胃腸激素分泌及其對(duì)采食行為的調(diào)控

徐運(yùn)杰

（1.山東和美集團(tuán)有限公司，山東 惠民 251700；2.唐人神集團(tuán)股份有限公司，湖南 株洲 412000）

胃腸激素主要是胃腸黏膜的化學(xué)信使細(xì)胞分泌的激素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于肽類，故又稱胃腸肽。分泌方式有3 種，即旁分泌、內(nèi)分泌和神經(jīng)分泌。胃腸肽通過向大腦提供反饋信號(hào)，調(diào)節(jié)動(dòng)物的采食行為，尤其是采食行為的啟動(dòng)和終止，從而影響食欲和食物偏好。關(guān)于這些胃腸激素生理學(xué)方面的最新研究進(jìn)展，主要來自于對(duì)正常體重和肥胖人群的研究。目前治療病態(tài)肥胖最有效的方法就是進(jìn)行Roux-en-Y 胃旁路（RYGB）外科手術(shù)，其機(jī)制之一就是讓空腸中段和小腸遠(yuǎn)端更早暴露于營養(yǎng)食糜。因此，胃腸激素的分泌模式發(fā)生了重大變化，包括胃饑餓素（又叫生長激素釋放肽、腦腸肽）、膽囊收縮素（CCK）、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（PYY）[1]。本文主要論述這些激素在調(diào)控動(dòng)物采食行為中的作用，盡管大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于對(duì)人類和實(shí)驗(yàn)室嚙齒動(dòng)物的研究，但在不同哺乳動(dòng)物（包括豬、牛和羊）之間的結(jié)果是一致的。

1 胃饑餓素

胃饑餓素是一種獨(dú)特的胃腸激素，刺激采食，主要由胃底的X/A 樣內(nèi)分泌細(xì)胞（X/A-like cells）分泌，其濃度在節(jié)食期間升高，在飯后降低。在人和動(dòng)物體內(nèi)靜脈注射胃饑餓素顯著提高采食量[2]。此外，基礎(chǔ)胃饑餓素濃度隨著過量喂養(yǎng)而降低，隨著體重?fù)p失而增加，提示胃饑餓素可能是一種與身體肥胖有關(guān)的強(qiáng)直信號(hào)[3]。Yang 等研究發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素O-乙酰轉(zhuǎn)移酶（GOAT）催化胃饑餓素轉(zhuǎn)化為具有生物活性的?；问剑崾綠OAT 在肥胖的發(fā)病機(jī)制中很重要[4]。但是，胃饑餓素對(duì)采食影響的生理相關(guān)性還需要更多的研究。例如，目前還不清楚循環(huán)胃饑餓素的生理性餐前升高是否足以引發(fā)進(jìn)食，以及胃饑餓素是在外周還是在中樞作用下調(diào)控進(jìn)食行為。

盡管胃是胃饑餓素分泌的主要部位，但其不包含抑制餐后胃饑餓素分泌的感應(yīng)機(jī)制，因?yàn)閮H僅暴露在胃里的營養(yǎng)不足以抑制胃饑餓素分泌[5]。相反，已有研究數(shù)據(jù)表明，餐后抑制胃饑餓素分泌的信號(hào)調(diào)節(jié)進(jìn)一步起源于小腸遠(yuǎn)端[6]。此外，血漿胰島素、腸滲透壓或腸神經(jīng)信號(hào)的變化可能介導(dǎo)胃饑餓素分泌的抑制。Shiiya 等研究表明，對(duì)血糖濃度有反應(yīng)的化學(xué)感覺機(jī)制控制胃饑餓素的分泌[7]。

Cummings 等研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者接受熱量含量變化很大但體積相等的液體膳食，發(fā)現(xiàn)餐后胃饑餓素抑制與攝入的熱量負(fù)荷成正比[8]。此外，在對(duì)人類和大鼠的研究中，發(fā)現(xiàn)碳水化合物和蛋白質(zhì)比脂質(zhì)能更有效地抑制血漿胃饑餓素的濃度[3]。Feltrin 等研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸內(nèi)輸注脂質(zhì)與血漿胃饑餓素濃度的顯著和漸進(jìn)性抑制有關(guān)[9]。胃饑餓素的抑制依賴于脂肪消化成游離脂肪酸，鏈長≥C12 的游離脂肪酸比鏈長＜C12 的游離脂肪酸更有效。

現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，牛血漿胃饑餓素濃度同樣受到禁食和能量補(bǔ)充的影響[10]。例如，飼喂?fàn)I養(yǎng)濃縮補(bǔ)充劑的奶牛的牧草攝入量和餐后胃饑餓素濃度呈線性下降；靜脈注射胃饑餓素足以增加牛的進(jìn)食時(shí)間。Lindholm-Perry 等研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)調(diào)控胃饑餓素脫酰基作用的基因多態(tài)性與牛的平均能量攝入和體重增加有關(guān)[11]。此外，關(guān)于禁食和飼喂對(duì)胃饑餓素分泌的影響以及胃饑餓素對(duì)采食的刺激作用在豬和綿羊上也進(jìn)行了大量研究[12-13]。

2 膽囊收縮素

腸膽囊收縮素（CCK）被認(rèn)為是典型的胃腸道飲食控制激素，因?yàn)橛写罅孔C據(jù)證明其在動(dòng)物和人類的飽腹感中起作用。早在1968 年，Mutt 等就提純了CCK，并分析發(fā)現(xiàn)含有33 個(gè)氨基酸殘基（CCK-33）[14]。盡管有許多不同形式的CCK，包括CCK-8、CCK-22、CCK-33 和CCK-58 后來在胃腸道或大腦中發(fā)現(xiàn)，作為神經(jīng)遞質(zhì)，CCK-58 可能是唯一相關(guān)的內(nèi)分泌形式，所有較小形式的CCK 都只是蛋白水解片段[15]。腸CCK 由十二脂腸I 細(xì)胞分泌。除了飲食控制，CCK 的生理功能還包括刺激胰腺的外分泌、肝臟和膽囊分泌消化酶和膽汁酸以及控制腸道運(yùn)動(dòng)和胃的排空。

1973 年，Gibbs 等通過喂食前立即給大鼠腹腔注射CCK，發(fā)現(xiàn)能以劑量依賴的方式減少大鼠的進(jìn)食量，而沒有出現(xiàn)厭惡的跡象，也不會(huì)減少口渴大鼠的飲水量，首次報(bào)道了CCK 在控制飲食中的作用[16]。從那時(shí)起，CCK 信號(hào)通過CCK-1 受體抑制進(jìn)食的效力在許多物種中得到了廣泛的研究。這些研究大多使用CCK-8，其是CCK-1 受體的一種完全激動(dòng)劑。重要的是，飯前服用CCK-1受體頡頏劑可選擇性地增加大鼠、小鼠和人類的進(jìn)食量。此外，在人和大鼠中，CCK-1受體基因的異常與人和大鼠的進(jìn)食量和體重增加有關(guān)[17-18]。然而，CCK-1受體敲除小鼠并沒有出現(xiàn)嗜食或肥胖[19]。這是否與補(bǔ)償機(jī)制的發(fā)展有關(guān)尚不清楚。外源CCK 的飽腹作用很短，CCK 的半衰期僅為2～3 min，餐前注射時(shí)間大于15 min，不影響攝食量，而且，這種影響不會(huì)從一頓食延續(xù)到下一頓食。這是否會(huì)限制CCK 激動(dòng)作用在長期控制食物攝入量方面的作用尚不確定。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CCK 通過內(nèi)分泌方式抑制人類的進(jìn)食，但在鼠身上主要通過旁分泌方式[20]。后一結(jié)論的證據(jù)包括：關(guān)于在大鼠采食過程中血漿CCK 濃度升高的研究報(bào)道很少；肝門靜脈注射CCK-8 并不能減少食物攝入；在靜脈注射CCK-1受體頡頏劑不能增加進(jìn)食量的情況下，在胰十二指腸上動(dòng)脈局部注射CCK-1 受體頡頏劑可增加進(jìn)食量；靜脈輸注能減少胰淀粉酶分泌的CCK 抗體不能增加食物攝入量，而在相同條件下輸注小分子CCK-1 受體頡頏劑具有這兩種作用，這強(qiáng)烈地表明旁分泌作用，因?yàn)槭穷R頏劑而不是抗體會(huì)逃逸循環(huán)。膽囊收縮素被認(rèn)為是通過迷走神經(jīng)纖維發(fā)出的飽感信號(hào)直接支配靠近CCK 分泌部位的組織。迷走神經(jīng)傳入纖維可以表達(dá)CCK-1 受體，并且損傷膈下迷走神經(jīng)或后腦迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體可減弱外周CCK 的厭食作用。膽囊收縮素也可能通過減緩胃排空來限制食物的攝入，這在嚙齒動(dòng)物和人類中都有觀察到[21]。靜脈注射CCK和小胃負(fù)荷協(xié)同增加了大鼠迷走神經(jīng)傳入纖維的放電。

Liddle 等開發(fā)了一種可靠的血漿CCK 測定方法，發(fā)現(xiàn)葡萄糖、脂肪、蛋白質(zhì)和氨基酸都能快速而有力地刺激CCK 的釋放[22]。隨后的研究證實(shí)了這一點(diǎn)，并且證明蛋白質(zhì)和脂質(zhì)是最有效的CCK 促分泌劑。人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，十二指腸內(nèi)輸注碳水化合物等能替代脂質(zhì)，能使血漿CCK 濃度增加，但低于單純的脂質(zhì)[23]。CCK 分泌的確切機(jī)制尚不完全清楚。大多數(shù)研究表明，需要將蛋白質(zhì)消化為寡肽和氨基酸才能有效釋放CCK。同樣，當(dāng)通過抑制脂肪酶阻止脂肪水解時(shí)，CCK 的釋放也被顯著抑制。此外，鏈長≥12 個(gè)碳原子的脂肪酸比＜12 個(gè)碳原子的脂肪酸更能有效刺激CCK的釋放。

CCK 對(duì)豬的攝食控制已被廣泛研究。與人類一樣，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂類都能刺激豬的CCK 分泌。豬攝入外源性CCK、CCK-1 受體的激動(dòng)和頡頏作用以及十二指腸內(nèi)脂肪輸注的影響均與人相似。此外，CCK 主動(dòng)免疫可增加豬的攝食量和體重。關(guān)于CCK 對(duì)反芻動(dòng)物的飽腹作用的研究較少，在某些條件下，血漿CCK 濃度的變化與食物攝入量的變化有關(guān)[24]。在對(duì)綿羊的幾項(xiàng)研究中，外周注射CCK 并不能可靠地抑制進(jìn)食，可能是因?yàn)榫d羊迷走神經(jīng)主要表達(dá)CCK-2 而不是CCK-1受體[25]。

3 胰高血糖素樣肽-1

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由內(nèi)分泌L 細(xì)胞合成和分泌的，在回腸和結(jié)腸遠(yuǎn)端表達(dá)最為密集[26]。GLP-1 的生物活性形式是由GLP-1（1-37）產(chǎn)生的，以GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36NH2）兩種等效的循環(huán)分子形式存在，這兩種形式都被二肽基肽酶Ⅳ（DPPIV）迅速降解為GLP-1（9-37）或GLP-1（9-36NH2）。二肽基肽酶Ⅳ主要位于血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔表面，在血漿中循環(huán)。除了腸促胰島素作用外，GLP-1 已被證明能抑制小鼠和大鼠的進(jìn)食。Flint 等研究報(bào)道，給人注射GLP-1 可以增強(qiáng)飽腹感，減少能量攝入[27]。隨后的研究表明，GLP-1 能夠抑制肥胖和Ⅱ型糖尿病患者的能量攝入。

GLP-1 的厭食作用是由GLP-1 受體（GLP-1R）介導(dǎo)的。外源性GLP-1 在轉(zhuǎn)基因GLP-1 受體缺陷小鼠中不存在厭食作用，而在完整小鼠中可被選擇性GLP-1R 頡頏劑艾塞那肽exendin（9-39）消除[28]。此外，在某些條件下，艾塞那肽exendin（9-39）能夠單獨(dú)刺激大鼠的食物攝取。關(guān)鍵的GLP-1R 是否在大腦、迷走神經(jīng)傳入纖維表面或其他部位表達(dá)尚不清楚。如前所述，DPPIV 迅速分解GLP-1，其血漿半衰期僅為1～2 min，因此，尚不清楚是否可能通過全身循環(huán)發(fā)揮內(nèi)分泌作用，或者腸道GLP-1 在到達(dá)肝臟之前是否通過受體發(fā)揮作用。事實(shí)上，越來越多的研究表明內(nèi)源性GLP-1 與CCK 相似，對(duì)大鼠腸迷走神經(jīng)傳入纖維有旁分泌作用[29]。

關(guān)于GLP-1 的分泌已有廣泛研究。碳水化合物是最強(qiáng)的GLP-1 促分泌素，這與其作為腸促胰島素的作用是一致的。其他研究表明，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)也能增強(qiáng)GLP-1的活性[30]。與胃饑餓素和CCK一樣，脂質(zhì)水解是GLP-1 分泌的關(guān)鍵步驟，鏈長＜12個(gè)碳原子的脂肪酸幾乎沒有作用。

GLP-1是以雙相模式分泌的，餐后15～30 min內(nèi)開始早期分泌，餐后1～3 h 有更持久的第二期分泌[31]。根據(jù)三大宏觀營養(yǎng)素的不同，GLP-1 對(duì)碳水化合物的反應(yīng)是快速和短暫的，而對(duì)脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的反應(yīng)是緩慢和持續(xù)的。神經(jīng)體液“近端至遠(yuǎn)端環(huán)”可解釋早期分泌，包括激活近端M1 毒蕈堿或煙堿受體或近端I 細(xì)胞釋放CCK 以刺激更遠(yuǎn)端的含有GLP-1 的L 細(xì)胞。Theodorakis 等研究發(fā)現(xiàn)，人在高碳水化合物餐后，少量的近端L細(xì)胞的活化足以解釋血漿GLP-1出現(xiàn)的早期峰值[32]。另外，第二階段的分泌可能取決于腸道菌群分解未吸收的營養(yǎng)物質(zhì)而產(chǎn)生的代謝物，最重要的是短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。另一個(gè)假說認(rèn)為是膽汁酸介導(dǎo)GLP-1 的分泌。Katsuma 等和Parker 等體外研究表明，膽汁酸通過G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1（TGR5）依賴性途徑誘導(dǎo)GLP-1 升高[33-34]。其他研究認(rèn)為血漿膽汁酸的增加可能有助于減肥和改善RYGB術(shù)（胃轉(zhuǎn)流術(shù)）后血糖控制[35]。

GLP-1分泌的生理機(jī)能已經(jīng)在豬身上進(jìn)行了廣泛的研究，并且看起來與人類非常相似。Hansen等研究表明，只有25%的分泌量進(jìn)入門靜脈循環(huán)，40%～50%的分泌量在肝臟被破壞，因此估計(jì)只有10%～15%進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)[36]。GLP-1 激動(dòng)劑利拉格魯肽能夠抑制肥胖哥廷根小型豬的進(jìn)食[37]。雖然在一項(xiàng)針對(duì)奶牛的研究中，還沒有發(fā)現(xiàn)GLP-1 或GLP-1激動(dòng)劑抑制反芻動(dòng)物進(jìn)食的報(bào)道，但是皺胃灌注大豆油會(huì)導(dǎo)致血漿GLP-1 濃度升高和干物質(zhì)攝入量減少[38]。在另一項(xiàng)對(duì)綿羊的研究中，在7 d注射GLP-1期間，有減少干物質(zhì)攝入量的趨勢[39]。

4 酪酪肽

酪酪肽（PYY）是1982 年由Tatemoto 等從豬腸道中首次分離出來，因?yàn)殡膬啥硕己欣野彼幔悦麨槔依译?。酪酪肽是由回腸和結(jié)腸遠(yuǎn)端的內(nèi)分泌L 細(xì)胞分泌的，其中大部分共同表達(dá)GLP-1。在人類，約60%的循環(huán)PYY 是PYY（3-36），這是由DPPIV 對(duì)PYY（1-36）的切割造成的。PYY（3-36）能夠被非特異性肽酶滅活，在血漿中半衰期約為9 min。

Batterham 等研究表明，外周注射PYY（3-36）可減少人類的食物攝入量，且外周和中心注射PYY（3-36）可抑制大鼠和小鼠的進(jìn)食[40]。盡管一些研究人員最初無法重現(xiàn)PYY（3-36）對(duì)嚙齒動(dòng)物進(jìn)食的抑制效應(yīng)，但是PYY（3-36）的厭食作用現(xiàn)在已經(jīng)在大鼠、小鼠和其他物種中顯示出來。然而，目前尚不清楚PYY 的厭食作用是否可以代表人類的藥理學(xué)或生理學(xué)現(xiàn)象[41-43]。Degen 等評(píng)估了靜脈輸注不同劑量的PYY（3-36）對(duì)進(jìn)食的影響，該藥設(shè)計(jì)用于模擬餐后PYY 的分泌，結(jié)果表明，只有當(dāng)血漿濃度高于高熱量膳食后的血漿濃度時(shí)，食物攝入量才會(huì)顯著減少[44]。此外，惡心是一種常見的副作用，尤其是在大劑量時(shí)，這表明PYY 對(duì)食欲的影響至少有一部分可能是由不適引起的。因此，PYY 在人類飲食控制中是否具有生理作用尚待確定，需要使用特異性PYY 受體頡頏劑進(jìn)行研究，以充分說明其在飲食調(diào)控中的生理作用。

PYY（1-36）通過至少3 種不同的神經(jīng)肽Y（NPY）家族受體（Y1、Y2 和Y5）發(fā)揮其作用，而PYY（3-36）只對(duì)Y2 具有選擇性。這種Y 受體亞型的選擇性可以解釋PYY（1-36）和PYY（3-36）對(duì)進(jìn)食的不同影響，也就是說，PYY（1-36）通過與食欲素Y1 和Y5 受體亞型結(jié)合而增加進(jìn)食，而PYY（3-36）通過與厭食性Y2 受體結(jié)合而減少進(jìn)食[45]。一些數(shù)據(jù)與這個(gè)假設(shè)一致。Scott 等發(fā)現(xiàn)，Y2 受體頡頏能夠完全阻斷PYY（3-36）的進(jìn)食抑制作用[46]。而Batterham等發(fā)現(xiàn)，PYY（3-36）能夠抑制野生型小鼠的進(jìn)食，但不抑制Y2受體敲除小鼠的進(jìn)食[40]。PYY（3-36）的厭食作用可能由迷走神經(jīng)傳入纖維介導(dǎo)，Y2 受體在迷走神經(jīng)纖維上有表達(dá)，迷走神經(jīng)切斷減弱了外周PYY（3-36）的厭食作用。與GLP-1 一樣，PYY 也可能通過直接影響腸道運(yùn)動(dòng)來影響進(jìn)食。

Essah 等和Brennan 等研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)能夠引起血漿PYY 濃度的最大增加，蛋白質(zhì)引起較溫和的增加，而葡萄糖溶液只引起短暫和輕微的釋放[47-48]。與胃饑餓素、CCK 和GLP-1 一樣，PYY 的分泌也依賴于脂質(zhì)的水解和鏈長大于12 個(gè)碳原子的脂肪酸鏈。血漿總PYY 或PYY（3-36）的濃度在試驗(yàn)餐后15～30 min 增加至初始峰值，餐后60～90 min達(dá)到第二峰值，并保持高達(dá)6 h[56]。與GLP-1一樣，PYY 的分泌可能通過十二指腸激活的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制間接刺激，或通過膽汁酸以及營養(yǎng)素與L 細(xì)胞的直接接觸[49]。盡管PYY 和GLP-1兩種肽的分泌模式是相似的，都是由L 細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的，但并不完全相同。如前所述，碳水化合物強(qiáng)烈地觸發(fā)GLP-1 的分泌，但對(duì)PYY 的釋放只是微弱的刺激，表明L細(xì)胞亞群對(duì)給定的營養(yǎng)刺激有不同的反應(yīng)。

5 小 結(jié)

碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)作為胃腸激素的促分泌劑，對(duì)胃饑餓素、CCK、GLP-1 和PYY 分泌的影響具有不同的效力，脂肪消化和脂肪酸鏈長度對(duì)其促分泌能力有重要影響。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，闡明胃腸肽分泌的生理調(diào)控只是理解這些分子對(duì)人和動(dòng)物食欲和采食影響作用的一部分。如前所述，旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)在采食調(diào)控中也起著重要作用。此外，分泌模式的哪一方面（如變化率、特定時(shí)間窗）對(duì)有效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要尚不清楚。這些多效性激素還有其他多種生理作用，如對(duì)胃排空或葡萄糖代謝的作用，可能間接調(diào)控并影響人和動(dòng)物的食欲和采食。另外，深入研究胃腸激素的分泌和調(diào)控，也有利于新型飼料添加劑的研發(fā)。