乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移診療現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

趙若愚，朱文君，李慶霞

(1.河北省人民醫(yī)院腫瘤四科,河北 石家莊；2.華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山)

0 引言

乳腺癌是世界上女性最常見的惡性腫瘤之一，每年大約有120萬左右女性診斷為乳腺癌，大約有50萬人死于晚期乳腺癌，其中有65%～75%的乳腺癌患者合并有骨轉(zhuǎn)移，而首發(fā)骨轉(zhuǎn)移就占到27%～50%?，F(xiàn)階段，雖然專家共識(shí)及相關(guān)指南對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診治有了全面提升，但是，當(dāng)前乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷、治療以及療效評價(jià)等方面還是過于籠統(tǒng)，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的類型主要是以溶骨性轉(zhuǎn)移為主，對于混合型及成骨性轉(zhuǎn)移的診治方面沒有作過多的闡述，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，我們將乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制、影像學(xué)檢查、治療以及療效評估等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 成骨性骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制

1889年，英國 Paget 提出”種子-土壤”學(xué)說，強(qiáng)調(diào)了腫瘤細(xì)胞和靶組織之間的相互作用，認(rèn)為腫瘤的轉(zhuǎn)移并不是隨機(jī)的，將乳腺癌細(xì)胞比作“種子”，骨微環(huán)境比作“土壤”，骨微環(huán)境為乳腺癌細(xì)胞的生長提供了必要的營養(yǎng)支持。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移是由于腫瘤細(xì)胞與骨細(xì)胞在骨微環(huán)境中的相互作用，成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收被乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的生長因子和細(xì)胞因子打破平衡，從而導(dǎo)致成骨性骨轉(zhuǎn)移及溶骨性骨轉(zhuǎn)移這兩種骨損傷的類型[1]。

目前乳腺癌成骨性轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不明確，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，考慮與成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Runx) 家族蛋白與腫瘤密切相關(guān)，其調(diào)控基因表達(dá)異常會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[2]。其中，Runx2是成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，其參與成骨細(xì)胞的分化和骨組織的發(fā)育，如果Runx2缺乏會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞發(fā)育障礙從而影響骨的形成。Runx2可在成人乳腺的基底和腺上皮細(xì)胞中表達(dá)，通過調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)來參與乳腺的生長，同時(shí)，Runx2在乳腺癌細(xì)胞中也呈現(xiàn)出高表達(dá)[3]。此外，Runx2也是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的激活因子，其表達(dá)程度與乳腺癌細(xì)胞的惡性程度呈正相關(guān)，而與雌激素受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，雌性激素可以調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖，Runx2主要調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的分化與轉(zhuǎn)移，并且其在一定程度上可以抑制雌激素對乳腺癌細(xì)胞的調(diào)控作用。在激素受體陰性的乳腺癌患者中，其常常具有高表達(dá)性[4]。Gokulnath 等人證實(shí)Runx2在MDA-MB-231細(xì)胞系中就是轉(zhuǎn)錄激活因子-3( ATF-3) 的目的基因。在乳腺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過程中，PI3K-Akt信號(hào)通路具有重要作用，而該信號(hào)通路在其過程中就是通過下游信號(hào)分子Runx2實(shí)現(xiàn)的[5]。

2 影像學(xué)診斷

2.1 全身骨顯像(ECT)

根據(jù)放射性核素示蹤技術(shù)，在人體內(nèi)注入放射性的藥物，在ECT下正常組織和發(fā)生病變組織顯現(xiàn)出不相同的放射性濃聚影，從而判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。ECT屬于功能性顯像，具有高靈敏度的特點(diǎn)，對于早期骨轉(zhuǎn)移的診斷具有重大意義，與其它影像學(xué)檢查相比能夠提前3～6個(gè)月[6]。對于未發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的骨轉(zhuǎn)移患者，骨轉(zhuǎn)移病灶能在初期就可以清楚地被檢測出。但是ECT的特異性較X線及CT差，并不能判斷是溶骨性還是成骨性骨轉(zhuǎn)移。此外，骨掃描還具有“閃爍現(xiàn)象”，對于放化療后的腫瘤患者，雖然臨床上表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，但在復(fù)查時(shí)卻表現(xiàn)為暫時(shí)性的濃聚范圍增大，這個(gè)現(xiàn)象是一過性的，經(jīng)過一段時(shí)間后會(huì)得到改善或消失，并且這些患者在之后的隨訪中也被證實(shí)為治療有效。但這種”閃爍現(xiàn)象”帶來骨轉(zhuǎn)移灶惡化的假象會(huì)對療效評估帶來誤導(dǎo)，基于上述情況，ECT對于療效評估無法作出判斷，適合作為篩查。

2.2 X線及CT

X線及CT平片都可以看到轉(zhuǎn)移病灶骨結(jié)構(gòu)的改變，能夠分辨成骨及溶骨，但X線有時(shí)因?yàn)閳D像重疊觀察困難，已逐漸被CT替代。 CT相比X線對骨皮質(zhì)破壞的診斷較為敏感，可顯示骨質(zhì)破壞范圍及軟組織受累的情況。對于成骨性轉(zhuǎn)移，X線與CT均表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、棉團(tuán)狀、磨玻璃狀的高密度影。一項(xiàng)回顧性研究[7]結(jié)果顯示，CT對于胸腰椎成骨性及破骨性骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷具有高敏感性及低的假陽性率，出現(xiàn)假陽性主要有兩個(gè)方面：成骨性轉(zhuǎn)移瘤病例中的退行性變化和溶骨性轉(zhuǎn)移瘤病例中的骨質(zhì)疏松區(qū)域。CT的優(yōu)勢在于可以通過調(diào)節(jié)窗寬窗位建立骨窗，從而可以清晰地辨別骨轉(zhuǎn)移的類型，還可以通過三維重組從多平面觀察骨骼，尤其是肋骨，從而更清晰地顯示出骨轉(zhuǎn)移灶。并且在2014年乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)里提到，CT可以用于骨轉(zhuǎn)移治療的療效評價(jià)。

2.3 核磁共振(MRI)

相比CT、X線，MRI不能清楚辨別骨轉(zhuǎn)移的類型，但在一些META分析[8-9]里表明MRI在骨轉(zhuǎn)移灶檢出方面的表現(xiàn)比骨掃描和CT更為精確。MRI對于水及脂肪組織有更好的觀察能力，因此，對于脊柱骨轉(zhuǎn)移的患者，可以通過MRI來進(jìn)一步明確有無脊髓受壓的情況。但對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的效評價(jià)方面仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。

2.4 18F-FDG PET/CT

與骨掃描相比，18F-FDG PET/CT具有較高的敏感度、特異度和符合率，但對于成骨性病灶的檢出程度比溶骨性病灶較低，這是因?yàn)槌晒切圆≡畹钠咸烟谴x不如溶骨性病灶旺盛[11]。18F-FDG PET/CT對于溶骨性和骨髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的病灶診斷優(yōu)勢明顯，對于單純成骨性病 變探測效率較低[12]。因此，18F-FDG PET/CT顯像并不能替代骨掃描，但兩者可以相互補(bǔ)充，有助于骨轉(zhuǎn)移灶的全面檢出。PET/CT在骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦[13]。

治療：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移以溶骨性居多，容易發(fā)生疼痛加劇、高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折等骨相關(guān)事件(SREs)，針對骨轉(zhuǎn)移灶應(yīng)及時(shí)積極治療，可以通過局部放療及雙磷酸鹽治療，也可通過手術(shù)針對病理性骨折及脊髓壓迫等癥狀進(jìn)行干預(yù)。但是，作為穩(wěn)定的成骨性轉(zhuǎn)移患者，是否也同樣需要積極治療呢，對骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行局部放療的目是為了預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶帶來的癥狀或功能障礙，而大部分成骨性骨轉(zhuǎn)移的患者是沒有骨痛、骨折等SREs發(fā)生，對于這一部分病人，尚沒有共識(shí)及相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)放療的效益，此外，雙磷酸鹽是否有必要應(yīng)用呢，查閱文獻(xiàn)，雙磷酸鹽對于骨相關(guān)事件的預(yù)防及緩解有著很大的作用，有文章表明超過50%未應(yīng)用雙膦酸鹽的骨轉(zhuǎn)移的患者，兩年內(nèi)會(huì)發(fā)生≥1 件骨并發(fā)癥的事件，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究在實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的患者，包括肺癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌，在未用雙磷酸鹽中，骨并發(fā)癥包括：病理性骨折、椎體壓縮、腫瘤引起的高鈣血癥及骨痛，其發(fā)生率都明顯高于應(yīng)用雙磷酸鹽組[14]。同時(shí)有研究實(shí)驗(yàn)表明[15]唑來膦酸在體外可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)凋亡，從而減少成骨性轉(zhuǎn)移，并且成骨性轉(zhuǎn)移也會(huì)刺激破骨細(xì)胞的激活，對于乳腺癌細(xì)胞也可能會(huì)有上述抑制的可能。此外，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，雙磷酸鹽在減輕和預(yù)防骨相關(guān)事件之外也具有延遲或預(yù)防骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用，AZURE[16]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對于早期乳腺癌的患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用唑來膦酸可以降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。除此之外，雙磷酸鹽還具有直接或和間接的抗腫瘤效應(yīng)，并且與化療藥、內(nèi)分泌藥、放療等具有協(xié)同效應(yīng)。有不少試驗(yàn)研究[17-21]都在表明雙磷酸鹽在骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防、抗血管、抗腫瘤以及與放療、化療和內(nèi)分泌治療的協(xié)同作用等方面表現(xiàn)出一定的使用價(jià)值。雙磷酸鹽有著一系列的好處，那我們是不是對于成骨性轉(zhuǎn)移就要必須使用呢？我們查閱這些文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)大部分試驗(yàn)都是基于小型臨床研究，大型的臨床數(shù)據(jù)仍然欠缺，并且，試驗(yàn)僅僅是以骨轉(zhuǎn)移為研究，并沒有具體細(xì)分為是溶骨性還是成骨性轉(zhuǎn)移，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移主要是以溶骨性為主，因此，上述研究可以認(rèn)為大部分主要是針對溶骨性轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行討論，對于成骨性的療效并不一定有顯著效果。乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移本身不易引起骨相關(guān)事件，且本身屬于穩(wěn)定狀態(tài)，在PET-CT中發(fā)現(xiàn)成骨性病灶的代謝活性要明顯低于溶骨性病灶和混合性病灶[22]，并且在2014版《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》里也提到，對于預(yù)防骨轉(zhuǎn)移目前是不推薦使用雙磷酸鹽的。此外，有專家認(rèn)為對于乳腺癌成骨性轉(zhuǎn)移的患者，積極治療原發(fā)腫瘤要比局限在骨轉(zhuǎn)移的治療上效果好，有研究表明[23]患者出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移時(shí)間推遲半年及以上，患者的預(yù)后就會(huì)有明顯改觀，而針對預(yù)防內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移，尚沒有充足的試驗(yàn)證明雙磷酸鹽是有效的，所以應(yīng)該積極針對乳腺癌進(jìn)行全身藥物治療，此外，雙磷酸鹽具有一些列副反應(yīng)，如果患者沒有骨折、骨痛等骨相關(guān)癥狀，并且是作為一種穩(wěn)定的成骨性轉(zhuǎn)移，過早應(yīng)用雙磷酸鹽對于患者的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能都會(huì)帶來影響。因此，基于上述情況，對于乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的患者，是否有必要應(yīng)用唑來膦酸目前尚無定論，仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)。

3 療效評價(jià)

目前乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成共識(shí)，1981 年世界衛(wèi)生組織WHO是以X線作為骨轉(zhuǎn)移療效評價(jià)手段。認(rèn)為溶骨性骨轉(zhuǎn)移病灶治療后出現(xiàn)鈣化屬于部分緩解(partialresponse，PR)；而成骨性骨轉(zhuǎn)移病灶的骨質(zhì)密度降低屬于PR。原有病灶的擴(kuò)大和(或)出現(xiàn)新的病灶均視為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)[24]，上述也提到了，隨著技術(shù)發(fā)展，CT目前已逐漸替代X線用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效評價(jià)，目前療效評價(jià)大多數(shù)人仍沿用WHO的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但此方法仍有不足之處，孟祥穎、宋三泰[25-26]研究發(fā)現(xiàn)，對于乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的患者，骨轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)鈣化，成骨性病灶增大、增多也屬于PR的表現(xiàn)，而成骨性轉(zhuǎn)移病灶的骨質(zhì)密度減低，出現(xiàn)溶骨性改變，則是病情進(jìn)展的表現(xiàn)。他們認(rèn)為對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者，無論是成骨性還是溶骨性，在治療過程中出現(xiàn)新的成骨性病灶或者在原來病灶基礎(chǔ)上有成骨性修復(fù)，都不屬于病情進(jìn)展的表現(xiàn)，如果患者在治療期間骨轉(zhuǎn)移灶既沒有出現(xiàn)鈣化，也沒有出現(xiàn)溶骨現(xiàn)象，則屬于病情穩(wěn)定(stable disease，SD)。

而針對上述SD或PR的患者就需按照“效不更方”的原則繼續(xù)當(dāng)前治療，不可輕易改變治療方案。

乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的相對較少，目前仍缺乏數(shù)據(jù)研究，但基于綜上所查相關(guān)文獻(xiàn)，對于乳腺癌患者，可先用ECT篩查是否有骨轉(zhuǎn)移，再進(jìn)行CT檢查，尤其是骨窗CT來確定骨轉(zhuǎn)移的類型并用來作基線評估，對于乳腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移的患者，再針對患者激素受體情況、HER-2受體情況進(jìn)行相應(yīng)的化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療，對于有骨痛或病理性骨折危險(xiǎn)的可進(jìn)行局部放療或應(yīng)用雙磷酸鹽治療，而的對于沒有骨痛、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件的患者，雙磷酸鹽的應(yīng)用仍然尚無定論。治療期間用CT作療效評估，對于病灶出現(xiàn)溶骨性改變的，應(yīng)更改治療方案，而病灶出現(xiàn)鈣化，成骨性病灶增多、增大，或者及沒有出現(xiàn)鈣化也沒有出現(xiàn)溶骨性改變的這類患者，按原方案繼續(xù)治療。目前乳腺癌成骨性轉(zhuǎn)移診療尚未達(dá)成共識(shí)，仍需要大量的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)一步指導(dǎo)我們的診療思路。