合并假性Bartter綜合征的兒童囊性纖維化2例

李海燕，朱婷婷，陳敏廣，楊宇真，張海鄰，胡曉光

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325027，1.兒童呼吸科；2.兒童腎內(nèi)科）

囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于第7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）。CF患兒嬰兒期多表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、脂肪瀉及反復(fù)呼吸道感染，其中12%～18.8%的患兒可以低鉀、低鈉、低氯和代謝性堿中毒為首發(fā)或主要表現(xiàn)[1-2]，但無(wú)腎小管病變，故被稱為假性Bartter綜合征（pseudo-Bartter syndrome，PBS）。PBS可引起驚厥、低血容量和心律失常等，嚴(yán)重者可致死亡，因此需高度重視?，F(xiàn)就本院收治的2例早期存在PBS表現(xiàn)的CF患兒病例報(bào)告如下，以期提高兒科醫(yī)師對(duì)早期存在PBS但尚未診斷CF患兒的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

病例1：患兒，女，4月齡，因“咳嗽20 d，加重1周”于2017年8月29日收住院?；純?0 d前出現(xiàn)咳 嗽，不劇，無(wú)發(fā)紺、發(fā)熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染等治療，咳嗽無(wú)緩解。1周前咳嗽加重，至我院呼吸科住院。既往史：無(wú)殊。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，心率126次/min，呼吸43次/min，血壓80/48 mmHg，體質(zhì)量5.5 kg。神志清，無(wú)鼻翼扇動(dòng)，無(wú)點(diǎn)頭呼吸，三凹征（-），咽充血。兩肺呼吸音粗，對(duì)稱，未及干濕性啰音。心腹檢查正常。血常規(guī)+CRP：CRP 4.00 mg/L，WBC 9.7×109/L，Neu 0.559，Lym 0.356，Hb 123 g/L，PLT 430×109/L。靜脈血?dú)夥治觯簆H 7.526，PCO256.3 mmHg，PO233.7 mmHg，HCO3-45.6 mmol/L， BE 19.8 mmol/L。痰培養(yǎng)2次均為銅綠假單胞菌。生化檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶18 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶25 U/L，總蛋白66.2 g/L，白蛋白44.4 g/L，肌酐21.3 μmol/L， 尿素氮2.11 mmol/L，鈉129.8 mmol/L，鉀 3.27 mmol/L，氯78.1 mmol/L。抽血同時(shí)送檢隨機(jī)尿電解質(zhì)：尿鈉7.4 mmol/L，尿鉀 15.86 mmol/L，尿氯1.8 mmol/L。胸部CT示兩肺少許斑片狀密度增高影（見(jiàn)圖1）。入院后診治過(guò)程：兩次檢測(cè)靜脈血?dú)饧半娊赓|(zhì)示代謝性堿中毒，并血鈉鉀氯偏低，予轉(zhuǎn)兒童腎內(nèi)科。送檢基因檢測(cè)，結(jié)果顯示存在CFTR基因雜合突變（見(jiàn)圖2A）：c.1657C＞T（母源）；c.1766+5G＞T（父源），故診斷“CF”。之后患兒門(mén)診隨訪，現(xiàn)2歲10個(gè)月，無(wú)反復(fù)呼吸道感染表現(xiàn)，生長(zhǎng)發(fā)育可。

圖1 病例1胸部CT示兩肺少許斑片狀密度增高影

病例2：患兒，男，13歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰10年余，加重1周”于2012年8月31日收住院?；颊?0年余前出現(xiàn)咳嗽，伴咳膿痰，偶有發(fā)熱，無(wú)咯血，曾多次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予抗感染治療好轉(zhuǎn)，但病情反復(fù)。2年前曾出現(xiàn)咯血，查肺部CT示兩肺支氣管擴(kuò)張伴感染。1周前患兒受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳黃膿痰，無(wú)咯血，來(lái)我院就診，擬“支氣管擴(kuò)張伴感染”收住。既往史：患兒3歲開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)乏力，不想走路，喜坐、躺。曾住院治療，發(fā)現(xiàn)“低鉀血癥、低鈉血癥、低氯血癥及代謝性堿中毒”。曾診斷為“周期性麻痹、PBS”。追問(wèn)病史，曾有血液檢查（2007年7月）：血鈉132.5 mmol/L，血鉀3.43 mmol/L，血氯102.4 mmol/L；同時(shí)送檢尿液示尿鈉11.2 mmol/L， 尿鉀2.44 mmol/L，尿氯10.7 mmol/L；血?dú)夥治觯簆H 7.56，HCO3-31.9 mmol/L，BE 9.6 mmol/L，Na+134 mmol/L，K+2.31 mmol/L，Cl-91 mmol/L。近5年四肢無(wú)力、低鉀血癥等未發(fā)作。

入院體格檢查：體溫37.2 ℃，心率108次/min，呼吸24次/min，血壓106/74 mmHg，體質(zhì)量36 kg，身高164 cm，BMI：13.4 kg/cm2，營(yíng)養(yǎng)差，呼吸平穩(wěn)，無(wú)口周發(fā)紺，三凹征（-）。兩肺可及少許痰鳴音及中小濕啰音。心腹查體未見(jiàn)異常，輕度杵狀指。血常規(guī)+CRP：CRP 30.4 mg/L，WBC 19.4×109/L，Neu 0.762，Lym 0.163，Hb 143 g/L，PLT 329×109/L。生化檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，總蛋白86.3 g/L，白蛋白33.0 g/L，尿素1.93 mmol/L，肌酐53.8 μmol/L，鈉136.9 mmol/L，鉀3.14 mmol/L，氯100.7 mmol/L。痰及肺泡灌洗液培養(yǎng)均為銅綠假單胞菌。肺部CT：提示兩肺支氣管擴(kuò)張伴感染（見(jiàn)圖3A-C）。鼻竇CT：上頜竇及篩竇炎（見(jiàn)圖3D、E）。入院后診治過(guò)程：入院后予抗感染及對(duì)癥治療?；驒z測(cè)顯示CFTR雜合突變（見(jiàn)圖2B）：c.1657C＞T（母源）和c.1408G＞A（父源），故診斷為“CF，支氣管擴(kuò)張伴感染”。隨訪：患兒出院后隨訪，之后多次因“支氣管擴(kuò)張伴感染”住院。2015年患兒16歲，因“咳嗽、咳痰13余年，加重伴呼吸費(fèi)力1個(gè)月余”住院，床邊胸片示：兩肺彌漫支氣管擴(kuò)張伴感染（見(jiàn)圖3F），診斷“重癥肺炎（銅綠假單胞菌感染）、呼吸衰竭”。入科后予氣管插管、機(jī)械通氣及抗感染治療，病情危重，血?dú)夥治鍪綪CO2多次大于115 mmHg，氧飽和度維持欠佳，家屬要求放棄治療，予簽字出院后死亡。

圖2 CFTR基因突變位點(diǎn)的峰值圖

圖3 病例2影像圖片

2 討論

迄今為止，中國(guó)尚缺乏大樣本的CF流行病學(xué)資料。由于缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，CF常被漏診或誤診[3]。SHEN等[4]對(duì)21例中國(guó)CF兒童的分析顯示，從發(fā)病到最終診斷平均延遲5年，最長(zhǎng)竟隔10年余。而CF合并PBS更易被誤診，原因可能有：①缺少CF新生兒期篩查；②CF患兒發(fā)生PBS時(shí)，常缺少其他CF相關(guān)臨床表現(xiàn)，或呼吸道、消化道癥狀輕微而難以早期診斷。事實(shí)上，CF合并PBS并不少見(jiàn)，PBS可以是CF的首發(fā)或主要表現(xiàn)，也可在疾病發(fā)展過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)[5-6]。YALCIN等[1]報(bào)道241例CF患兒中29例存在PBS，對(duì)該系列患兒近10年隨訪，結(jié)果顯示PBS首次發(fā)作中位年齡為4月齡，其中12例反復(fù)發(fā)作，最后一次PBS發(fā)生年齡最大為48月齡。本研究的2例患兒，病例1首次發(fā)作在4月齡，和報(bào)道一致；病例2首次發(fā)現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥在3歲，但亦可能存在3歲前發(fā)作未被發(fā)現(xiàn)的情況。CF合并PBS患兒CFTR突變位點(diǎn)具有多樣性，本研究2例患兒的基因突變，病例1為c.1657C＞T/c.1766+5G＞T，病例2為c.1657C＞T/c.1408G＞A，均為含有c.1657C＞T的復(fù)合雜合突變。國(guó)內(nèi)兒童CF以及CF合并PBS患兒的基因突變類型特點(diǎn)需要更多的病例資料。

關(guān)于CF合并PBS的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)USTIK等[7]研究指出小嬰兒、母乳喂養(yǎng)、CF診斷延遲、中暑以及嚴(yán)重類型的基因突變與CF患者發(fā)生低電解質(zhì)血癥、代謝性堿中毒有關(guān)。17例發(fā)生低鈉、低鉀、低氯及堿中毒的CF患兒均為母乳喂養(yǎng)，考慮可能和母乳中含鹽成分較少，不能彌補(bǔ)患兒在高溫環(huán)境下大量出汗造成的電解質(zhì)丟失。此外，KINTU等[8]研究亦認(rèn)為，CF患者PBS發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括炎熱的天氣，各種原因引起的體溫升高、嚴(yán)重的呼吸道、胰腺疾病或胃腸道疾病（例如嘔吐、腹瀉）等。本研究病例1患兒為4月齡小嬰兒，雖非母乳喂養(yǎng)，但是在7月炎熱天氣以及呼吸道感染的情況下發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)；病例2患兒低鉀血癥、低鈉血癥亦常在夏天發(fā)生。

綜上，任何年齡的患者尤其是嬰幼兒，若出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、低鈉、低氯、低鉀血癥、代謝性堿中毒反復(fù)發(fā)作，而無(wú)法用其他原因如周期性嘔吐、先天性失氯性腹瀉等疾病解釋時(shí)，應(yīng)考慮CF所致的PBS可能，需注意是否存在慢性呼吸道癥狀或反復(fù)呼吸道感染。汗液氯化鈉濃度＞60 mmol/L及CFTR基因突變是確診的依據(jù)。