食管癌行ESD術后預防狹窄治療方法進展

魏宗蘋，姬 瑞，鄭 亞，陳 誠，王玉平，關泉林，周永寧

1.蘭州大學第一醫(yī)院消化科，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學甘肅省胃腸病重點實驗室； 3.蘭州大學第一醫(yī)院乳腺外科； 4.蘭州大學第一醫(yī)院腫瘤外科

目前食管癌常用的治療方式為手術治療、化療、放療等，而傳統(tǒng)手術由于破壞了食管的整體結(jié)構，甚至會切除部分胃組織而嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而內(nèi)鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療保留了食管解剖結(jié)構而保留食管功能，能夠改善患者生活質(zhì)量。在食管癌患者中，病變局限于上皮內(nèi)的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0，病變局限于固有層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為3.3%[1]，且其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著病變浸潤深度的增加而增加，對于存在脈管浸潤及腫瘤浸潤深度超過黏膜下200 μm的食管癌患者應按進展期病變進行治療。由于淺表食管癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險小，所以對于滿足適應證的淺表食管癌患者可行ESD治療。早期食管癌患者經(jīng)ESD治療后5年生存率為85%～100%[2-3]。日本一項52例早期食管癌ESD治療的研究指出[4]，ESD在治療淺表食管癌方面是安全有效的，整塊切除率為100%，治愈性切除率為94.6%，術中并發(fā)癥發(fā)生率為22.2%。我國多項研究亦支持上述結(jié)論[5-7]。但食管癌經(jīng)ESD治療后易出現(xiàn)局限性狹窄，導致吞咽困難，嚴重影響患者生活質(zhì)量，需要反復進行內(nèi)鏡下氣囊擴張。早期食管癌患者行ESD治療后10%～30%的患者可出現(xiàn)食管狹窄[3,8-10]，且病變累及范圍超過環(huán)周75%時，術后狹窄的發(fā)生率為45.5%～92%[2,11]。反復的氣囊擴張既增加了患者的經(jīng)濟負擔又增加了痛苦，所以研究長期有效的預防狹窄的方法至關重要。下面將對食管癌患者術后發(fā)生狹窄的預防措施進行闡述。

1 食管癌的ESD治療適應證

2018年食管癌診療規(guī)范指出[12]：根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)與美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)聯(lián)合發(fā)布惡性腫瘤 TNM 分期標準中的屬于T1aN0M0(病變侵犯黏膜固有層或黏膜肌層，無淋巴轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移)的早期食管癌患者可考慮行內(nèi)鏡下治療。由于黏膜缺損≥2/3環(huán)周時，ESD術后食管癌患者發(fā)生狹窄的風險增加，所以日本在2007年版早期食管癌的診療指南中規(guī)定內(nèi)鏡下治療適用于病變范圍<2/3環(huán)周的患者[13]。

2 食管癌ESD術后發(fā)生狹窄的定義及影響因素

2.1 狹窄定義食管癌患者在ESD治療后往往會出現(xiàn)狹窄，黏膜缺損范圍≥2/3是發(fā)生狹窄的獨立危險因素。狹窄發(fā)生的原因可能是由病變切除后造成局部黏膜損傷缺如，在組織修復過程中反復發(fā)生炎癥修復，同時伴有纖維結(jié)締組織增生，膠原沉積形成瘢痕引起[14]。目前認為ESD術后發(fā)生食管狹窄與成纖維細胞和固有肌層收縮、瘢痕形成、傷口局部收縮有關[15]。食管癌行ESD術后狹窄的定義為[16]：患者出現(xiàn)吞咽困難癥狀，且吞咽困難評分≥2分(吞咽困難評分：0分：能正常飲食；1分：不能吞咽部分固體食物；2分：能吞咽半流食；3分：只能吞咽流食；4分：不能吞咽流食)或普通胃鏡鏡身通過困難(鏡身直徑為9.6～10.4 mm)。但在術后短期內(nèi)發(fā)生狹窄的患者應注意癥狀性狹窄，患者在術后由于內(nèi)鏡下病灶切除形成人工潰瘍，創(chuàng)面發(fā)生炎性水腫，常?？稍诙虝r間內(nèi)出現(xiàn)癥狀性吞咽困難，給予禁食、胃腸減壓、補液等方式，待水腫減輕后上述癥狀可緩解。

2.2 ESD術后發(fā)生狹窄的危險因素目前認為，與狹窄相關的危險因素有病變位置和病變縱向長度、病變范圍>3/4環(huán)周、術中止血夾使用時間≥6 h等[2,8]，另外缺損長度>3 cm、組織浸潤深度達固有層等也是發(fā)生狹窄的危險因素[3]，尤其在黏膜病變范圍≥75%的患者中，狹窄的發(fā)生率更高，而在黏膜缺損累及環(huán)周的患者中，狹窄發(fā)生率可高達 100%[17-18]，研究表明，黏膜缺損范圍是食管癌患者行ESD術后發(fā)生狹窄的獨立危險因素。結(jié)合上述發(fā)生狹窄的危險因素，在食管癌患者行ESD前，應通過完善胸腹部CT、超聲胃鏡、胃鏡下精查并取活組織檢查等方式，充分評估患者病變的浸潤深度、病變范圍等，嚴格把握ESD治療適應證，以避免術后狹窄的發(fā)生。尤其對于病變范圍≥環(huán)周75%的患者應積極采取預防狹窄的措施，延長狹窄發(fā)生的時間，提高生活質(zhì)量。

3 預防術后狹窄的方法

食管癌患者在行ESD術后，對于黏膜缺損范圍較大的患者要積極實施預防狹窄的措施，目前各種預防措施效果及并發(fā)癥的相關研究開展的較多，但由于受樣本量及隨訪時間的限制，各種方法的長期預防效果仍不確切。目前最常用的預防方法為類固醇局部注射及口服潑尼松龍，為進一步明確這二者在食管癌ESD術后預防狹窄的效果，日本于2014年開展的隨機Ⅲ期試驗(JCOG1217，Steroid EESD P3)比較了口服和局部注射激素在預防狹窄方面的有效性[16]。其他的預防狹窄的措施有食管支架置入術、聚乙醇酸網(wǎng)片和纖維膠局部使用、內(nèi)鏡下氣囊擴張(endoscopic ballon dilation,EBD)等，也可將上述幾種方法聯(lián)合使用達到較好的預防效果。下面對上述幾種方法進行闡述。

3.1 局部類固醇注射局部注射預防狹窄常用的類固醇激素為曲安奈德，對于激素預防食管吻合口狹窄的機制尚不明確，可能與類固醇激素具有抑制炎癥反應，在抑制膠原蛋白合成的同時增強膠原蛋白的分解，從而避免了瘢痕形成有關。研究表明，類固醇激素在預防狹窄方面雖具有一定療效，但并不能阻止狹窄的發(fā)生，僅僅能夠延長狹窄發(fā)生的時間[19]，減少EBD的次數(shù)，能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量。目前常用的給藥方式是ESD后立即局部注射，也可以在發(fā)生狹窄后行EBD時使用。Tsujii等[20]發(fā)現(xiàn)，在病變范圍≥環(huán)周75%的患者中，預防性注射類固醇激素組(43%，2/28)ESD術后狹窄發(fā)生率顯著低于無預防治療組(90%，9/10)(P<0.05)，但在行EBD時類固醇注射組穿孔率較高，且研究中發(fā)生在氣囊擴張時穿孔的患者均為預防用藥組。Nagami等[21]一項病例對照研究表明，局部注射曲安奈德組的患者狹窄率從對照組的45.9%下降到18.9%。王宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)，不同激素的不同給藥方式會影響預防效果，相對于激素表面噴灑和口服，局部注射預防效果更為顯著。局部注射激素在預防食管癌ESD術后狹窄方面有效[23-25]。Nagami等[24]一項病例對照研究表明，局部注射曲安奈德組的患者狹窄率從對照組的45.9%下降到18.9%。患者在術后立即注射激素后，經(jīng)過一段時間后仍會出現(xiàn)狹窄，研究認為[26]，大面積黏膜缺陷是局部注射激素后發(fā)生狹窄的獨立危險因素，該切點值為黏膜缺損達到環(huán)周的5/6時，由于樣本量及隨訪時間有限，有待更進一步證實。局部注射相較于口服激素，引起的全身不良反應較少，但其易在發(fā)生狹窄后行氣囊擴張時引起穿孔發(fā)生[27]。Tsujii等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)，局部注射曲安奈德的食管癌患者與未注射組創(chuàng)面愈合不同，注射組主要表現(xiàn)為無序愈合，推測局部注射激素會降低食管壁的強度和彈性，從而易受擴張壓力的影響，在擴張時容易發(fā)生穿孔。另外，ESD術后食管癌患者局部注射類固醇激素的藥物、劑量及間隔時間仍無明確規(guī)定，且其長遠不良反應的預后情況仍需大樣本試驗證實。

3.2 口服類固醇激素口服激素對于ESD術后食管癌狹窄同樣具有預防效果，常用的類固醇激素為醋酸潑尼松和潑尼松龍。綿陽市中心醫(yī)院的一項臨床研究表明[28]：口服醋酸潑尼松對于預防ESD術后狹窄有效。未給予激素組患者狹窄發(fā)生率為61.11%(33/54)，預防組患者狹窄發(fā)生率為29.62%(16/54)，差異有統(tǒng)計學意義，且未預防組患者擴張次數(shù)顯著高于預防組，差異有統(tǒng)計學意義。且口服類固醇激素的持續(xù)時間可能會影響預防效果。Lizuka等[29]的一項研究中，一組患者口服潑尼松龍30 mg/d，緩慢減量，8周后停藥，另一組患者口服潑尼松龍30 mg/d維持3周后，每3周減量5 mg逐漸減停，后者的狹窄發(fā)生率為(36.4%，4/11)，低于前者(82%，9/11)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。說明口服激素維持時間越久，越能更好地起到預防作用。但由于相關研究較少，類固醇激素的使用時間與預防狹窄之間的關系仍有待進一步明確。再者在ESD術后，預防性空氣囊放置的預防作用弱于口服潑尼松龍的患者，且治療期間患者未發(fā)生激素相關性不良反應[30]，但上述研究隨訪時間短，部分不良反應未能被觀察到?？诜惞檀技に貢鸲喾N相關并發(fā)癥，且與服用劑量有關，如向心性肥胖、糖代謝紊亂、感染、心血管疾病、骨質(zhì)疏松等不良反應；另外，口服激素預防狹窄，服藥周期較長，服藥期間需定期復查，必須遵囑逐漸減量，患者自主減量或停藥不但會影響其預防狹窄的作用，同時會發(fā)生各種并發(fā)癥而危及生命。據(jù)上所述，口服激素是目前被證實在預防食管癌患者ESD術后狹窄方面是有效的，合理規(guī)范的使用潑尼松龍可以延長ESD術后患者發(fā)生狹窄的時間，減少氣囊擴張的次數(shù)。口服激素與局部注射激素兩種方法聯(lián)合使用，仍可達到預防狹窄的作用。Chu 等[31]進行了一項病例對照研究，在食管黏膜缺損范圍≥2/3的患者中，試驗組為口服潑尼松龍聯(lián)合局部注射曲安奈德的患者，對照組未使用任何預防措施，結(jié)果表明，試驗組狹窄發(fā)生率的患者明顯降低，同時實施EBD的次數(shù)減少，且被證明二者聯(lián)合安全有效。所以不同的給藥方式會影響其預防作用，但目前對于激素的給藥間隔及使用劑量尚無明確標準，應避免激素使用時相關并發(fā)癥的發(fā)生，充分告知患者使用激素的必要性及過程中可能出現(xiàn)的不良反應，務必要遵囑規(guī)律服藥，逐漸減停，減少藥物相關不良反應。

3.3 其他方法由于ESD治療食管癌后，病變范圍>2/3環(huán)周的患者發(fā)生狹窄的可能性較大[32]，所以在發(fā)展過程中出現(xiàn)了多種預防措施，其中口服潑尼松龍及局部注射曲安奈德被證實是安全有效的方法。目前其他的預防措施包括EBD、創(chuàng)面局部纖維膠、聚乙醇酸網(wǎng)片、支架植入等。部分患者有免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、急性感染期或存在使用類固醇的其他禁忌證的情況下，常常需要考慮使用其他方法進行狹窄預防。一項關于預防食管癌ESD術后狹窄的Meta分析提出[32]，局部注射類固醇激素聯(lián)合支架植入具有良好的預防效果。研究發(fā)現(xiàn)，聚乙醇酸網(wǎng)片聯(lián)合支架植入預防狹窄的作用優(yōu)于單純的支架植入術[8]。另外，EBD既可以作為ESD術后狹窄的預防性措施，同時也是發(fā)生狹窄后緩解吞咽困難癥狀的標準方法之一[30]。但由于其單獨使用時預防作用受限，常常與其他方法聯(lián)合使用。有研究表明，局部覆蓋聚乙醇酸網(wǎng)片與纖維膠仍具有一定的預防狹窄的作用，與單獨在局部注射激素相比，其預防作用相當[33]。所以，多種預防方法聯(lián)合使用也可達到預防效果，但其作用持續(xù)時間及其不良反應仍不明確。

4 展望

食管癌是我國常見的消化道腫瘤之一，其發(fā)生可能是由遺傳因素和環(huán)境因素聯(lián)合導致的[34]。隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展，窄帶成像技術、染色內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡的使用使早期食管癌的檢出率增加[35]。而早期食管癌患者的預后較進展期患者有很大的改善。目前ESD被認為是安全有效的治療早期食管癌的方法，但由于其在病變黏膜缺損≥2/3的患者中可造成術后狹窄，嚴重影響患者生活質(zhì)量，雖然在早期可行EBD等方式緩解狹窄癥狀，但部分患者最終會進展為難治性狹窄，而需要手術干預。所以對于ESD術后的食管癌患者，尤其是病變累及范圍較廣者，應積極行預防措施，延長發(fā)生狹窄的時間。目前多種方法被認為預防狹窄有效，如類固醇激素的使用、支架植入、聚乙醇酸網(wǎng)片等生物制劑的局部使用等，但由于上述方法均受限于樣本量及隨訪周期，其長期不良反應及預防效果仍需要進一步明確，并且在使用類固醇激素時，如何把握用藥間隔時間及用藥劑量，能達到最大預防效果的同時規(guī)避藥物相關的不良反應，目前仍無明確標準。