• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    谷氨酰胺酶2在腫瘤中作用的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展

    2020-12-29 13:22:35劉康俊綜述柏斗勝審校
    外科理論與實(shí)踐 2020年1期
    關(guān)鍵詞:谷氨酰胺母細(xì)胞外顯子

    劉康俊,張 弛,王 謙,彭 睿 綜述 柏斗勝 審校

    (1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 揚(yáng)州 225001;2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,蘇北人民醫(yī)院肝膽胰外科,普通外科研究所,江蘇 揚(yáng)州 225001)

    腫瘤細(xì)胞可出現(xiàn)多種表型的改變,而代謝異常是腫瘤細(xì)胞的一項(xiàng)主要特征[1]。腫瘤細(xì)胞異常代謝機(jī)制的研究可為抗腫瘤治療提供新的潛在治療靶點(diǎn)和思路。谷氨酰胺可為細(xì)胞生長(zhǎng)提供代謝所需的能量,為合成各種大分子物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)、核酸等提供原料,而異常代謝的腫瘤細(xì)胞消耗大量的谷氨酰胺,因而谷氨酰胺在腫瘤代謝過(guò)程中起到重要的作用[2]。谷氨酰胺酶(glutaminase,GA)催化谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化,是谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵步驟,而GA有腎型谷氨酰胺酶[谷氨酰胺酶 1(glutaminase 1,GLS1)]和肝型谷氨酰胺酶[谷氨酰胺酶 2(glutaminase 2,GLS2)]兩種同工酶[3]。GLS2在腫瘤代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用,可作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。本文概述GLS2的基礎(chǔ)和生理作用,GLS2與腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展,并對(duì)GLS2在腫瘤臨床診治過(guò)程中的應(yīng)用作了展望。

    GLS2的概述

    GA分為GLS1和GLS2。目前研究發(fā)現(xiàn)GLS2與GLS1在分子結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)和免疫學(xué)特性上有顯著差異。人類(lèi)GLS2位于12號(hào)染色體上,編碼肝型同工酶。GLS2基因長(zhǎng)約18 kb,含18個(gè)外顯子[4]。目前已從哺乳動(dòng)物GLS2基因表達(dá)中得到兩種剪接變異體:包含18個(gè)外顯子的長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄物谷氨酰胺酶B(glutaminase B,GAB),及缺乏外顯子 1的短轉(zhuǎn)錄物肝型谷氨酰胺酶(liver-type glutaminase,LGA)。最初,GLS2被認(rèn)為只在人類(lèi)肝臟中表達(dá)LGA,后來(lái)被證實(shí)在肝外組織如腦、胰腺、乳腺、結(jié)腸直腸癌中也表達(dá)GAB[5-6]。GLS1基因位于2號(hào)染色體。雖然人GLS1和GLS2基因位于不同的染色體中,但具有相當(dāng)程度的序列相似性[7]。除人類(lèi)GLS1基因中存在額外外顯子外,兩個(gè)基因編碼序列的主要差異位于外顯子1和18,人類(lèi)GLS1與GLS2外顯子最顯著的差異位于涉及細(xì)胞器靶向和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的區(qū)域,這可能與功能差異和調(diào)節(jié)有關(guān)[4]。研究結(jié)果顯示,多數(shù)情況下GLS1的表達(dá)可隨著細(xì)胞增殖速率的增加而上調(diào),GLS2的表達(dá)卻與細(xì)胞靜息狀態(tài)有關(guān)[8]。究其機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)GLS2啟動(dòng)子區(qū)域在肝癌細(xì)胞中是高甲基化的,在不同轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞系中也觀察到GLS2啟動(dòng)子的高甲基化,提示GLS2啟動(dòng)子高甲基化可能是導(dǎo)致肝癌中GLS2表達(dá)下調(diào)的重要機(jī)制[9]。一項(xiàng)新的研究同樣發(fā)現(xiàn),GLS2在基底型乳腺癌中因其啟動(dòng)子的高甲基化而表達(dá)下調(diào),但在管腔型乳腺癌中,GLS2受GATA3調(diào)控而高表達(dá)。相反,GLS1在基底型乳腺癌高表達(dá),在管腔型乳腺癌低表達(dá)[10]。雖然GLS1與GLS2多表達(dá)于不同種類(lèi)的細(xì)胞中,但也可在同一細(xì)胞中表達(dá),并在特定條件下可轉(zhuǎn)化[5]。故研究其表達(dá)應(yīng)具體到細(xì)胞的亞型??傊?,無(wú)論是GLS1還是GLS2,在谷氨酰胺代謝中都發(fā)揮重要的作用。

    谷氨酰胺是人血漿中最豐富的氨基酸,谷氨酰胺代謝可將谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸,并在三羧酸(tricarboxylic acid,TCA)循環(huán)中進(jìn)一步代謝[11]。目前研究結(jié)果顯示,谷氨酰胺及其產(chǎn)物在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,提示谷氨酰胺代謝與細(xì)胞存活和生長(zhǎng)有重要關(guān)聯(lián),其意義遠(yuǎn)超出其單純?cè)诖x中的作用[12]。GA是分解代謝中的一個(gè)關(guān)鍵酶,定位于線粒體內(nèi)膜的GLS2與尿素循環(huán)、糖異生和對(duì)抗抗氧化應(yīng)激密切相關(guān)[7]。GLS2同樣定位于細(xì)胞核中,且GLS2可直接參與或作為共調(diào)節(jié)因子參與調(diào)控基因表達(dá)。低磷酸鹽水平激活GLS2,而谷氨酰胺代謝產(chǎn)物谷氨酸對(duì)GLS2有輕微抑制作用[13]。由此可見(jiàn),GLS2不僅在正常細(xì)胞,在腫瘤代謝及進(jìn)展中也發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    GLS2與腫瘤的關(guān)系

    一、GLS2與腫瘤代謝的關(guān)系

    代謝重編程是腫瘤代謝的一項(xiàng)主要特征,腫瘤細(xì)胞為滿足其增殖過(guò)程中對(duì)能量的需求及生物合成,重新編碼與代謝有關(guān)的基因,從而利于能量產(chǎn)生及生物大分子合成以改變代謝的過(guò)程[14]。研究結(jié)果顯示,即使在氧氣充足的情況下,仍會(huì)有葡萄糖消耗增加和乳酸水平升高的有氧糖酵解(Warburg效應(yīng))[15]。谷氨酰胺作為有氧糖酵解的主要底物可轉(zhuǎn)化為乳酸,通過(guò)TCA循環(huán)提供能量及癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖所需氮、碳骨架[15]。GA作為谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵酶及起始酶,可調(diào)控谷氨酰胺代謝,進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖,其表達(dá)與多種癌癥的惡性程度和生長(zhǎng)速度相關(guān)。且其代謝產(chǎn)物可為腫瘤代謝提供煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(NADPH)和抗氧化劑谷胱甘肽,從而降低活性氧自由基的表達(dá)水平[16]。GLS1在正常組織中廣泛地表達(dá),并被認(rèn)為在許多癌癥發(fā)生、進(jìn)展中起關(guān)鍵作用,而GLS2則主要表達(dá)于肝臟、腦、垂體腺和胰腺癌等組織[17]。目前,已證實(shí)大多數(shù)腫瘤中GLS1高表達(dá)具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖作用,而GLS2高表達(dá)抑制癌細(xì)胞增殖作用[18]。GLS2不僅與腫瘤代謝的關(guān)系密切,還在多數(shù)腫瘤的進(jìn)展中也可能起關(guān)鍵作用。

    二、GLS2與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系

    研究結(jié)果顯示,GLS2與多種腫瘤代謝基因及信號(hào)通路調(diào)控有關(guān),如 p53、PI3K/AKT、Myc 等[19-20]。其相互作用,有著密切復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),進(jìn)而對(duì)腫瘤的進(jìn)展發(fā)生影響。一方面,在大多數(shù)腫瘤中,GLS1高表達(dá),GLS2低表達(dá),如肝癌、結(jié)腸直腸癌[6],且在肝癌進(jìn)展過(guò)程中,GLS2可向 GLS1表達(dá)轉(zhuǎn)變[21]。GLS2的產(chǎn)生可受到p53基因的調(diào)控。p53是抑癌基因,在有、無(wú)應(yīng)激條件下均可誘導(dǎo)GLS2的產(chǎn)生,并通過(guò)增加谷氨酸和α-酮戊二酸的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝,進(jìn)而增強(qiáng)線粒體呼吸和ATP產(chǎn)生誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,并進(jìn)一步降低細(xì)胞中的活性氧防止氧化應(yīng)激[18]。GLS2在調(diào)節(jié)代謝的同時(shí),可負(fù)調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路,從而抑制肝癌細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展[9]。另一方面,在少部分腫瘤,如人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中GLS2卻是高表達(dá)的[19]。MYCN是Myc家族成員,可通過(guò)選擇性上調(diào)GLS2(而不是GLS1),促進(jìn)MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化。且與MYCN未擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤相比,MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人生存率降低。沉默GLS2后,體外、體內(nèi)試驗(yàn)均可顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖和進(jìn)展[18]。證明在某些特定腫瘤中GLS2也可發(fā)揮促癌作用。

    研究證實(shí),腫瘤細(xì)胞中GLS2除經(jīng)典代謝特征外,還可通過(guò)與一些特定的蛋白質(zhì)結(jié)合域相互作用而發(fā)揮功能[22]。如在大多數(shù)腫瘤中,GLS2過(guò)表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞集落形成[20]。在肝細(xì)胞肝癌 (hepatocellular carcinoma,HCC)中,GLS2與Dicer(RNaseⅢ核糖核酸酶)相互作用并穩(wěn)定Dicer蛋白以促進(jìn)miR-34a(miRNA)成熟,隨后以GA活性非依賴(lài)性方式抑制Snail表達(dá),GLS2的非谷氨酸分解功能通過(guò)Dicer-miR-34a-Snai抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,進(jìn)而抑制HCC的遷移和侵襲[23]。可見(jiàn)GLS2可能通過(guò)上述途徑抑制HCC血管生成,而臨床病理也證實(shí)GLS2表達(dá)與HCC病人的血管侵襲呈負(fù)相關(guān)。此外,p53基因也可調(diào)控GLS2與Rac1蛋白質(zhì)的結(jié)合,然后,GLS2抑制Rac1激活劑鳥(niǎo)嘌呤-核苷酸交換因子的相互作用,進(jìn)而抑制Rac1促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[24]。以上這些抑癌作用均與GA活性無(wú)關(guān)。

    p53家族成員TAp73也可促進(jìn)GLS2的表達(dá)。TAp73在視黃酸誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的終末神經(jīng)元分化期間調(diào)節(jié)GLS2,使GLS2過(guò)表達(dá)或抑制來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和細(xì)胞內(nèi)ATP的水平[24],并通過(guò)GLS2過(guò)表達(dá)和沉默實(shí)驗(yàn)分別導(dǎo)致神經(jīng)元分化的增加和減少。說(shuō)明GLS2在細(xì)胞,特別是神經(jīng)元的分化上,發(fā)揮重要作用[25]。以上研究表明,GLS2不僅在腫瘤的代謝上發(fā)揮作用,而且通過(guò)另外一些非代謝途徑影響腫瘤進(jìn)展。

    GLS2與腫瘤的治療

    GLS2與腫瘤代謝及生物學(xué)特性有著密切關(guān)系,由此可見(jiàn),GLS2可能成為腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。為此,可先了解GLS2相關(guān)代謝重編程的分子基礎(chǔ),并系統(tǒng)地分析代謝數(shù)據(jù)與基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的整合,從而加速癌癥研究治療。其次,GLS2是谷氨酰胺代謝的一個(gè)關(guān)鍵酶,而谷氨酰胺在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中起重要作用,GLS2可能是與一些腫瘤(如肝癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)代謝有關(guān)的藥物及作用靶點(diǎn),進(jìn)而可用于控制腫瘤的代謝及進(jìn)展[15]。

    一方面,由于在大多數(shù)腫瘤中GLS2低表達(dá),如使GLS2過(guò)表達(dá)可對(duì)腫瘤的進(jìn)展有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn),人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系過(guò)表達(dá)GLS2可抑制O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)蛋白表達(dá),而MGMT是一種DNA修復(fù)蛋白,其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的抗性。故GLS2過(guò)表達(dá)可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑的敏感性[26]。雖然其機(jī)制目前尚不清楚,但可能為腫瘤治療提供一條新的思路。使用烷化劑治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的同時(shí),使用靶向藥物過(guò)表達(dá)腫瘤細(xì)胞的GLS2,以增加烷化劑的抗腫瘤作用。另有研究發(fā)現(xiàn),胃癌化療藥物大黃素甲醚8-O-β-吡喃葡萄糖苷,通過(guò)下調(diào)miR-103a-3p對(duì)GLS2的抑制作用,從而提高GLS2的蛋白質(zhì)水平,抑制胃癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,并促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species,ROS)和丙二醛的產(chǎn)生[27]。另一方面,少部分腫瘤中GLS2過(guò)表達(dá),如在 MYCN擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤[19]、宮頸癌[28]、管腔型乳腺癌[10],顯示出致癌作用。研究證明,具有放射抗性病人腫瘤組織中GLS2的表達(dá)顯著增強(qiáng),沉默放射抗性宮頸癌細(xì)胞的GLS2,會(huì)降低細(xì)胞GSH和NADH并最終增加ROS水平,表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的放射敏感性[28]。對(duì)于管腔型乳腺癌,使用小分子抑制劑968靶向GLS2或敲低GLS2后,腫瘤細(xì)胞增殖速度明顯降低,且對(duì)化療藥物更敏感[10,29]。同樣,研究證實(shí)缺氧誘導(dǎo)因子1α可通過(guò)調(diào)控GLS2而影響谷氨酰胺代謝,最終引起結(jié)腸癌化療耐受[30]。此過(guò)程中GLS2為高表達(dá),可能為逆轉(zhuǎn)耐藥找到新的靶點(diǎn)。

    綜上所述,GLS2在不同腫瘤表達(dá)和作用可能各異,進(jìn)行腫瘤的分子亞型研究,才能對(duì)腫瘤的個(gè)體化精準(zhǔn)治療有幫助。另外,對(duì)GLS2與一些蛋白質(zhì)結(jié)合域結(jié)合發(fā)揮其經(jīng)典代謝特征之外的抗腫瘤作用進(jìn)行研究,可為腫瘤治療提供一些新的潛在治療靶點(diǎn)和思路。

    總結(jié)與展望

    谷氨酰胺在腫瘤代謝中的作用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn),其包括腫瘤細(xì)胞增殖的多個(gè)核心代謝任務(wù),如能量代謝,支持細(xì)胞防御氧化應(yīng)激,補(bǔ)充大分子生產(chǎn)過(guò)程中消耗的核苷酸、氨基酸等物質(zhì)。如何有效阻斷腫瘤中高谷氨酰胺代謝,是控制腫瘤進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵策略。近幾年發(fā)現(xiàn),GLS2除經(jīng)典代謝特征外,還能影響腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性。其可能通過(guò)與一些潛在的蛋白質(zhì)結(jié)合域作用,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤的功能。所以,GLS2的研究引起越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。GLS2是谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵酶和起始酶,進(jìn)一步加強(qiáng)GLS2的臨床和基礎(chǔ)研究,并對(duì)GLS2有關(guān)的信號(hào)通路進(jìn)行研究,可能找到與腫瘤治療相關(guān)的潛在新靶點(diǎn),為放、化療手段協(xié)同治療腫瘤提供新思路。

    猜你喜歡
    谷氨酰胺母細(xì)胞外顯子
    Immunogenicity, effectiveness, and safety of COVID-19 vaccines among children and adolescents aged 2–18 years: an updated systematic review and meta-analysis
    外顯子跳躍模式中組蛋白修飾的組合模式分析
    成人幕上髓母細(xì)胞瘤1例誤診分析
    頂骨炎性肌纖維母細(xì)胞瘤一例
    外顯子組測(cè)序助力產(chǎn)前診斷胎兒骨骼發(fā)育不良
    談?wù)勀讣?xì)胞瘤
    預(yù)防小兒母細(xì)胞瘤,10個(gè)細(xì)節(jié)別忽視
    外顯子組測(cè)序助力產(chǎn)前診斷胎兒骨骼發(fā)育不良
    精氨酸聯(lián)合谷氨酰胺腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)燒傷患者的支持作用
    谷氨酰胺在消化道腫瘤患者中的應(yīng)用進(jìn)展
    久久青草综合色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 全区人妻精品视频| 极品人妻少妇av视频| 久久影院123| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产精品女同一区二区软件| 精品一区在线观看国产| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日韩一本色道免费dvd| 日韩大片免费观看网站| 久久国内精品自在自线图片| 午夜影院在线不卡| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲中文av在线| 国产精品一国产av| 综合色丁香网| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久久久久久久久成人| 亚洲熟女精品中文字幕| 黄色毛片三级朝国网站| 乱人伦中国视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 少妇人妻 视频| xxxhd国产人妻xxx| 中文字幕制服av| 欧美激情国产日韩精品一区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲成人一二三区av| 97超碰精品成人国产| 久久免费观看电影| 国产片内射在线| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产一区二区三区av在线| 中文字幕最新亚洲高清| 人妻系列 视频| 考比视频在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 视频中文字幕在线观看| 亚洲不卡免费看| 免费看光身美女| 欧美日韩在线观看h| 99九九线精品视频在线观看视频| 如何舔出高潮| 亚洲性久久影院| av在线观看视频网站免费| 97在线视频观看| a 毛片基地| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 久久久久精品久久久久真实原创| 久久青草综合色| 嫩草影院入口| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲精品美女久久av网站| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 丝袜脚勾引网站| 午夜免费观看性视频| 成人毛片a级毛片在线播放| xxx大片免费视频| 大香蕉97超碰在线| 久久狼人影院| 最新的欧美精品一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 久热久热在线精品观看| 国产高清不卡午夜福利| 精品一区二区免费观看| 久久久久网色| av视频免费观看在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 高清av免费在线| 久久久久精品性色| 欧美激情 高清一区二区三区| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲,欧美,日韩| 日本av免费视频播放| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费黄网站久久成人精品| 国产免费现黄频在线看| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲欧美清纯卡通| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 只有这里有精品99| 免费观看性生交大片5| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲成色77777| 精品一区二区免费观看| 曰老女人黄片| 国产伦理片在线播放av一区| 精品一区二区免费观看| 人妻少妇偷人精品九色| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲国产av影院在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 精品久久久噜噜| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲精品国产色婷婷电影| 人妻系列 视频| 亚洲精品美女久久av网站| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产免费又黄又爽又色| 大香蕉久久成人网| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品亚洲成国产av| 久久免费观看电影| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲不卡免费看| 全区人妻精品视频| 精品久久久久久久久av| 欧美亚洲日本最大视频资源| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产精品欧美亚洲77777| 少妇 在线观看| 亚洲国产精品999| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 一区二区三区免费毛片| 精品一品国产午夜福利视频| 日本av免费视频播放| 国产精品久久久久久av不卡| 精品视频人人做人人爽| 久久99精品国语久久久| av在线播放精品| 丝瓜视频免费看黄片| 久久人妻熟女aⅴ| 午夜久久久在线观看| 在线观看www视频免费| 九草在线视频观看| 亚洲综合色网址| 狂野欧美激情性bbbbbb| 性高湖久久久久久久久免费观看| 午夜久久久在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 熟女电影av网| 国产精品一区二区在线不卡| 国产乱人偷精品视频| 国产成人精品无人区| 色哟哟·www| 一本一本综合久久| 国产69精品久久久久777片| 精品久久久噜噜| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产成人精品久久久久久| 777米奇影视久久| 成人无遮挡网站| 亚洲国产成人一精品久久久| 热99久久久久精品小说推荐| 制服丝袜香蕉在线| 99热网站在线观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 男人操女人黄网站| 亚洲国产精品专区欧美| 免费黄色在线免费观看| 亚洲经典国产精华液单| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 午夜激情福利司机影院| 国产男女超爽视频在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 久久人人爽人人片av| 看免费成人av毛片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久久99热6这里只有精品| 久久久国产精品麻豆| av免费在线看不卡| a级毛色黄片| 看十八女毛片水多多多| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 男女边摸边吃奶| 久久97久久精品| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲四区av| 国产毛片在线视频| 女人精品久久久久毛片| 丝袜在线中文字幕| 成人毛片a级毛片在线播放| xxxhd国产人妻xxx| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 婷婷色综合大香蕉| 欧美日韩av久久| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲精品第二区| 岛国毛片在线播放| 一级毛片电影观看| av在线老鸭窝| 国产精品无大码| 丰满少妇做爰视频| 尾随美女入室| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 女人久久www免费人成看片| xxx大片免费视频| 999精品在线视频| 在线天堂最新版资源| 亚洲国产精品一区三区| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲精品,欧美精品| 一区二区三区乱码不卡18| 少妇的逼水好多| 最新中文字幕久久久久| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲成色77777| av一本久久久久| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 日日爽夜夜爽网站| 两个人免费观看高清视频| 成人黄色视频免费在线看| 春色校园在线视频观看| 色94色欧美一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲精品日韩av片在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久av网站| av免费在线看不卡| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产成人精品无人区| 91久久精品国产一区二区成人| 精品人妻在线不人妻| 日韩制服骚丝袜av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 欧美精品一区二区大全| 在线观看免费高清a一片| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲国产av影院在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 我的老师免费观看完整版| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产色婷婷99| 精品久久久久久电影网| 如何舔出高潮| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久久久久久久久成人| 色哟哟·www| 亚洲精品一区蜜桃| 最新中文字幕久久久久| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 男女国产视频网站| av专区在线播放| 国产一区二区在线观看av| 在线观看www视频免费| 男女免费视频国产| 高清欧美精品videossex| 精品少妇黑人巨大在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 自线自在国产av| 国产在视频线精品| 欧美成人午夜免费资源| 97超碰精品成人国产| 国产一区二区三区av在线| av国产精品久久久久影院| 亚洲人成网站在线播| 国产精品一区二区在线观看99| 精品久久久久久电影网| 免费日韩欧美在线观看| 久久狼人影院| 中文天堂在线官网| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产一区有黄有色的免费视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产成人免费观看mmmm| 免费日韩欧美在线观看| 另类亚洲欧美激情| 亚洲一区二区三区欧美精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 18禁动态无遮挡网站| 久久久久久久久久人人人人人人| 日韩大片免费观看网站| 午夜91福利影院| 午夜免费观看性视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产av国产精品国产| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产免费现黄频在线看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日日爽夜夜爽网站| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩av不卡免费在线播放| 视频中文字幕在线观看| 97在线人人人人妻| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲精品av麻豆狂野| 热re99久久精品国产66热6| 国产成人一区二区在线| 午夜av观看不卡| 好男人视频免费观看在线| 国产成人精品一,二区| 亚洲av国产av综合av卡| 人人澡人人妻人| 欧美3d第一页| 九九在线视频观看精品| 成人漫画全彩无遮挡| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产又色又爽无遮挡免| 国产熟女午夜一区二区三区 | 99国产精品免费福利视频| 欧美精品国产亚洲| 飞空精品影院首页| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 伦理电影免费视频| 涩涩av久久男人的天堂| 男女边摸边吃奶| 国产黄片视频在线免费观看| 高清毛片免费看| 在线天堂最新版资源| √禁漫天堂资源中文www| 一边摸一边做爽爽视频免费| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 欧美另类一区| 欧美 日韩 精品 国产| 插逼视频在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 飞空精品影院首页| 免费观看av网站的网址| 中文字幕最新亚洲高清| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲成人手机| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 黄片无遮挡物在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 免费看不卡的av| 只有这里有精品99| 午夜免费鲁丝| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 男人添女人高潮全过程视频| 久久久国产一区二区| 丝袜喷水一区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一个人免费看片子| 午夜免费观看性视频| 日日撸夜夜添| 亚洲图色成人| 99热网站在线观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 十分钟在线观看高清视频www| av黄色大香蕉| 十分钟在线观看高清视频www| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品人妻久久久影院| 涩涩av久久男人的天堂| 精品久久蜜臀av无| 秋霞伦理黄片| 在线观看国产h片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 青青草视频在线视频观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产免费福利视频在线观看| 国产精品熟女久久久久浪| 国产成人精品久久久久久| 久久国内精品自在自线图片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产 精品1| 天天操日日干夜夜撸| 下体分泌物呈黄色| 免费高清在线观看视频在线观看| 性色av一级| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 少妇丰满av| 自线自在国产av| 国产一区二区在线观看av| 日日啪夜夜爽| 亚州av有码| 少妇精品久久久久久久| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲三级黄色毛片| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲无线观看免费| 久久青草综合色| 亚洲中文av在线| 美女内射精品一级片tv| 天堂中文最新版在线下载| 热99国产精品久久久久久7| 制服丝袜香蕉在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲成人一二三区av| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| av线在线观看网站| 97超视频在线观看视频| 久久狼人影院| 久久影院123| 91精品三级在线观看| 国产av国产精品国产| 色94色欧美一区二区| 日韩欧美精品免费久久| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 超色免费av| 香蕉精品网在线| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 久久久久久久久久久丰满| 久久久久久久久大av| 日本91视频免费播放| 精品久久蜜臀av无| 18+在线观看网站| 天堂8中文在线网| 久久鲁丝午夜福利片| 男男h啪啪无遮挡| 久久久久久久久久人人人人人人| 2021少妇久久久久久久久久久| 成人毛片a级毛片在线播放| 一级黄片播放器| 国产黄频视频在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 久久久欧美国产精品| 国产精品女同一区二区软件| 色94色欧美一区二区| 婷婷色综合www| 91久久精品电影网| a级毛色黄片| 久久精品国产自在天天线| 97在线人人人人妻| 亚洲欧洲日产国产| 国产精品99久久久久久久久| 男男h啪啪无遮挡| 免费观看在线日韩| 久久人人爽人人片av| 婷婷色综合大香蕉| 国产高清三级在线| 国产亚洲最大av| 欧美人与善性xxx| av国产精品久久久久影院| 老司机影院毛片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 日韩大片免费观看网站| 热99久久久久精品小说推荐| 免费观看无遮挡的男女| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 黄片无遮挡物在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 内地一区二区视频在线| 在线观看三级黄色| 人妻一区二区av| 精品少妇内射三级| 91久久精品电影网| 999精品在线视频| 国产成人91sexporn| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 99热6这里只有精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 一级毛片电影观看| 大香蕉久久网| 色婷婷久久久亚洲欧美| 91国产中文字幕| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 免费观看在线日韩| 国产亚洲一区二区精品| 精品一区二区免费观看| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 91久久精品国产一区二区成人| 天堂中文最新版在线下载| 日韩一区二区三区影片| 国产国语露脸激情在线看| 国产免费又黄又爽又色| 综合色丁香网| 免费观看av网站的网址| 天堂俺去俺来也www色官网| 搡女人真爽免费视频火全软件| 成人综合一区亚洲| 国产精品女同一区二区软件| 熟女电影av网| 国产精品一二三区在线看| 日本wwww免费看| 欧美精品高潮呻吟av久久| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲精品久久午夜乱码| 高清午夜精品一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡 | 99热全是精品| 国产伦理片在线播放av一区| 制服丝袜香蕉在线| 国产免费一区二区三区四区乱码| 高清视频免费观看一区二区| 少妇的逼好多水| av视频免费观看在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 伦精品一区二区三区| 激情五月婷婷亚洲| h视频一区二区三区| 一边亲一边摸免费视频| 久久狼人影院| 国产精品三级大全| 久久久久久人妻| 看非洲黑人一级黄片| 91精品国产九色| 亚洲怡红院男人天堂| 免费少妇av软件| 精品少妇久久久久久888优播| 精品国产露脸久久av麻豆| 性色avwww在线观看| 99国产综合亚洲精品| 一级a做视频免费观看| 最后的刺客免费高清国语| 最近中文字幕2019免费版| av电影中文网址| 国产av精品麻豆| 一本大道久久a久久精品| 永久网站在线| 99久国产av精品国产电影| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品一区www在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲av不卡在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 国产淫语在线视频| 国产精品一区二区在线不卡| 黄色配什么色好看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 看十八女毛片水多多多| 亚洲成人手机| 老司机影院毛片| 最近手机中文字幕大全| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 色哟哟·www| 五月开心婷婷网| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人国产麻豆网| 赤兔流量卡办理| 美女内射精品一级片tv| 国产精品国产三级专区第一集| 丁香六月天网| 黄色怎么调成土黄色| 永久免费av网站大全| 三上悠亚av全集在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲人成网站在线观看播放| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 新久久久久国产一级毛片| 免费av中文字幕在线| 五月开心婷婷网| 99热6这里只有精品| 成人国语在线视频| 高清视频免费观看一区二区| 久久久久网色| 日本wwww免费看| 亚洲无线观看免费| 久久国内精品自在自线图片| 久久99蜜桃精品久久| 日韩视频在线欧美| 黄色毛片三级朝国网站| freevideosex欧美| 亚洲av成人精品一区久久| 日日摸夜夜添夜夜爱| 午夜日本视频在线| 国产高清三级在线| 黄色毛片三级朝国网站| 午夜日本视频在线| 国产一区有黄有色的免费视频| 高清不卡的av网站| 日韩av不卡免费在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产综合精华液| 国产成人精品无人区| 久久精品国产a三级三级三级| 一级二级三级毛片免费看| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 久久久国产一区二区| 亚洲成色77777| 热re99久久精品国产66热6| 国产男女内射视频| 免费av不卡在线播放| 国产精品一二三区在线看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 看十八女毛片水多多多| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲内射少妇av| 99国产综合亚洲精品| 国产精品蜜桃在线观看| 久久ye,这里只有精品| 大话2 男鬼变身卡| 久久久久久人妻| 久久综合国产亚洲精品| 久久久久久久久久久久大奶| 老女人水多毛片| 国产成人免费无遮挡视频|