肝細(xì)胞肝癌精準(zhǔn)外科診治

莢衛(wèi)東，陳 浩

（1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟外科 生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)，安徽 合肥 230001；2.肝膽胰外科安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230001）

原發(fā)性肝癌作為全球第4位腫瘤相關(guān)致死性疾病，一直被列為重要的公共健康問題。世界衛(wèi)生組織保守估計(jì)，至2030年將有100萬病人死于原發(fā)性肝癌[1]。其中肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）占原發(fā)性肝癌的90%。無論對(duì)于早期HCC還是進(jìn)展期HCC，盡管目前存在大量治療方式，但手術(shù)根治切除仍是最有效的[2]。

進(jìn)入21世紀(jì)，肝部分切除術(shù)作為HCC的主要治療方式已進(jìn)入精準(zhǔn)化時(shí)代，以精準(zhǔn)、微創(chuàng)和盡可能完全根治為追求目標(biāo)[3]。在過去的幾十年間，精準(zhǔn)肝切除術(shù)的關(guān)鍵技術(shù)不斷進(jìn)步，肝臟精準(zhǔn)手術(shù)的概念極大地促進(jìn)了肝臟手術(shù)向更細(xì)致、準(zhǔn)確的層面發(fā)展。薄層影像掃描、三維成像和3D打印技術(shù)幫助醫(yī)師更清晰地了解肝臟解剖。

盡管新技術(shù)帶來新效果，但對(duì)于腫瘤切除率和精準(zhǔn)度仍存在許多爭(zhēng)論。本文將回顧HCC術(shù)式和所面臨的挑戰(zhàn)，討論現(xiàn)有研究的局限性以及改善HCC病人預(yù)后的舉措，暢想未來HCC精準(zhǔn)治療的發(fā)展方向，以通過進(jìn)一步的研究來改善病人預(yù)后。

精確術(shù)前評(píng)估

肝功能衰竭作為致命的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響肝部分切除病人的術(shù)后恢復(fù)。術(shù)前精確評(píng)估肝儲(chǔ)備功能，對(duì)于選擇合理的治療方案、把握合適的肝切除范圍、減少術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生具有重要意義[4-5]。臨床常規(guī)評(píng)估肝功能的指標(biāo)包括血清肝功能檢查、肝臟體積測(cè)量、臨床綜合評(píng)分（Child-Pugh評(píng)分）等。肝功能指標(biāo)主要包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），但這兩個(gè)血清指標(biāo)僅反映肝細(xì)胞壞死程度。酶的持續(xù)升高只能反映肝功能障礙，不能準(zhǔn)確反映肝臟的真實(shí)微環(huán)境。血清膽紅素水平也不能直接反映肝臟的攝取、轉(zhuǎn)化和排泄功能。白蛋白和凝血因子因僅在肝臟中合成，在血清中濃度較低，并不能直接反映肝功能受損情況。以上這些常規(guī)指標(biāo)雖能一定程度反映肝臟在疾病中的受損情況，但大多數(shù)不能綜合反映肝功能和肝儲(chǔ)備能力[6]。臨床上以Child-Pugh評(píng)分來綜合評(píng)估肝功能。Child-Pugh評(píng)分適用于選擇肝切除和肝移植的病人，更重要的是其可預(yù)測(cè)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。Child-Pugh B類和C類病人大多應(yīng)選擇肝移植。隨著對(duì)HCC認(rèn)識(shí)的逐漸深入，外科醫(yī)師提出多個(gè)臨床分期系統(tǒng)，如HCC意大利分期（CLIP）和巴塞羅那臨床HCC分期（BCLC），其中包括更多的風(fēng)險(xiǎn)變量（Child-Pugh評(píng)分、腫瘤形態(tài)學(xué)、甲胎蛋白水平、門靜脈血栓形成與否等）來幫助評(píng)估術(shù)前的肝儲(chǔ)備條件和預(yù)測(cè)HCC病人的預(yù)后[7]。99mTc標(biāo)記的二乙三胺五乙酸半乳糖基人血清白蛋白閃爍成像和肝膽閃爍成像與99mTc標(biāo)記的亞氨基二乙酸可用于術(shù)后殘肝功能評(píng)估、術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)后隨訪及肝再生評(píng)估。此外，其不受高水平膽紅素的影響，因此膽道疾病病人可使用[8]。然而，這些成像技術(shù)目前只在亞洲采用，而未在全球范圍內(nèi)應(yīng)用。此外還有研究表明，終末期肝病模型也可應(yīng)用于晚期HCC病人的分層[9-10]，更好地幫助病人選擇合適的治療方式。

吲哚菁綠（indocyanine green,ICG）是一種非放射性熒光染料，可被750～810 nm近紅外光激活的熒光團(tuán)。有研究指出，當(dāng)ICG 15 min滯留率（ICG retention rate at 15 min,ICGR15）＜10%,可行半肝切除或三段肝切除。當(dāng)ICGR15在10%～19%時(shí)，可行部分肝段切除。當(dāng)ICGR15在20%～29%時(shí)，建議行單個(gè)肝段或亞單個(gè)肝段切除。當(dāng)ICGR15≥30%時(shí)，不建議手術(shù)治療[11-12]。ICG在術(shù)前發(fā)揮肝功能評(píng)估作用的同時(shí)，ICG熒光成像逐漸被廣泛用于臨床實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)指導(dǎo)肝臟切除。將ICG注入肝段或肝門靜脈分支或外周靜脈，可實(shí)現(xiàn)三維可視化[13-16]。2.5 mg的ICG溶液足以在成像系統(tǒng)下檢測(cè)并生成彩色圖像，有效幫助術(shù)中解剖分離，提高節(jié)段解剖的準(zhǔn)確性。但其僅針對(duì)距肝表面5～10 mm的淺表肝臟腫瘤，且存在一定假陽性[17]。

術(shù)前綜合評(píng)估肝儲(chǔ)備功能及肝腫瘤的解剖影像學(xué)，為外科醫(yī)師分析腫瘤及其鄰近主要血管的情況提供重要信息。數(shù)字成像技術(shù)的發(fā)展，有助于術(shù)前確定腫瘤的大小和位置。外科醫(yī)師可計(jì)算出門靜脈灌注面積的體積分?jǐn)?shù)，定量評(píng)估肝靜脈引流面積。肝臟手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)可在術(shù)前進(jìn)行軟件模擬手術(shù)，多角度分析腫瘤與管道（血管、膽管）的空間關(guān)系，準(zhǔn)確識(shí)別解剖結(jié)構(gòu)。通過殘肝體積的計(jì)算，調(diào)整肝臟預(yù)切面，結(jié)合三維重建圖像，快速識(shí)別病灶，縮短手術(shù)時(shí)間，減少手術(shù)切除范圍和術(shù)中出血量[18-19]。

術(shù)中精確解剖

為提升手術(shù)安全性，保護(hù)剩余肝臟功能，減少術(shù)后肝功能衰竭，應(yīng)對(duì)第一、第二和第三肝門實(shí)施精確解剖，選擇性地阻斷肝血流量，避免醫(yī)源性腫瘤擴(kuò)散，降低HCC切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高HCC肝切除術(shù)的療效。在肝臟手術(shù)中，經(jīng)常使用間歇性Pringle法（intermittent Pringle maneuver,IPM）來阻斷第一肝門。多項(xiàng)研究表明，應(yīng)用IPM對(duì)術(shù)后生存率的改善無明顯影響，不建議采用非IPM法阻斷或選擇性阻斷Glisson分支系統(tǒng)。肝內(nèi)膽管解剖變異難以預(yù)測(cè)，術(shù)前和術(shù)中難以發(fā)現(xiàn)。如術(shù)中未行DSA膽管造影，為避免醫(yī)源性高位膽管損傷，不建議行肝外膽管離斷。對(duì)于第二肝門，術(shù)中可用超聲血管檢查，直觀顯示肝中靜脈，準(zhǔn)確指導(dǎo)肝實(shí)質(zhì)切除[20-22]。肝右靜脈肝外段較短，據(jù)報(bào)道平均長(zhǎng)度為（5.8±3.5）mm，與下腔靜脈成一定角度，對(duì)分離有所限制，是否在肝外分離并解剖視具體情況而定。一般情況下，幕內(nèi)韌帶斷開后可顯露肝右靜脈。對(duì)于有肝外解剖困難的病人，建議射頻消融聯(lián)合TACE或PEI治療[23]。對(duì)于第三肝門，Belghiti等[24]提倡采用肝懸吊技術(shù)，在后下腔靜脈前方建立通道，以進(jìn)行難以切除的肝切除術(shù)，尤其是前入路肝切除術(shù)。如肝左靜脈和肝靜脈伴行較長(zhǎng)，則必須在肝臟中解剖以分離肝左靜脈。

HCC病人有不同程度的肝硬化，所以在鉗夾或壓迫肝實(shí)質(zhì)時(shí)，需減少操作過程中的出血量。外科醫(yī)師曾經(jīng)使用過的林氏鉗，僅需輕輕鉗夾肝實(shí)質(zhì)或肝內(nèi)血管，可達(dá)到止血效果。林氏鉗具有簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉的優(yōu)勢(shì)，但隨著精準(zhǔn)肝臟外科的發(fā)展，使用數(shù)十年后被淘汰。與傳統(tǒng)鉗夾相比，超聲刀和空腔超聲吸引器能更安全、更有效地減少肝實(shí)質(zhì)出血量和手術(shù)時(shí)間。新出現(xiàn)的氬等離子凝血、雙極電凝均應(yīng)用于肝切除術(shù)，實(shí)現(xiàn)肝斷端的止血縫合[25]。肝切除手術(shù)中止血技術(shù)的創(chuàng)新有助于縮短手術(shù)時(shí)間，保護(hù)殘肝功能。

精準(zhǔn)肝臟外科時(shí)代，腹腔鏡肝切除術(shù)具有局部創(chuàng)傷小、全身反應(yīng)輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，其例數(shù)在近年呈指數(shù)增長(zhǎng)。目前，腫瘤直徑＞10 cm的巨塊型肝癌、肝門部淋巴結(jié)清掃的準(zhǔn)確性、周邊血管關(guān)系（腫瘤緊貼或侵犯大血管、緊貼肝門血管）已不是腹腔鏡肝切除的完全禁忌證[26]。傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)的操作受限、無法高精度縫合、手術(shù)二維視覺和外科醫(yī)師姿勢(shì)不自然等缺陷，催生了手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)的引入，以幫助克服腹腔鏡在復(fù)雜肝臟手術(shù)中的一些困難，完成精細(xì)的解剖和精確的體內(nèi)縫合。多個(gè)中心的研究表明，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間訓(xùn)練，外科醫(yī)師可安全地在機(jī)械手上操作，避免開腹手術(shù)，減少手術(shù)創(chuàng)傷，縮短恢復(fù)時(shí)間，盡早實(shí)施術(shù)后輔助治療。機(jī)器人肝切除術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)在任何術(shù)式的根治率、總生存率和復(fù)發(fā)率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圍術(shù)期管理

HCC肝切除術(shù)后實(shí)施良好管理的目的是使病人獲得最佳的康復(fù)。這是肝切除術(shù)后增強(qiáng)康復(fù)的最終目標(biāo)。Kehlet等[27]在2001年首次提出ERAS（enhanced recovery after surgery）的概念，即加速康復(fù)外科。具體來說，就是一系列基于醫(yī)學(xué)證據(jù)的多模式圍術(shù)期優(yōu)化管理。通過維持機(jī)體生理功能，減少機(jī)體組織消耗，減少病人生理和心理應(yīng)激反應(yīng)，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，實(shí)現(xiàn)術(shù)后快速恢復(fù)，縮短術(shù)后住院時(shí)間，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高病人滿意度[28]。筆者從以下三方面回顧分析圍術(shù)期的多模式管理。

一、術(shù)前準(zhǔn)備

醫(yī)師應(yīng)告知病人ERAS計(jì)劃的目的和主要項(xiàng)目，以提高病人對(duì)手術(shù)計(jì)劃的依從性，還能有效緩解病人對(duì)疾病和手術(shù)的恐懼?？紤]到大多數(shù)肝臟手術(shù)不涉及胃腸重建，術(shù)前鼻胃管可明顯增加術(shù)后呼吸道并發(fā)癥的發(fā)生率，腸道準(zhǔn)備也會(huì)大大增加術(shù)中及術(shù)后輸液量、麻醉風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后腸麻痹的發(fā)生率，所以不建議行常規(guī)腸道準(zhǔn)備和放置鼻胃管[29]。病人若術(shù)前很長(zhǎng)一段時(shí)間處于精神壓力大和禁食的狀態(tài)，可能會(huì)引起諸如胰島素敏感性降低等一系列變化，導(dǎo)致血糖升高以及術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率上升[30]。建議術(shù)前2 h口服500 mL糖類溶液，這不會(huì)增加麻醉和呃逆的風(fēng)險(xiǎn)，但可顯著提高術(shù)前舒適度和滿意度，讓機(jī)體迅速適應(yīng)，降低術(shù)后胰島素抵抗，有效控制血糖穩(wěn)定，避免組織內(nèi)環(huán)境中過度的脂肪酸分解和組織消耗[31]。

二、術(shù)中操作

全身麻醉聯(lián)合胸段硬膜外麻醉中，控制性降低中心靜脈壓，目標(biāo)引導(dǎo)下補(bǔ)液，術(shù)中升溫及切口麻醉鎮(zhèn)痛等操作均值得推薦。麻醉醫(yī)師使用目標(biāo)導(dǎo)向補(bǔ)液策略，有效控制病人的中央靜脈壓，使之低于5 cmH2O，可減少肝血竇流量，更好地控制術(shù)中出血，以保持清晰的肝臟術(shù)區(qū)視野，可有效減少術(shù)中醫(yī)源性損傷。肝臟手術(shù)常造成較大的創(chuàng)傷，長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)和麻醉的應(yīng)激，使體內(nèi)水分大量蒸發(fā)導(dǎo)致熱量丟失，病人往往比正常體溫低1℃～3℃[32]。術(shù)后可能引起切口感染、減慢藥物代謝、持續(xù)低溫等。因此，保溫毯、輸液保溫器的使用和溫蒸餾水沖洗腹腔，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)鼻溫，使體溫維持在36.5℃～37.5℃。聯(lián)合硬膜外麻醉能有效減少手術(shù)麻醉藥物用量。上述多樣化的優(yōu)化措施可顯著降低術(shù)后急性應(yīng)激反應(yīng)，加速病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的恢復(fù)，減少靜脈補(bǔ)充外源性白蛋白，極大地節(jié)省寶貴的醫(yī)療資源。無引流管的手術(shù)安全可行，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未增加。但對(duì)于嚴(yán)重肝硬化、膽漏高危病人，如術(shù)中損傷控制不理想，可適當(dāng)放置引流管，避免術(shù)后腹腔粘連及膈下膿腫形成。

三、術(shù)后管理

鼓勵(lì)早期飲食、早期下床活動(dòng)，盡早拔除導(dǎo)尿管和腹腔引流管。疼痛處理不當(dāng)和病人活動(dòng)受限會(huì)增加骨骼肌消耗，明顯增加下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且抑制腸道蠕動(dòng)。術(shù)后早期疼痛應(yīng)激反應(yīng)可導(dǎo)致腸黏膜充血、缺氧、腸屏障功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌移位、微生態(tài)失衡等，不利于早期恢復(fù)。傳統(tǒng)的治療方法是按需鎮(zhèn)痛。鎮(zhèn)痛藥物多為阿片類，可抑制咳嗽反射、引起便秘，不利于病人呼吸和腸道功能恢復(fù)，且效果不確切。ERAS強(qiáng)調(diào)多模式鎮(zhèn)痛，包括胸段硬膜外鎮(zhèn)痛、腹橫神經(jīng)阻滯和切口麻醉[33]。前兩個(gè)方法不僅有效減少機(jī)體兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的釋放，提高葡萄糖耐量，并促進(jìn)副交感神經(jīng)興奮，控制惡心嘔吐，加速腸道功能恢復(fù)，創(chuàng)造早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)機(jī)會(huì)。切口浸潤(rùn)麻醉可減輕阿片類藥物的應(yīng)用，防止其引起的腸功能障礙，減輕局部疼痛。降低術(shù)后尿潴留發(fā)生率，有助于早期拔除導(dǎo)尿管，緩解病人的心理和生理應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，ERAS貫穿整個(gè)圍術(shù)期，是成功實(shí)施其他措施的基礎(chǔ)，有助于控制肝臟代謝的病理生理反應(yīng)，降低自身組織消耗，減少創(chuàng)傷反應(yīng)，是HCC精準(zhǔn)治療的一部分。

面臨挑戰(zhàn)

盡管現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究取得飛躍式發(fā)展，新的治療方法和新藥的使用并未改變HCC仍是致命癌癥之一的事實(shí)。HCC的5年總生存率仍僅為18%，復(fù)發(fā)率達(dá)70%[34]。HCC精準(zhǔn)治療面臨兩大挑戰(zhàn)：一方面，降低早期HCC的復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期。雖然肝切除術(shù)給病人帶來顯著好處，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率使早期HCC的治療進(jìn)入瓶頸期。另一方面，手術(shù)后晚期HCC的生存率未顯著提高，但這并不否定手術(shù)價(jià)值，而其恰恰是未來研究的重要方向。

展望未來

筆者從上述各方面總結(jié)了HCC外科治療的現(xiàn)狀和面臨的挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期以來，精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展和進(jìn)步為HCC的治療提供新的視野。然而，無論是對(duì)圍術(shù)期處理的新認(rèn)識(shí)，還是分子靶向治療的不斷創(chuàng)新，都未找到一個(gè)精準(zhǔn)的診斷標(biāo)志物來反映HCC的進(jìn)展。從分子生物學(xué)的角度，可建立HCC基因的不同表達(dá)譜，尋求高靈敏度、高特異度的潛在標(biāo)記物，用來對(duì)HCC進(jìn)行分類、診斷和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。多數(shù)HCC病人存在不同程度的肝臟基礎(chǔ)疾病，包括肝病學(xué)、腫瘤學(xué)、放射學(xué)、肝膽外科、病理學(xué)和專業(yè)護(hù)理等多學(xué)科治療模式是未來發(fā)展的方向，可為病人制定個(gè)性化策略。并廣泛開展臨床和臨床前研究，推進(jìn)圍術(shù)期管理規(guī)范化，努力改善病人預(yù)后，使HCC從致命疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁约膊　?/p>

結(jié) 論

綜上所述，HCC的復(fù)雜性和變異性使該病的療效一直不佳，這促使醫(yī)師追求對(duì)它的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)。HCC的診斷已從傳統(tǒng)的血清學(xué)和影像學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿由飳W(xué)和多組學(xué)科的診斷。治療上，從粗糙的手術(shù)切除階段發(fā)展到精細(xì)的肝臟解剖和多樣化的圍術(shù)期處理。此外，分子靶向和免疫療法也得到臨床驗(yàn)證。精準(zhǔn)醫(yī)療是肝臟外科發(fā)展的方向。