多發(fā)性大動脈炎治療的新進展

韓同磊，孫羽東，魏小龍 綜述 趙志青，景在平 審校

（海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院血管外科，上海 200433）

多發(fā)性大動脈炎（takayasu arteritis,TA）是一種病因不明的慢性炎癥性疾病，尤其在東亞、南亞及拉丁美洲的發(fā)病率較高[1-3]，其最早是由Mikito Takayasu在1908年確診并命名后予以報道的[4-5]。由于TA會明顯降低病人的生活質(zhì)量，并提高死亡率，因此在近些年備受關注[6]。TA好發(fā)于育齡期女性，也可見其他年齡段和男性病人[1]，男女比例為1∶6.6[7]。種族、性別、遺傳及免疫因素與TA的發(fā)病密切相關[1,8]。該病累及動脈范圍非常廣泛。由于不同個體、不同動脈對炎癥損傷的反應和耐受能力不同，TA累及的動脈和病變節(jié)段也不盡相同，其中累及主動脈的病變最多，占31%～45%[9]。有資料統(tǒng)計顯示，TA病人中，兒童的主動脈與腎動脈累及頻率明顯高于成年人[10]。由于TA起病隱匿，臨床癥狀不典型，病人確診時已伴有較嚴重的動脈炎癥反應和管腔狹窄。主要臨床表現(xiàn)為動脈狹窄引起的肢體缺血和無菌性炎癥引起的非特異性全身癥狀[4]。亦有文獻報道，TA的癥狀與病人的年齡也是相關的[11]。缺血癥狀與血管的狹窄程度密切相關，包括脈搏減弱、兩側(cè)肢體血壓不等、間歇性跛行、視力減退、短暫性腦缺血發(fā)作、卒中等[12]。全身癥狀包括不明原因低熱、體重減輕、關節(jié)酸痛等。極少數(shù)病人可發(fā)生動脈夾層或動脈瘤[13]。TA在男女病人中累及的病變部位和導致的病變類型也不盡相同。TA女性病人心功能不全的發(fā)生率較男性低，但發(fā)生動脈瘤病變多于男性[1]。TA男性病人腹部動脈受累明顯多于女性[11]。

目前對于TA治療分為兩大類：①藥物治療，控制炎癥并延緩動脈狹窄；②手術治療，針對性擴張血管或血管重建改善遠端供血。已有臨床研究報道，TA病人死亡率明顯高于同年齡段正常人群[7]，50%甚至更多TA病人需手術干預。不同領域?qū)τ谠摬〉恼J識和見解不一致，TA治療方式多種多樣，并無成文的治療指導規(guī)范和指南?，F(xiàn)將TA治療的新進展綜述如下。

藥物治療

現(xiàn)有的單純藥物治療僅局限于炎癥控制和癥狀緩解，效果并不明顯。TA的一線治療藥物主要是皮質(zhì)類固醇類藥物，如腎上腺皮質(zhì)激素[14]。二線藥物包括甲氨蝶呤（抗葉酸類抗腫瘤藥）、嗎替麥考酚酯 （次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑）、環(huán)磷酰胺（廣譜抗腫瘤藥）、來氟米特（二氫乳清酸合成酶抑制劑）等[15-16]。生物靶向治療藥物包括依那西普（腫瘤壞死因子α拮抗劑）[17]、tocilizumab（白細胞介素6拮抗劑）[18-20]等。其他藥物包括阿司匹林（抗風濕、血小板凝集類藥物）、他莫昔芬（雌激素拮抗劑）等。

一、一線治療藥物

腎上腺皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是TA治療的一線藥物，可使60%～90%的TA病人癥狀得到緩解，然而高達50%～80%的病人在用藥或停藥期間再次復發(fā)[21]。GC類藥物的目的是抑制機體炎癥，控制疾病進展，使反應激期的免疫反應逐漸穩(wěn)定。炎癥激期可予以沖擊治療，使用劑量較大，每天0.5～1.0 mg/kg。其間依據(jù)病人的炎癥反應指標適當調(diào)整藥物，逐漸減量至維持量治療1～2年。雖然絕大部分的急性期TA病人都對GC敏感，且藥物治療期間可明顯延緩大動脈炎的進展，但病人復發(fā)概率仍很高[22-23]。由于TA多為炎癥損傷后的動脈內(nèi)膜增生反應，雖已用GC抑制炎癥，且病人并無明顯的臨床癥狀表現(xiàn)，但內(nèi)膜損傷仍在不斷緩慢發(fā)展，并不斷累及其他血管。大動脈炎病人單純使用GC并不能獲得穩(wěn)定、長期、良好的療效，況且長時間GC的使用會給病人帶來很多不良反應[24]。為此，臨床上往往合并使用其他藥物，以期取得更好療效。

二、腫瘤化療藥物

甲氨蝶呤是治療TA最常用的抗代謝類化療藥物[16]，通過抑制免疫細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶的活性來阻礙細胞DNA合成，降低免疫細胞增殖，從而減輕TA病人的自身免疫反應，在一段時間內(nèi)控制疾病進展。也有研究表明，甲氨蝶呤可明顯改善GC抵抗病人的癥狀緩解率[25]。這種藥物也有明顯弊端，病人自身健康狀況也會受到一定程度的打擊，且TA在機體免疫能力恢復后仍會繼續(xù)進展，并不能徹底根治。

早有報道稱，腫瘤化療藥物對部分TA病人有較好療效，但療程過后，病人還會復發(fā)。更令人遺憾的是，至今仍未有研究確認何種化療藥物對TA有確切的徹底治愈能力。臨床上也只能依據(jù)化療藥物對TA病人的療效和病人對化療藥物的耐受能力來選擇。其他化療藥物如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、來氟米特等僅見個案報道，療效有待進一步證實[15,26]。

三、生物靶向藥物

生物靶向藥物也被廣泛應用于TA的治療[27-28]。腫瘤壞死因子α拮抗劑就是其中代表藥物。有研究報道，腫瘤壞死因子α拮抗劑對難治性TA有較好的療效[29]。但亦有學者發(fā)現(xiàn)，即使在用藥期間仍無法避免TA復發(fā)[30]。Molloy等[31]報道，25例難治性TA病人在接受GC與細胞毒藥物治療后，繼續(xù)聯(lián)合使用腫瘤壞死因子拮抗劑，但療效不令人滿意，治療期間病人炎癥反應程度波動較大且復發(fā)率高。

托珠單抗在治療巨細胞動脈炎方面有不錯的療效。國外也有報道，其對部分難治性TA病人具有不錯的緩解效果，但停藥后很易再復發(fā)[18,32-34]。Decker等[18]使用托珠單抗治療4例難治性TA病人，并進行遠期隨訪，4例病人的動脈狹窄癥狀在3個月內(nèi)都得到有效控制，但2例復發(fā)。作者還綜合分析近幾年國際上使用托珠單抗治療TA的25篇文獻報道。結果表明，46%的病人最終仍復發(fā)，雖然托珠單抗是一種有效的緩解藥物，但并不能徹底去除TA病因。Mekinian等[21]通過多中心統(tǒng)計，對比托珠單抗與抗風濕類藥物對TA的治療與緩解效果，發(fā)現(xiàn)使用托珠單抗可有效控制TA進展，且降低病人TA復發(fā)率，證實托珠單抗的有效性。

四、抗風濕類藥物

阿司匹林是常用的抗血小板凝集藥物，同時具有抗炎、抗風濕的作用。Nesher等[35]發(fā)現(xiàn)，對于診斷明確的巨細胞動脈炎，GC聯(lián)合應用阿司匹林比單獨使用GC的療效更好，可明顯降低遠端肢體缺血并發(fā)癥的發(fā)生率。Langford等[36]通過RCT實驗，比較TA病人使用新型抗風濕藥物阿巴西普（abatacept）與安慰劑后的不良反應發(fā)生率、復發(fā)率。雖然隨訪 1年內(nèi)使用阿巴西普的病人復發(fā)率低于安慰劑組，但差異并無統(tǒng)計學意義。

手術治療

大多數(shù)TA病人就診時已伴有較嚴重的動脈狹窄和相應的缺血癥狀。且已有研究證實，TA病人致死原因中，81%的病人是由于發(fā)生血管相關的不良事件，主要包括腸系膜動脈缺血和主動脈瘤破裂，其余病人死于感染相關的并發(fā)癥[1,37]。所以，對于適合手術的TA病人，應積極采取手術治療。手術治療的目的是解除血管狹窄，通過血管置換、球囊擴張或旋切重建血液循環(huán)，改善臟器供血以期糾正遠端肢體或器官、組織缺血導致的并發(fā)癥。TA病人炎癥激期手術治療后非常容易再狹窄，所以穩(wěn)定期的TA病人是手術治療的主要適應證。炎癥激期的病人可通過藥物治療降低炎癥反應，穩(wěn)定病情之后再手術治療。目前TA手術治療主要包括以下幾種方法：①開放性手術，血管置換手術、血管旁路術；②介入治療，支架成形術、球囊擴張術、球囊旋切術；③復合手術等[38-40]。

血管旁路術是常用且有效的手術方法，其術后的遠期再狹窄率相對較低，一度是多數(shù)TA病人的首選術式。其最主要的并發(fā)癥是術后吻合口出血、吻合口動脈瘤形成、腦血管意外等，也是術后導致病人死亡最主要的原因[41]。Chen等[39]跟蹤隨訪17例接受主動脈弓上多個分支動脈旁路手術的TA病人，其中10例使用自體大隱靜脈，27例使用人工血管。隨訪周期為1～3年，所有病人均未出現(xiàn)腦梗死、腦出血或血管再狹窄等，證實旁路手術的安全、可行性。Mason[42]認為，對于累及冠狀動脈的TA，必須采取積極的手術干預，旁路手術可作為首選術式。雖然旁路手術的治療效果較確切，但仍是開放的損傷性手術，創(chuàng)傷較大，且手術耗時長、風險高，需富有經(jīng)驗的血管外科醫(yī)師才能完成。另外，開放性手術的治療靶點必然局限在手術局部，對于全身多處病變的TA仍束手無策。

亦有文獻報道，介入治療可短期內(nèi)明顯緩解組織器官的缺血癥狀，但遠期效果較差。目前國內(nèi)、外尚缺少介入治療的大樣本、多中心研究報道。TA在年輕人中高發(fā)，支架植入雖在一定程度上緩解動脈狹窄，但支架是否可以長期有效、不疲勞一直存在爭議[43]。另外，支架植入后需病人長期服用抗凝藥物，對于年輕病人，必然帶來生活不便和經(jīng)濟負擔。Che等[44]收集2010年至2016年間，確診合并中間主動脈綜合征（middle aortic syndrome，MAS）的48例并行支架植入的TA病人。經(jīng)3年隨訪發(fā)現(xiàn)，5例（10.9%）出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄癥狀。雖然再次手術干預（3例支架再植入，2例血管成形）后血管狹窄癥狀解除，但這也表明TA病人支架植入后仍有很高的再狹窄率。另外，MAS狹窄部位主要局限在腹主動脈，而腹主動脈的內(nèi)徑相對全身其他動脈要大很多，支架置入后再狹窄的發(fā)生率必然低于其他動脈。TA病人支架置入后的弊端也非常明顯。目前對再發(fā)狹窄的處置主要包括再次介入和開放手術。前者遠期效果不佳，而后者需要阻斷腹主動脈血流，手術復雜、風險高，且手術時間受限于病人自身的炎癥狀態(tài)和健康狀況。TA病人長期處于血管的炎性狀態(tài)，術后是否再狹窄無法預知。因此，TA病人是否能進行支架置入需臨床醫(yī)師謹慎抉擇。

TA的炎癥反應主要發(fā)生在血管內(nèi)皮，內(nèi)皮細胞增生是導致動脈狹窄最主要的原因[45]。切割球囊可破壞增生的內(nèi)皮組織，而后在局部撐開藥物球囊，將負載的藥物貼涂并滲透到刀口部位。由于負載藥物為細胞毒類等化療藥物，可明顯抑制內(nèi)皮細胞增殖。最近有研究報道，藥物切割球囊對非動脈粥樣硬化性狹窄的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的單純球囊擴張[46]。Gumus等[47]報道，利用藥物球囊治療累及腎動脈的TA，手術成功，且動脈再狹窄發(fā)生率明顯降低。肖煜等[2]報道，雖然切割球囊的遠期通暢率不如血管旁路手術，但使用切割球囊治療主要累及主動脈的TA病變，其效果優(yōu)于常規(guī)的血管成形手術。Tyagi等[48]對3例累及主動脈的年輕TA病人（20～30歲）行支架植入術。其中1例術后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)支架再狹窄，行支架內(nèi)球囊切割及擴張后成功去除病人的血管狹窄癥狀。值得注意的是，切割球囊的使用必須非常小心，需有豐富經(jīng)驗的血管外科醫(yī)師進行操作，避免因球囊過度膨脹而切破動脈壁。

總 結

TA發(fā)病機制至今仍未明確，現(xiàn)有幾種類型的治療藥物也僅能降低炎癥反應、穩(wěn)定病情，從而延緩疾病進展，并不能徹底根治。手術治療往往也只是對癥靶向治療，手術對象主要是那些造成明顯缺血癥狀的狹窄動脈。因此，手術雖較有效，但只是局部治療，并不能延緩其他部位的動脈炎進展，無法根除TA的病因。雖然血管旁路手術及置換術的效果比較確切，但開放性大手術的風險高，對病人的創(chuàng)傷也比較大。介入治療先前報道遠期效果不佳，但自從旋切+藥物貼涂技術的出現(xiàn)，動脈遠期再狹窄發(fā)生率已明顯降低，可作為一種有效的微創(chuàng)治療新方法。目前，臨床對TA病人的治療應綜合評估病情、身體素質(zhì)、受累動脈位置等因素，選擇合適的治療方法，獲得更高的治療滿意度。