“從菌論治”結(jié)直腸癌的初步探討＊

田婷婷 ，劉 璇 ，陳 果 ，楊 兵 ，楊 柱 ，，龍奉璽 ，，唐東昕 ，＊＊

（1. 貴州中醫(yī)藥大學(xué) 貴陽 550002；2. 貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地 貴陽 550002）

結(jié)直腸癌作為消化道最常見的惡性腫瘤，近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)，相較于遺傳水平，腸道微生態(tài)平衡破壞、菌群結(jié)構(gòu)變化在結(jié)直腸癌的發(fā)展過程中具有更重要的意義?！兑捉?jīng)》所云：“天地之大德曰生”，即萬物規(guī)律育化才能生生不息，《黃帝內(nèi)經(jīng)》以此通過“取象”思維構(gòu)建了陰陽、五行、整體等中醫(yī)哲學(xué)，強(qiáng)調(diào)人體整體性、協(xié)調(diào)性、內(nèi)外環(huán)境互相統(tǒng)一或變化所致的生理病理改變[2-3]。而腸道微生態(tài)失衡所致的腸癌的病理變化也可以用“中國式的隱喻”來推理研究。因此，本文基于中醫(yī)理論指導(dǎo)，淺談中醫(yī)藥在防治微生態(tài)失衡，治療結(jié)直腸癌方面的積極作用，以期為中醫(yī)藥防治結(jié)直腸癌提供新參考。

1 中醫(yī)理論指導(dǎo)下認(rèn)識(shí)菌群變化致結(jié)直腸癌的本質(zhì)

中醫(yī)理論博大精深，在其指導(dǎo)下研究腸道菌群變化，可多角度、多思維、多層面的認(rèn)識(shí)菌群致腸癌的發(fā)病機(jī)理。從“整體觀念”來看，中醫(yī)認(rèn)為人體是一個(gè)有機(jī)整體，并“與天地相參、與日月相應(yīng)”，需“天人合一”才能維持正常的生命活動(dòng)[4]。而外環(huán)境對機(jī)體、腸道菌群的影響，機(jī)體與腸道微生態(tài)的共生關(guān)系也體現(xiàn)了生命體之間的整體性、統(tǒng)一性[5]。結(jié)直腸癌的發(fā)展與菌群變化密切相關(guān)，多因和諧統(tǒng)一、動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)系破壞所致，因此人體與腸道菌群需建立相輔相成，互利共生的關(guān)系才能保持健康的生命狀態(tài)[6]。中醫(yī)常用“陰陽學(xué)說”反映生命的普遍規(guī)律，認(rèn)為“陰平陽秘、精神乃至”。并以“陰陽”關(guān)系為核心指導(dǎo)疾病診治。若以“陰陽”學(xué)說來推演，腸道菌群與細(xì)胞、環(huán)境以及菌群與菌群之間的關(guān)系，都具有互相對立、相互依存的“陰陽”屬性。而各種因素所致的腸道菌群陰陽消長失衡，菌群“陰陽偏盛、偏衰”均是促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展的重要因素[7]。再者，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“扶正祛邪”。如《素問》所言“正氣內(nèi)存，邪不可干”，“邪之所湊，其氣必虛”。若以“正邪”劃分，保護(hù)腸黏膜屏障、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的腸道益生菌如同機(jī)體的“正氣”；破壞腸黏膜屏障、促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)、損傷腸上皮細(xì)胞、產(chǎn)生致癌基因毒素的病原菌為“邪氣”。因此，通過調(diào)整菌群數(shù)量與結(jié)構(gòu)，扶持有益菌，抑制有害菌，可達(dá)到“扶正祛邪”治療結(jié)直腸癌目的。

2 中醫(yī)對菌群紊亂致結(jié)直腸癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

結(jié)直腸癌屬于中醫(yī)“積聚”、“腸蕈”、“腸僻”、“鎖肛痔”等范疇。并認(rèn)為飲食、情志、外邪、正虛等因素使脾胃運(yùn)化失常、肝氣郁結(jié)不暢、人體正氣虧虛，氣血瘀結(jié)、痰濕停聚而成腫瘤。從現(xiàn)代微生物學(xué)來看，這些因素對腸道菌群紊亂的影響也不容小覷。

2.1 飲食不節(jié)

中醫(yī)認(rèn)為：“因而飽食，筋脈橫解，腸僻為痔”，腸道腫瘤疾病的發(fā)生與飲食不節(jié)，損傷脾胃、邪毒蘊(yùn)結(jié)有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)[8]也證明，不健康的飲食習(xí)慣會(huì)使腸道菌群參與致癌過程，如高脂飲食、紅肉在菌群的代謝下會(huì)產(chǎn)生硫化氫等致癌物質(zhì)，通過誘發(fā)腸道炎癥、損傷腸上皮細(xì)胞DNA等方式誘發(fā)結(jié)直腸癌。

2.2 喜怒不適

中醫(yī)認(rèn)為，情志的過激會(huì)直接導(dǎo)致臟腑氣血失和、郁滯不暢而形成積聚。正所謂：“內(nèi)傷于憂怒……著而不去，而積成矣”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為情志刺激會(huì)通過“微生物-腦-腸軸”與菌群形成雙向信號(hào)反饋，焦慮、憤怒等情緒會(huì)影響腸道蠕動(dòng)功能及菌群活性[9-10]，并通過促進(jìn)菌群穿透黏膜屏障抑制細(xì)胞的免疫功能、損傷上皮細(xì)胞DNA 的方式促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[11-13]。

2.3 感受外邪

《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”；《丹溪手鏡》認(rèn)為：“因外有寒，血脈凝澀，汁沫與血相搏則氣聚而成積矣”?？梢姼惺芡庑耙彩欠e聚的另一重要原因。中醫(yī)認(rèn)為肺與外界相通，外邪犯衛(wèi)則肺經(jīng)受邪，而“肺與大腸相表里”，外邪犯肺可直接或間接影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)[14-15]。

2.4 臟腑本虛

脾胃為后天之本，正氣充盈得益于脾胃正常的運(yùn)化功能。《景岳全書·積聚》云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。從現(xiàn)代微生物角度看，脾胃功能發(fā)生異常會(huì)造成腸道菌群與“脾胃-腸”軸正常交互的失調(diào)，引起腸道菌群及免疫功能的紊亂，為結(jié)直腸癌的發(fā)生提供病理準(zhǔn)備[16-17]。

3 中醫(yī)“從菌論治”結(jié)直腸癌的明顯優(yōu)勢

中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、扶正祛邪、平衡陰陽，與微生態(tài)相關(guān)理論具有一致性。中藥可通過扶持益生菌生長、抑制病原菌數(shù)量及移位、平衡菌群微生態(tài)系統(tǒng)的綜合作用來治療腸道腫瘤。

3.1 根治術(shù)后早中期

3.1.1 修復(fù)腸黏膜屏障損傷

菌群作為黏膜屏障的第一道防線，在防止腸黏膜充血糜爛、基因毒素?fù)p傷腸上皮細(xì)胞、減輕腸道黏膜通透性方面發(fā)揮著重要作用。而結(jié)直腸癌術(shù)前機(jī)械性的腸道準(zhǔn)備、圍手術(shù)期使用抗生素同樣也加重了患者菌群的移位及比例失常，為腸黏膜屏障損傷提供了病理基礎(chǔ)[18]。參苓白術(shù)散可恢復(fù)術(shù)后受應(yīng)激反應(yīng)及抗生素影響所致的腸道益生菌與病原菌比例嚴(yán)重失調(diào)，通過扶持雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌數(shù)量，抑制擬桿菌、梭菌等病原菌的增長，升高Occludin蛋白表達(dá)水平，調(diào)控腸道緊密連接蛋白修復(fù)腸道黏膜損傷，保持屏障的完整性[19-20]。

3.1.2 防止機(jī)體感染

結(jié)直腸癌術(shù)后創(chuàng)傷導(dǎo)致患者炎癥反應(yīng)為最常見的并發(fā)癥，主要由微生態(tài)失衡導(dǎo)致。其常規(guī)西醫(yī)治療雖阻止致病菌侵襲，但也提升了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，降低了西藥療效。異常繁殖的致病菌作為病原模式分子被多種模式受體識(shí)別，通過下游信號(hào)通路來啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。脆弱擬桿菌為結(jié)直腸癌患者腸道中的優(yōu)勢菌群，其分泌的毒素能與結(jié)腸上皮細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，激活NF-κB 信號(hào)通路導(dǎo)致炎性介質(zhì)大量釋放，引發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。大黃牡丹湯方中的有效成分主要為蒽醌類，具有顯著的抗菌消炎作用。實(shí)驗(yàn)[21-22]證明，其不僅可以直接有效防止的脆弱擬桿菌的增殖，還可通過調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸抑制IFN-γ、IL-10 等炎性因子的表達(dá)，減輕腸道炎癥反應(yīng)。

3.1.3 對放化療藥物增效減毒

放化療可改變?nèi)梭w腸道內(nèi)環(huán)境，引起腸道菌群失調(diào)及細(xì)菌移位，通過免疫調(diào)節(jié)、代謝、降低微生物多樣性等途徑影響放化療藥物的療效或毒性。研究[23]表明，具核梭桿菌可調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，通過靶向TLR4-MyD88 信號(hào)通路及miR-18α 激活細(xì)胞自噬通路，上調(diào)pAMPK、ULK、Atg7 等自噬基因的表達(dá)，促進(jìn)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)變，最終導(dǎo)致化療耐藥。而濟(jì)生散聯(lián)合化療可顯著改善結(jié)直腸癌患者腸道益生菌豐度，增加化療有效率，降低其毒副作用[24]。

3.1.4 糾正腸道功能障礙

術(shù)后腸道功能障礙及免疫功能低下作為結(jié)直腸外科患者術(shù)后恢復(fù)的最大障礙，多因腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂，腸道菌群失調(diào)所致。實(shí)驗(yàn)[25]證明，圍手術(shù)期給予結(jié)直腸癌患者通腑湯可增加腸道益生菌的豐度，降低大腸桿菌及葡萄球菌等致病菌計(jì)數(shù)(P＜0.05)，有效降低手術(shù)對腸道屏障的損傷，促進(jìn)腸道推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)。可明顯改善患者脹滿、便秘等癥狀，減少因機(jī)械性操作導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂及脫水現(xiàn)象。

3.1.5 防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

大黃在中藥苦寒類藥物中占據(jù)重要地位，其活性成分具有抗炎抑菌、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，服用適當(dāng)劑量的大黃可抑制病原菌的增殖，修復(fù)受損微生物菌群。研究[26]證明，產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌可通過破壞腸道緊密連接蛋白促進(jìn)βcatenin 在細(xì)胞核中大量募集激活 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，誘導(dǎo)下游靶基因C-myc、Cyclin D1 的轉(zhuǎn)錄、上調(diào)炎癥因子白細(xì)胞介素-8（IL-8）和 TGF-β 的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移。而大黃素可通過抑制病原菌的增殖，增加ZO-1、Occludin 等緊密連接蛋白的表達(dá)，下調(diào)β-catenin 的表達(dá)，防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[27]。

3.2 結(jié)直腸癌晚期

3.2.1 增強(qiáng)機(jī)體免疫力

對于晚期帶瘤生存的結(jié)直腸癌患者，因病程較長，加之放化療對機(jī)體的損傷，其免疫力明顯下降。從微生物角度來看，此階段患者菌群多樣性減少，益生菌水平顯著降低。研究[28]發(fā)現(xiàn)，益生菌可刺激免疫細(xì)胞分泌IL-1、IL-6，增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞的成熟分化，提高宿主抗癌免疫反應(yīng)。而中藥對益生菌生長具有一定促進(jìn)作用，有益于促進(jìn)機(jī)體特異或非特異性免疫增強(qiáng)。人參作為最常見、最傳統(tǒng)的補(bǔ)益藥，在各種腫瘤疾病的治療中廣泛應(yīng)用。研究[29]表明，人參皂苷Rb3/Rd 可直接優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過促進(jìn)有益菌生長、改善微生態(tài)環(huán)境、增強(qiáng)機(jī)體免疫力發(fā)揮治療結(jié)直腸癌的作用。黃芪多糖作為黃芪最重要的活性成分，具有改善動(dòng)物胃腸道微生態(tài)平衡、抑制有害菌、扶植有益菌等作用。黃芪多糖聯(lián)合化療可顯著提高治療有效率，增加免疫球蛋白G（IgG）、IgM 水平、CD4+T 細(xì)胞百分率、CD4+/CD8+比值[30]。

3.2.2 改善惡液質(zhì)情況

在腫瘤疾病后期，80%及以上的患者均存在腫瘤疾病惡液質(zhì)，其導(dǎo)致的機(jī)體功能受損、抗腫瘤治療不耐受、生活質(zhì)量嚴(yán)重低下成為20%患者死亡的直接原因[31]。脾胃為后天之本，氣血化生之源。多數(shù)健脾類中藥的主要活性成分為多糖、黃酮及生物堿類，具有扶持益生菌生長、抑制炎性因子表達(dá)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力額功效，常用于改善結(jié)直腸癌患者惡液質(zhì)，提高患者生活質(zhì)量。如健脾益氣的基礎(chǔ)方四君子湯，可通過增加雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量促進(jìn)胃腸動(dòng)力，增加 NK 細(xì)胞、CD4+、CD8+等免疫細(xì)胞數(shù)量，并聯(lián)合化療達(dá)到增效減毒提高患者生存率的目的[32-33]。又如補(bǔ)中益氣湯，其主要活性成分苷類、糖類物質(zhì)可顯著增加腸道內(nèi)雙歧桿菌、枯草芽孢桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，進(jìn)而改善晚期腫瘤患者的食欲、體質(zhì)量，提高karnofky 評分，降低癌因性發(fā)熱，提高患者的生活質(zhì)量[34]。

4 小結(jié)

結(jié)直腸癌以其發(fā)病隱匿、死亡率高、惡性進(jìn)展快的特點(diǎn)成為困擾人類的惡性疾病。近年來，大量關(guān)于腸道菌與結(jié)直腸癌的相關(guān)性成了醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。腸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)的變化、豐度的增減都是結(jié)直腸癌病程進(jìn)展的重要因素。從惡性進(jìn)展來講，腸道病原菌豐度的升高會(huì)損傷腸道上皮細(xì)胞，增加腸黏膜通透性，上調(diào)炎性因子的表達(dá)，代謝致癌毒素，影響及免疫力，加重結(jié)直腸癌的發(fā)展進(jìn)程。

中醫(yī)精妙之處在于始終以中醫(yī)哲學(xué)思想作為指導(dǎo)，辨證論治、統(tǒng)籌兼顧治療疾病。中醫(yī)認(rèn)為，腸道為傳化之腑，在傳導(dǎo)糟粕的同時(shí)對精微物質(zhì)進(jìn)行重吸收，故中藥湯劑的藥效成分能直接使“藥到病所”，通過扶持腸道益生菌生長，抑制腸道病原菌增殖，達(dá)到修復(fù)腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥反應(yīng)、放化療毒性，提高機(jī)體免疫力、防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。本文以中醫(yī)陰陽、整體、正邪思想作為指導(dǎo)，分析腸道菌群變化的本質(zhì)，將結(jié)直腸癌不同階段主要癥狀與菌群變化相結(jié)合，以期為腸道菌群的研究、結(jié)直腸癌與微生物的相互影響以及中藥治療結(jié)直腸癌的優(yōu)勢提供新思路。但結(jié)直腸癌各階段證型復(fù)雜的病因病機(jī)、龐大的腸道菌群數(shù)量以及成分復(fù)雜靶點(diǎn)繁多的中藥特性，使中藥“從菌論治”結(jié)直腸癌的具體機(jī)制更為神秘，因此，還需借助更多的實(shí)驗(yàn)研究、代謝組學(xué)技術(shù)、菌群測序技術(shù)等支持，才能逐步挖掘中藥治病的機(jī)理，發(fā)揮其更多的功效。