針灸治療支氣管哮喘機(jī)制研究進(jìn)展

李曉霞，高仰來(lái)

（河西學(xué)院醫(yī)學(xué)院，甘肅 張掖 734000）

支氣管哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的痰鳴氣喘疾病，屬中醫(yī)“哮證”、“喘證”范疇。支氣管哮喘的治療中醫(yī)以改善肺功能為主，多用針灸、中藥等。西醫(yī)以抗炎和解痙，提高免疫力治療為主，包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑等，但不良反應(yīng)較多、反復(fù)使用易產(chǎn)生耐藥性［1］。現(xiàn)將針灸治療支氣管哮喘的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 控制炎癥反應(yīng)

氣道炎癥是哮喘重要的病理基礎(chǔ)，哮喘由于氣道炎癥所導(dǎo)致，主要涉及一些細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）及巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞因子共同參與哮喘的發(fā)作。其中TH1/TH2失衡分泌的IL-4、IL-6、INF-γ等因子與哮喘有著重大緊密的關(guān)系。針刺肺俞穴可降低肺免疫炎癥大鼠BALF中炎癥細(xì)胞總數(shù)和EOS總數(shù)、降低大鼠BALF和血清中IL-4及肺組織中IL-6含量，升高大鼠BALF和血清中IFN-γ含量。神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)組織合成并影響TH1分泌的IL-10，同時(shí)IL-10還參與下丘腦-腺垂體-腎上腺軸（HPA）的調(diào)節(jié)作用。垂體細(xì)胞分泌的IL-10的含量直接影響著中樞對(duì)糖皮質(zhì)激素的合成，糖皮質(zhì)激素將直接影響HPA軸下游腎上腺反應(yīng)的強(qiáng)度和類型。IL-10對(duì)HPA軸的另一個(gè)作用就是誘導(dǎo)垂體前葉前阿黑皮素轉(zhuǎn)錄子和蛋白的表達(dá)，ACTH是主要的阿黑皮素（POMC）蛋白之一［2-3］，針刺肺俞穴可升高大鼠血清中ACTH含量［4］。Th1/Th2免疫失衡以及Th2型的優(yōu)勢(shì)應(yīng)答，在支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制中有重要的影響。IL-4是由細(xì)胞生成的一種低質(zhì)量蛋白質(zhì)，可以刺激Thl細(xì)胞以及Th2細(xì)胞啟動(dòng)以及發(fā)展，加劇Th細(xì)胞失衡問(wèn)題，決定支氣管哮喘病情的發(fā)生發(fā)展［5-7］。針刺肺俞穴從肺俞穴的神經(jīng)節(jié)段特性出發(fā)，通過(guò)脊神經(jīng)中感覺(jué)纖維傳到大腦，調(diào)控神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，從神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)釋放的細(xì)胞因子起調(diào)控作用，即Th1/Th2功能失衡問(wèn)題［4］。IL-1具有強(qiáng)大的招募中性粒細(xì)胞的作用。因此，Th17細(xì)胞介導(dǎo)了中性粒細(xì)胞性哮喘氣道炎癥的發(fā)生。懸灸可以顯著降低白細(xì)胞總計(jì)數(shù)、各炎性細(xì)胞、Th17、Th2的數(shù)量，從而減輕中性粒細(xì)胞性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)作［8］。針刺魚(yú)際、孔最、定喘、肺俞穴并留針20min，可有效改善支氣管哮喘患者T MMP-9、h1/Th17、NGF等多靶點(diǎn)指標(biāo)，從而改善肺功能。通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th17的免疫失衡達(dá)到抑制炎性反應(yīng)的效果［9］。針刺干預(yù)能明顯減少哮喘模型大鼠支氣管肺泡灌洗液中白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，從而達(dá)到緩解哮喘的目的［10］。艾灸可通過(guò)降低血清IgE水平、降低致炎性因子IL-1和升高抗炎癥細(xì)胞因子IL-1Ra來(lái)改善炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療哮喘的目的［11］。NGF是多功能細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)以及免疫炎性反應(yīng)具有調(diào)控作用［12］，并通過(guò)靶細(xì)胞分泌、自分泌或旁分泌的方式作用于中樞和外周神經(jīng)元，引發(fā)氣道炎癥。針刺療法可以降低NGF達(dá)到抑制氣道神經(jīng)性炎性反應(yīng)的作用［13］。

2 防治氣道重塑，改善肺通氣功能

支氣管哮喘的發(fā)病與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑有關(guān)。針刺可以抑制氣道平滑肌細(xì)胞T型鈣通道蛋白，尤其是蛋白表達(dá)水平［14］。TGF-β1是氣道重塑的主要中介，并且具有強(qiáng)烈的致纖維化作用。哮喘急性發(fā)作期，在某些細(xì)胞因子作用下，能促使氣道平滑肌細(xì)胞向上皮層移動(dòng)，形成新的平滑肌束。Smads蛋白是TGF-β家族的特異性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能通過(guò)調(diào)控α-SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）的上調(diào)，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化成肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生type-I膠原蛋白，控制大多數(shù)與上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)的基因等方式致哮喘氣道重塑［15］。針刺能通過(guò)抑制氣道TGF-β1的表達(dá)，下調(diào)Smads及α-SMA的表達(dá)來(lái)抑制氣道重塑，減輕哮喘氣道炎性反應(yīng)。抑制TGF-β1后，type-I膠原蛋白及Smads蛋白表達(dá)相對(duì)量較高，認(rèn)為針刺有通過(guò)刺激調(diào)控TGF-β1/Smads通路來(lái)控制哮喘進(jìn)展［16］，能有效改善哮喘患者的肺通氣功能［17］。

3 改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能

針刺對(duì)哮喘患者的免疫系統(tǒng)有一定的調(diào)節(jié)作用。支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程由細(xì)胞參與，特別是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（C D 4 C D 2 5+T r e g）和輔助性T細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+Treg）［18］。研究發(fā)現(xiàn)，寒哮證和熱哮證患兒均存在明確的血清調(diào)節(jié)性細(xì)胞和輔助性細(xì)胞表達(dá)異常，且以寒哮證病患兒更為顯著［23］。針灸治療可以改善機(jī)體的細(xì)胞免疫功能［19］，治療哮喘的機(jī)制在于增加CD4+以及CD8+細(xì)胞的數(shù)量，維持CD4+/CD8+的比值平衡，糾正T細(xì)胞亞群紊亂，穩(wěn)定免疫狀態(tài)，推測(cè)是“子午流注”針灸治療哮喘的免疫學(xué)機(jī)制［24］。艾灸療法可通過(guò)降低CD8+T、升高CD4+T細(xì)胞水平、升高CD4+/CD8+比值干預(yù)哮喘的免疫紊亂［11］。麥粒灸療法可使患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的穿透性灼痛感，可激發(fā)機(jī)體的疼痛反應(yīng)機(jī)制，使局部組織不同程度地?fù)p傷，產(chǎn)生持續(xù)的炎癥甚至化膿，激發(fā)異體蛋白的產(chǎn)生，由此進(jìn)一步激活機(jī)體的防御機(jī)制［20］。

4 調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要組成部分。支氣管哮喘患者由于長(zhǎng)期使用腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致該軸的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂。Wei Y研究針刺對(duì)OVA誘導(dǎo)的小鼠哮喘模型中氣道炎癥和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸活性的調(diào)節(jié)作用表明，HPA軸活動(dòng)也受針刺的調(diào)節(jié)，包括促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素和血漿中皮質(zhì)醇的分泌，減輕氣道炎癥，調(diào)節(jié)HPA軸和免疫功能［21］。

P物質(zhì)是廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽，可引起神經(jīng)支配區(qū)血管擴(kuò)張，通透性增加，血漿蛋白外滲等神經(jīng)源型炎癥反應(yīng)。王燕等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺療法可降低哮喘患者血清內(nèi)P物質(zhì)含量，對(duì)支氣管哮喘的治療，尤其是對(duì)于改善激素全身性療法產(chǎn)生的HPA軸的抑制具有重要意義［22］。

5 小 結(jié)

針刺治療支氣管哮喘主要從抗炎、調(diào)節(jié)提高免疫、緩解氣道高反應(yīng)改善肺的通氣功能、防治氣道重塑、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等方面入手［23-24］。目前關(guān)于支氣管哮喘的文獻(xiàn)多以臨床療效觀察及總結(jié)為主，缺乏對(duì)針灸治療哮喘規(guī)范系統(tǒng)的治療作用規(guī)律的研究［25-28］。今后應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步研究不同的針灸療法對(duì)不同證型支氣管哮喘的臨床及實(shí)驗(yàn)機(jī)制，總結(jié)出針灸治療支氣管哮喘腧穴選擇、針灸方法選擇的規(guī)律性，為針灸臨床治療支氣管哮喘提供理論依據(jù)。