥物聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[34]，但是也有研究認(rèn)為氟哌利多與皮質(zhì)激素之間存在配伍禁忌[35]，使用時(shí)應(yīng)該引起重視。鑒于氟哌利多在抗PONV方面的效果，文獻(xiàn)[1]建議，應(yīng)將氟哌利多作為一線的止吐藥物,給藥途徑以靜脈或椎管內(nèi)藥為主，靜脈用藥時(shí)藥量小而效果更佳。有國內(nèi)學(xué)者[36]將氟哌利多采用耳穴注射的方法預(yù)防PONV，也取得了較好的效果。

2.4.3 術(shù)后疼痛 術(shù)后疼痛是圍術(shù)期每個(gè)患者必須面對的問題，術(shù)后中度至重度疼痛的發(fā)生率高達(dá)40%，嚴(yán)重影響患者的休息及創(chuàng)面的愈合、甚至誘發(fā)心腦血管意外事件的發(fā)生。有54%的蘇醒期躁動(dòng)的原因是術(shù)后疼痛[37]，所以完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛對圍術(shù)期患者意義重大。產(chǎn)生術(shù)后疼痛的原因較多，最主要的原因是手術(shù)損傷，其次是生理反射引起的疼痛。李秀杰等[38]研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛與IL-1β大量釋放有關(guān)。目前阿片類鎮(zhèn)痛藥依然是主要的鎮(zhèn)痛藥物，氟哌利多無鎮(zhèn)痛作用，但是其可拮抗中樞內(nèi)DA的痛興奮快神經(jīng)元(PEN)，從而提高阿片類鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果，研究顯示氟哌利多可作為阿片受體成癮者鎮(zhèn)痛時(shí)的鎮(zhèn)痛佐劑[18]。有研究表明，運(yùn)用舒芬太尼聯(lián)合氟哌利多用于剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛也有良好的效果[39]，目前臨床鎮(zhèn)痛常采用阿片類鎮(zhèn)痛藥復(fù)合局部麻醉藥進(jìn)行鎮(zhèn)痛或復(fù)合一些能增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果的藥物，以減少鎮(zhèn)痛藥用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前認(rèn)為α2-腎上腺素受體對術(shù)后痛覺敏化具有調(diào)控作用[37]，氟哌利多也作用于α-腎上腺素受體系統(tǒng)，或許在這方面也具有一些作用。當(dāng)然如果很好的控制了術(shù)后疼痛，也可阻止痛覺敏化的發(fā)生。

2.4.4 術(shù)后譫妄 術(shù)后譫妄(postoperative delirium，POD)是術(shù)后神經(jīng)障礙的一種, 伴有注意力、感受、思維、記憶、精神運(yùn)動(dòng)和睡眠周期障礙的短暫性器質(zhì)性腦綜合征，POD多發(fā)生在術(shù)后早期[35]，也是目前圍術(shù)期臨床研究的熱點(diǎn)之一。POD常見于術(shù)后24～72 h，有研究顯示POD的總發(fā)病率為9～87%,不同類型的手術(shù)發(fā)病率有所差別[40]。由于缺乏特異性檢查方法，主要依據(jù)心理學(xué)量表進(jìn)行診斷[31,41]，導(dǎo)致診斷上存在困難。一般認(rèn)為,老年患者的POD發(fā)生率隨年齡增長明顯增高,老年患者的POD與長期認(rèn)知功能障礙有關(guān)[42]，研究發(fā)現(xiàn)譫妄患者存在膽堿能相關(guān)因素(SAA、乙酰膽堿水平)、細(xì)胞因子(IL、CRP)、神經(jīng)損傷標(biāo)志物、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子、載脂蛋白E、血清皮質(zhì)醇等一些非特異性標(biāo)志物[43]，而其中CRP同POD有顯著的相關(guān)性，提示POD可能和術(shù)后炎性反應(yīng)有關(guān)；另外手術(shù)麻醉方式(如大手術(shù)、急診手術(shù)之后)、管理及麻醉藥物等所致的應(yīng)激反應(yīng)也可導(dǎo)致譫妄的發(fā)生[43]；術(shù)后疼痛也被認(rèn)為是POD的重要原因[40],目前認(rèn)為非藥物干預(yù)及預(yù)防對POD具有重要意義，在藥物治療方面，目前主流的右美托咪定(Dex)的抗POD效果并不一致，有可能與納入樣本較小、用藥方式、藥量、時(shí)間不同、患者自身情況和POD的診斷標(biāo)準(zhǔn)誤差等因素有關(guān)[43]。很多研究表明術(shù)中使用氟哌利多能明顯降低POD的發(fā)生率[39,41]，但對于POD應(yīng)采取防、治并舉的策略，藥物治療僅在預(yù)防失敗的情況下采用。

綜上所述，氟哌利多對于術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)、POD、PONV、術(shù)后疼痛都有較好的效果且安全性較高。相信通過下一步氟哌利多與多種藥物聯(lián)合運(yùn)用的研究，可使氟哌利多藥效最大化、不良反應(yīng)最小化。