腸-肺軸調(diào)控在新型冠狀病毒肺炎患者治療中的意義及價(jià)值

王 佳，路 寧，崔曼莉，朱 琳，杜召召，閆紅林，張明鑫

西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710077

1 前言

2019年12月開始出現(xiàn)的一種不明原因的病毒性肺炎開始在全球蔓延，經(jīng)過樣本測序分析后提示為一種新型冠狀病毒。它與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)同屬于冠狀病毒科[1]。WHO將其命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，由它所引起的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)。由于SARS-CoV-2是一種新發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒，目前對于它的致病力、傳播力等生物學(xué)特性的研究并不完全清晰。寄生在人體腸道的微生物種群龐大，是重要的免疫器官，可以通過免疫調(diào)節(jié)影響機(jī)體呼吸道，因此本文討論了腸-肺軸與COVID-19的關(guān)系，期望能夠?yàn)镃OVID-19的治療提供一定理論支持。

2 COVID-19與消化道的關(guān)系

在COVID-19臨床研究的中發(fā)現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)出明顯的消化道癥狀，包括腹瀉、納差等。Chen等[2]對武漢99例確診COVID-19的患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示多數(shù)患者入院時(shí)有發(fā)熱或咳嗽，但有2%的患者出現(xiàn)腹瀉，1%的患者有惡心、嘔吐。Guan等[3]在對1 099例COVID-19患者統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，腹瀉癥狀患者約占3.7%，嘔吐約占5.0%。在美國和越南的個(gè)案報(bào)道中，都有關(guān)于患者腹瀉、惡心等消化道癥狀的描述[4-5]。與此同時(shí)，腹瀉的現(xiàn)象在SARS和MERS的病例中也有發(fā)現(xiàn)，陸海英等[6]在對118例確診SARS的患者臨床資料分析后發(fā)現(xiàn)，約有16.1%的患者出現(xiàn)腹瀉，均為水樣便。在香港淘大花園案例中，出現(xiàn)腹瀉的患者約占全部確診病例的66%。有研究[7]指出冠狀病毒的家族中普遍存在嗜胃腸道、呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)的特性。

3 腸道微生態(tài)在人體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用

寄生在人體的微生物是機(jī)體組成的重要部分，在人體中微生物含量最多、最復(fù)雜的部位就是腸道，形成了人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)，它們在人體的功能調(diào)節(jié)、免疫防御、物質(zhì)代謝等中扮演極其重要的作用[8]。腸道微生物種類多樣，由細(xì)菌、病毒、真菌、古細(xì)菌等組成，目前對于腸道微生物研究較多的是腸道細(xì)菌。腸道微生物及其代謝產(chǎn)物對于腸道功能有著重要的作用，可以調(diào)節(jié)腸道的動(dòng)力、影響腸道細(xì)胞通透性[9-10]，通過其代謝產(chǎn)物維持人體穩(wěn)態(tài)、提供細(xì)胞能量、增強(qiáng)黏膜免疫力。同時(shí)腸道也是人體最大的免疫器官，具有產(chǎn)生免疫耐受和抵抗病原體侵入的功能。有學(xué)者[11]發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的正常寄生菌如脆弱桿菌可以通過TLR2信號(hào)通路活化誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)，Treg可以負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和時(shí)間，它的異常可引起機(jī)體免疫失衡。腸道菌群還可以用調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞(helper T cells，Th)，從而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞的激活[12]。腸道菌群也可以刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子，從而抑制炎癥的發(fā)生。同時(shí)，腸道微生物通過宿主的適應(yīng)性免疫進(jìn)化出抑制不必要的炎癥反應(yīng)機(jī)制，誘導(dǎo)免疫耐受。以上可以看出腸道微生態(tài)可以啟動(dòng)機(jī)體針對入侵微生物的主動(dòng)免疫反應(yīng)，同時(shí)具有維持機(jī)體免疫平衡的作用。

由于腸道微生態(tài)與肝臟、肺、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多器官關(guān)系密切，因此研究者提出了“腸-心軸”、“腸-腦軸”、“腸-肺軸”等概念。其中“腸-肺軸”是指腸道的菌群可以影響和調(diào)節(jié)肺的免疫和功能，可能與急性、慢性肺部疾病相關(guān)。Tsay等[13]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過TLR4誘導(dǎo)小鼠肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的浸潤。腸道誘導(dǎo)Th17細(xì)胞是黏膜保護(hù)的關(guān)鍵步驟，它可以募集中性粒細(xì)胞，促使支氣管上皮分泌抗菌因子，Mcaleer等[14]通過滅活的非典型流感嗜血桿菌對大鼠腸道進(jìn)行免疫，可以同時(shí)提高腸系膜淋巴結(jié)及氣道的特異性Th17細(xì)胞數(shù)量?？乖拿庖吲懦庵饕ㄟ^分泌型IgA與天然防御協(xié)同進(jìn)行，有研究[15]發(fā)現(xiàn)，呼吸道中特定抗體的產(chǎn)生與腸道對抗原暴露的反應(yīng)同時(shí)發(fā)生。因此，腸道微生態(tài)在肺防御微生物入侵中起著極其重要的作用，腸-肺軸調(diào)控即胃腸道和呼吸道的免疫傳遞可通過共同的黏膜免疫來實(shí)現(xiàn)[16]。這意味著在針對COVID-19的治療中，不應(yīng)忽略腸-肺軸調(diào)控中腸道微生態(tài)起到的關(guān)鍵作用。

4 COVID-19影響腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)

4.1 SARS-CoV-2影響腸道微生態(tài)的病理生理基礎(chǔ)我國學(xué)者對101例SARS患者糞便進(jìn)行RNA檢測，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV糞便RNA陽性率為57.4%，其中有1例在發(fā)病后53 d時(shí)檢測結(jié)果仍為陽性[17]。根據(jù)WHO提供的數(shù)據(jù)[18]，SARS-CoV可以在糞便中存活1～2 d，在腹瀉患者的糞便中更加穩(wěn)定。與之類似，Guan等[3]總結(jié)了我國1 099例COVID-19患者資料后發(fā)現(xiàn)在部分確診患者的直腸拭子中可以檢測到SARS-CoV-2核酸。目前已有的幾項(xiàng)研究均指出SARS-CoV-2與SARS-CoV類似，可能通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(Angiotensin converting enzyme2，ACE2)受體感染人體細(xì)胞[19-20]。ACE2受體不僅在肺AT2細(xì)胞(type 2 alveolar epithelial cells)中表達(dá)，同時(shí)也在食管上皮、回腸和結(jié)腸上皮中高表達(dá)[21]，我們團(tuán)隊(duì)通過分析HPA數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，ACE2 mRNA在小腸、結(jié)腸、膽囊組織中均高表達(dá)[22]。有研究[23]指出，ACE2可以影響小腸中某些氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)腸道氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步調(diào)控腸道微生物組成，這可能是其引起腸道炎癥和腹瀉的方式。以上研究提示SARS-CoV-2也可能直接侵襲人體胃腸道，但仍需進(jìn)一步研究和動(dòng)物模型驗(yàn)證。

4.2 治療COVID-19的藥物可能影響腸道微生態(tài)Schuijt等[24]發(fā)現(xiàn)，使用抗生素治療的小鼠更易感染呼吸道病原體，但使用正常腸道菌群灌胃后，小鼠的感染得到控制。在針對SARS-CoV-2治療過程中使用的藥物也可能引起腸道菌群的變化。在一項(xiàng)納入99例確診COVID-19患者的臨床研究中指出[2]，約71%的患者給予抗生素治療，其中25例(25%)患者接受單一抗生素治療，45例(45%)患者接受聯(lián)合抗生素治療，抗生素使用時(shí)間為3～17 d，還有15%的患者給予抗真菌治療，19%給予糖皮質(zhì)激素。在另外一項(xiàng)關(guān)于COVID-19的臨床研究中[3]，18.6%的患者使用了全身性皮質(zhì)類固醇，35.8%的患者使用了奧司他韋。長時(shí)間使用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、應(yīng)激等情況都可能引起腸道微生態(tài)失衡[25-26]。其中抗生素的使用可能影響腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)、細(xì)菌的代謝狀態(tài)及細(xì)菌的耐藥性[26]。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的構(gòu)成可能影響糖皮質(zhì)激素的療效[27]。

5 腸道微生態(tài)可能通過腸-肺軸調(diào)節(jié)COVID-19患者的肺損傷

急性肺損傷(ALI)是COVID-19的并發(fā)癥之一，它是以炎性細(xì)胞浸潤為主的組織炎性反應(yīng)和通透性增高的綜合征，嚴(yán)重階段可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory dis-tress syndrome，ARDS)，它可以通過一系列的免疫信號(hào)通路，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失控[28-29]。疾病危重癥狀態(tài)會(huì)引起腸道黏液層(厚度減少，管腔覆蓋減少，黏附性差)和腸道屏障功能的整體改變[30]。而腸道微生態(tài)在免疫平衡及肺平衡中具有保護(hù)作用，通過微生態(tài)的管理，可以調(diào)節(jié)上皮屏障功能和黏膜免疫。由腸道驅(qū)動(dòng)的Th17細(xì)胞可以通過募集支氣管上皮的中性粒細(xì)胞及分泌抗菌因子起到共同黏膜免疫[31]。微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元和合生元，是對健康有益的微生物及營養(yǎng)物質(zhì)，可導(dǎo)致胃腸道菌群組成、活性發(fā)生特定變化[32]。多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)，向宿主體內(nèi)植入益生菌可以改善機(jī)體的免疫能力[33-34]。Guan等[3]統(tǒng)計(jì)了1 099例COVID-19感染病例，其中約6.1%的患者使用機(jī)械通氣。益生菌已被用于治療呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)[35]，并取得一定效果。有研究指出，使用乳酸菌可以降低VAP、預(yù)防ICU患者院內(nèi)感染[36]。在我國衛(wèi)健委發(fā)布的幾個(gè)版本《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中均提到了使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定[37]。目前我國批準(zhǔn)可供臨床使用的益生菌主要包括乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、梭菌屬和酵母菌屬[38]。在治療COVID-19過程中使用益生菌存在幾個(gè)問題需要引起重視。

5.1 在抗生素使用情況下如何選擇和使用微生態(tài)制劑有研究[39]發(fā)現(xiàn)，使用抗生素會(huì)改變腸道微生態(tài)環(huán)境，在停用抗生素后這種改變?nèi)源嬖?，因此?yīng)注意抗生素對腸道代謝的影響。益生菌菌種的選擇、用量和服用時(shí)間是其產(chǎn)生穩(wěn)定效果的必要條件。有體外懸浮試驗(yàn)[40]發(fā)現(xiàn)，使用頭孢地尼、妥舒沙星、克拉霉素及阿奇霉素處理后，酪酸梭菌(C. butyricum)的活菌數(shù)量明顯減少，但使用左氧氟沙星、米諾環(huán)素和萬古霉素則無改變，同時(shí)妥舒沙星、左氧氟沙星、米諾環(huán)素、萬古霉素、阿奇霉素處理后可明顯減少糞腸球菌(E.faecium)的活菌數(shù)，但克拉霉素處理可增加其活菌數(shù)。Boyanova等[41]指出，由于乳酸桿菌可以被抗生素抑制，因此應(yīng)與使用抗生素間隔2～4 h再服用，但布拉氏酵母菌不受此影響。益生菌的使用時(shí)間應(yīng)比抗生素治療時(shí)間長1～3周，可以與食物一同服用，減少胃pH值對菌株的影響。

5.2 重視腸內(nèi)營養(yǎng)，注意腸道黏膜的營養(yǎng)環(huán)境的維護(hù)營養(yǎng)支持是重癥監(jiān)護(hù)的重要組成部分，營養(yǎng)不良與ICU患者預(yù)后不良有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)使用腸外營養(yǎng)的危重患者肺部對于細(xì)菌的抵抗能力下降[42-43]。而危重患者早期恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)是治療策略之一，可以減輕疾病的嚴(yán)重程度，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少并發(fā)癥。腸內(nèi)營養(yǎng)相較腸外營養(yǎng)而言，可以預(yù)防胃腸道黏膜萎縮，維持腸道微生態(tài)平衡，刺激分泌性免疫球蛋白的釋放，防止菌群移位[42]。但伴隨腸內(nèi)營養(yǎng)而來的是吸入性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，幽門后喂養(yǎng)，即將營養(yǎng)直接送到十二指腸或空腸，可以解決這個(gè)問題。因此有專家建議[44]，對于無腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證的重癥患者應(yīng)在24～48 h內(nèi)啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，包括使用體外膜肺氧合(ECMO)患者、俯臥位通氣患者。

5.3 益生菌使用的安全性盡管益生菌具有較高的安全性，但對于某些免疫功能嚴(yán)重受損患者、早產(chǎn)兒而言應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。有研究[45]發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌可導(dǎo)致部分免疫力低下患者發(fā)生菌血癥。對于存在真菌感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，如中心靜脈導(dǎo)管、危重患者應(yīng)避免使用布拉酵母菌[41]。還有關(guān)于鼠李糖乳桿菌導(dǎo)致心臟外科患者敗血癥的相關(guān)報(bào)道[46]，因此應(yīng)注意使用ECMO患者服用益生菌的安全性。此外，微生態(tài)制劑在部分試驗(yàn)研究中呈現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，目前人類對于腸道微生態(tài)的認(rèn)識(shí)仍不足，在使用這類藥物時(shí)，尤其對于特殊患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎。

從COVID-19出現(xiàn)至今僅有短短5個(gè)多月時(shí)間，對于它的生物學(xué)特性、治療方案尚未完全明確，特別是對于危重癥患者治療仍存在較多盲區(qū)。腸道作為人體最大的免疫器官，在人體細(xì)胞免疫與體液免疫中發(fā)揮著重大作用，同時(shí)具有調(diào)控內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)、維持人體營養(yǎng)吸收等重要功能。因此應(yīng)重視腸-肺軸在COVID-19治療中的作用，尤其是對危重癥患者的治療。盡管益生菌在維持腸道穩(wěn)態(tài)，治療某些疾病方面已初具成效，但對于它們的認(rèn)識(shí)仍存在不足，包括微生態(tài)制劑菌種的選擇、劑量、給藥方式、療程等，以及益生菌在COVID-19治療中的實(shí)際作用需要進(jìn)一步研究，在對于危重患者的使用中更應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。