腸道微生態(tài)理念在慢性便秘治療中的應用研究

田宏亮， 李 寧

（同濟大學附屬第十人民醫(yī)院腸道微生態(tài)治療中心，上海 200072）

慢性便秘是一種以排便困難、排便不盡感、糞便干結(jié)、排便次數(shù)減少等癥狀為主的疾病[1-2]。慢性便秘很常見，嚴重影響生活質(zhì)量[3-5]，也給醫(yī)療資源帶來沉重的負擔[6]。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、精神壓力的增加、生活飲食習慣的改變、運動鍛煉的減少，慢性便秘日漸高發(fā)。在美國，每年僅用于非處方藥瀉劑的花費就達8.21億美元[7]。便秘可誘發(fā)其他疾病，如腹部不適、胃食管反流、功能性消化不良等，還會導致焦慮、抑郁、強迫癥、軀體化障礙等精神心理性疾病[5,8]。

慢性便秘傳統(tǒng)治療主要依賴于各類型藥物，包括如下：①容積型瀉藥，如歐車前親水膠、聚卡波非鈣、麥麩、甲基纖維素等[9]；②滲透性瀉藥，如聚乙二醇、乳果糖等[10]；③刺激性瀉藥，如比沙可啶、番瀉葉、酚酞等；④促動力藥，如普蘆卡比利等[11]。中藥方劑多含有蒽醌類瀉藥，易導致結(jié)腸黑變病。上述藥物總體療效欠佳，長期使用不良反應較大。手術(shù)治療通常創(chuàng)傷較大，病人接受度有限。

腸道菌群在慢性便秘發(fā)病中的作用及其機制

隨著腸道微生物研究的不斷深入，學者發(fā)現(xiàn)慢性便秘病人的腸道菌群與健康人有較大差別[12-13]。另外，便秘病人腸道菌群的改變也被證實與結(jié)腸運輸時間和甲烷產(chǎn)生有關(guān)。其中甲烷已被證實可導致腸道運動減慢。近期研究顯示，擬桿菌門屬類在便秘病人結(jié)腸黏膜中明顯增加[14]。布里斯托糞便性狀評分是臨床評價便秘程度的一項重要指標，評分越低，便秘癥狀越重。有研究發(fā)現(xiàn)該評分與腸道菌群多樣性成反比，與擬桿菌門/硬壁菌門的比例成反比[15]。對于便秘癥狀評估的另一個重要參數(shù)——排便頻率，研究同樣發(fā)現(xiàn)其與腸道菌群多樣性有關(guān)，表現(xiàn)為排便頻率越高，菌群多樣性越低[16]。筆者研究團隊也發(fā)現(xiàn)慢性便秘病人結(jié)腸黏膜菌群發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜菌群多樣性減少。近期筆者通過宏基因組學分析方法對慢性便秘病人的腸道菌群進行分析，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，慢性便秘病人的腸道菌群多樣性增加，且便秘組與健康對照組相關(guān)功能菌群以及功能通路存在差異。所以，慢性便秘的病理生理改變遠不限于以往所關(guān)注的，腸道菌群可能為研究慢性便秘提供了新的視角。

腸道菌群通過何種代謝途徑影響腸動力。目前大多數(shù)研究提示，腸道菌群可能通過其代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸和膽汁酸等干擾腸道平滑肌的收縮運動[17-19]。

膽汁酸在腸道消化吸收脂肪以及脂溶性維生素中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，而高效的膽汁酸肝腸循環(huán)又能保證大部分膽汁酸重復利用。初級膽汁酸主要通過回腸末端腸上皮細胞上的鈉離子依賴轉(zhuǎn)運體被主動重吸收。膽汁酸的吸收與分泌受多種因素調(diào)控，且生物反饋調(diào)控機制與膽汁酸合成過程中的一些限速酶有關(guān)[20]。膽汁酸在功能性胃腸病中發(fā)揮了許多不同的生理調(diào)控作用，如腸道動力、腸道分泌功能、腸屏障功能、內(nèi)臟感覺功能等。膽汁酸也可作為重要的信號分子在腸道外發(fā)揮重要作用[21]。由于膽汁酸在腸道內(nèi)可抑制細菌繁殖，而膽汁酸解離和轉(zhuǎn)運需依賴腸道菌群相關(guān)酶途徑，因此，腸道菌群與膽汁酸的含量處于動態(tài)平衡[22]。另一方面，膽汁酸又可通過其抗細菌和黏膜免疫刺激作用在預防小腸細菌過度生長中發(fā)揮重要作用[23]。人類的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的膽汁酸可通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)通路抑制小腸腸道動力，而促進乙狀結(jié)腸和直腸的腸道動力。關(guān)于膽汁酸與腸道動力的基礎和臨床研究較多[24-26]。研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可通過促進腸嗜鉻細胞和內(nèi)源性初級傳入神經(jīng)元釋放相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，從而促進腸道蠕動反射[27]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，次級膽汁酸可通過促進結(jié)腸組織中的腸嗜鉻細胞TPH1表達，進而有利于5羥色胺的產(chǎn)生[28]。

另一個重要腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸其在腸道內(nèi)主要通過腸道菌群分解糖類，如膳食纖維和抗性淀粉而產(chǎn)生[29]。短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸等。由于短鏈脂肪酸可作為腸道上皮細胞的能源物質(zhì)以及相關(guān)信號通路分子調(diào)節(jié)腸道生理和免疫功能，其對機體大有益處，尤其是丁酸和丙酸。不僅如此，短鏈脂肪酸也可作為脂肪生成和糖異生的底物[30-31]。腸道內(nèi)許多細菌參與丁酸的產(chǎn)生，比如普氏糞桿菌、直腸真桿菌、霍氏真桿菌、羅氏弧菌等[32]。

如何利用腸道微生態(tài)理念治療慢性便秘。筆者詳細闡述了腸道微生態(tài)治療的理念，即明確臨床適應證后，結(jié)合水溶性膳食纖維、益生菌、全菌譜活菌移植及鼻飼腸內(nèi)營養(yǎng)等技術(shù)，來系統(tǒng)改善腸道功能，從而實現(xiàn)腸道功能障礙的有效治療[33]。

益生元主要指膳食纖維。常見的益生元有果膠、低聚果糖、菊粉、異麥芽低聚糖等，可作為底物被機體腸道內(nèi)細菌利用，對宿主的健康有益。研究發(fā)現(xiàn)半乳寡聚糖可促進腸道蠕動并緩解便秘，果聚糖可通過腸道菌群促進腸道運動從而改善便秘癥狀[34-35]。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)益生元有利于改善便秘癥狀，也逐漸被臨床醫(yī)師所推薦。研究發(fā)現(xiàn)膳食纖維主要在近端結(jié)腸作為腸道菌群的能源底物被降解。該過程不僅有利于刺激腸道細菌繁殖，而且顯著增加糞便體積，促進排便。另外，膳食纖維可分解代謝為短鏈脂肪酸，后者可促進腸道動力[36]。膳食纖維也是結(jié)腸內(nèi)細菌發(fā)酵產(chǎn)生氣體（如氫氣、甲烷、二氧化碳）的重要底物來源。這些氣體既可增加糞便體積，又能促進結(jié)腸運動[37]。其中，果膠作為一種重要的水溶性膳食纖維，經(jīng)腸道菌群分解為短鏈脂肪酸，為很多細菌的生長提供能量，促進相關(guān)菌群定植[38]。筆者團隊近期開展了益生菌聯(lián)合益生元治療慢傳輸型便秘的隨機對照臨床研究。結(jié)果顯示，該治療的臨床緩解率和臨床改善率均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療，便秘癥狀明顯好轉(zhuǎn)[39]。

一項薈萃分析顯示，益生菌可治療慢性便秘，明顯改善每周排便次數(shù)[40]。結(jié)果顯示在36名健康女性中，連續(xù)補充乳雙歧桿菌DN-173101菌種10 d，全消化道運輸時間和乙狀結(jié)腸運輸時間均明顯縮短[41]。益生菌改善慢性便秘的機制可能包括3方面：①益生菌調(diào)整便秘病人的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，優(yōu)化腸道菌群結(jié)構(gòu)比例；②益生菌代謝產(chǎn)物改變腸道感受器和運動功能；③益生菌調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，改變腸腔pH值[42-43]。

菌群移植

菌群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）是將健康供體的腸道菌群通過某種方式移植于病人腸道內(nèi)，重新構(gòu)建腸道微生態(tài)系統(tǒng)。追溯FMT的相關(guān)歷史，發(fā)現(xiàn)最早將糞菌液用于人類疾病的治療是我國東晉時期葛洪在其所寫的 《肘后備急方》中提到糞菌液用于治療嚴重腹瀉等胃腸道疾病。16世紀李時珍也在《本草綱目》中提到口服糞菌液治療嚴重腹瀉和便秘等胃腸道疾病[44]。1958年，Eiseman等[45]首次在相關(guān)文獻中報道FMT用于治療人類難辨艱難梭菌感染。1989年，Borody等[46]用內(nèi)鏡將供體糞便上清液注入病人結(jié)腸，以治療慢性便秘。近年開展的慢性便秘病人腸道糞便及黏膜菌群的基線研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與糞便性狀及硬度有明確的相關(guān)性[15]。筆者團隊4年前開始致力于FMT治療便秘的研究與應用，進行FMT菌液治療慢傳輸型便秘、菌群膠囊相關(guān)研發(fā)制備、菌群移植聯(lián)合水溶性膳食纖維治療慢傳輸型便秘等臨床研究[47-49]。2017年，筆者團隊進行隨機對照研究，F(xiàn)MT植組療效優(yōu)于常規(guī)治療組。3個月后臨床治愈率和改善率分別達36.7%和53.3%，優(yōu)于常規(guī)治療組的13.3%和20.0%[49]。目前，F(xiàn)MT的療效優(yōu)于新型促腸動力藥物[50]。為有效克服病人無法耐受鼻腸管及中、長期移植療效減退的問題，團隊利用真空負壓冷凍技術(shù)及耐酸膠囊殼技術(shù)，制備滿足臨床需要的菌群膠囊，已在臨床應用。

FMT的可能機制分析如下：①通過重新構(gòu)建病人的腸道菌群系統(tǒng)，恢復原先腸道菌群的豐度和多樣性；②有利于增加天然優(yōu)勢菌群，與有害菌群競爭，獲取棲息空間和腸道內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)，恢復腸道菌群的平衡，有利于促使有害菌群的比例下降，從而形成健康的腸道微生態(tài)系統(tǒng)；③改變腸道菌群代謝水平，如調(diào)整膽汁酸代謝過程和短鏈脂肪酸代謝過程；④菌群移植可能在一定程度上改善腸道的免疫系統(tǒng)[51]。隨著臨床療效逐漸被證實，病人對于FMT的接受度大幅提高，從剛開始拒絕此類治療，到逐漸愿意接受治療，尤其是在臨床醫(yī)師的指導下。隨著腸道微生態(tài)治療相關(guān)臨床研究的深入，相信越來越多的病人愿意接受該無明顯不良反應且安全有效的治療方案。

基于上述對腸道菌群在人體疾病中作用的認識，筆者團隊在國內(nèi)率先提出飲食和生活方式調(diào)整、益生菌和益生元、各類緩瀉劑、腸道微生態(tài)治療及外科手術(shù)治療的五階梯治療方案。數(shù)以萬計的慢性便秘病人得到有效治療。腸道微生態(tài)治療作為現(xiàn)代醫(yī)學的新理念，將會為慢性便秘的診治開拓新的思路。