血清sP－selectin 聯(lián)合腦利鈉肽檢測(cè)對(duì)乙型肝炎后肝硬化患者的預(yù)后價(jià)值

陳 鶴

乙型肝炎后肝硬化是指由乙型肝炎病毒引起的以肝組織再生結(jié)節(jié)、彌漫性纖維化及假小葉形成為特征的慢性肝臟疾病，是所有進(jìn)展性肝病的終末期［1］。肝硬化可分為代償期和失代償期，代償期患者常見惡心、乏力、腹脹等癥狀，失代償期肝硬化患者可出現(xiàn)體重減輕、凝血因子減少、造血功能降低、肝掌、蜘蛛痣、腹水門靜脈高壓等癥狀，隨著疾病進(jìn)一步發(fā)展，肝硬化患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟?，威脅患者生命［2，3］。 臨床通常以影像學(xué)、病理組織檢查以及血清指標(biāo)檢查作為評(píng)估肝硬化病情的主要手段，近年來較多研究顯示， 血清可溶性P－選擇素 （soluble P－selectin，sP－selectin） 及腦利鈉肽 （brain natriuretic peptide，BNP）與乙型肝炎后肝硬化病情發(fā)展有密切關(guān)系，但臨床上尚無血清sP－selectin 聯(lián)合BNP 在乙型肝炎后肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟┑念A(yù)后研究，因此該研究從此角度出發(fā)，對(duì)111 例乙型肝炎后肝硬化與42例肝癌患者進(jìn)行了分析，具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取筆者醫(yī)院2016年8月—2018年4月肝膽內(nèi)科收治的111 例乙型肝炎后肝硬化患者作為研究對(duì)象，隨訪時(shí)間1年，其中42 例乙型肝炎后肝硬化患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦伟?納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合《病毒性肝炎與肝硬化》［4］中關(guān)于肝硬化及肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 患者之前未進(jìn)行過介入及手術(shù)治療；（3）患者年齡 30～55 歲。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者非乙型肝炎病毒引起的肝硬化；（2）患者近一個(gè)月內(nèi)接受過相關(guān)藥物治療；（3）患者伴有嚴(yán)重心、腦、腎疾病。 患者平均年齡（43．57±2．37）歲；男 58 例，女53 例； 乙型肝炎后肝硬化患者按照 Child－Pugh 分級(jí)分為 A 級(jí) 58 例，B 級(jí) 31 例，C 及 22 例； 肝癌患者按照 TNM 分期：Ⅰ期 26 例，Ⅱ期 16 例。 患者知情同意并簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2 觀察指標(biāo) 2 組患者均取清晨空腹靜脈血10 ml，3200 r/min 離心 10 min， 取上層血清置于冰箱中保存?zhèn)溆谩?取血清標(biāo)本2 ml，解凍后用凍干粉以 1∶20 比例溶解后采用雙抗體夾心 ABC－ELISA 試劑盒（上海通蔚實(shí)業(yè)有限公司）測(cè)定血清sP－selectin水平；采用雙抗體夾心ELISA 試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）測(cè)定血清BNP 水平。

圖2 肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌ROC 曲線分析

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22．0 統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，組間采用單因素方差分析， 組間兩兩比較采用snk－q 檢驗(yàn)；采用Pearson 線性相關(guān)分析，采用Logistic 單因素危險(xiǎn)因素分析，應(yīng)用受試者工作曲線（ROC）評(píng)價(jià)各參數(shù)對(duì)肝硬化轉(zhuǎn)原發(fā)性肝癌的預(yù)測(cè)價(jià)值， 以P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 Child-Pugh 不同分級(jí)乙型肝炎后肝硬化患者的血清 sP-selectin、BNP 水平 Child－Pugh A 級(jí)乙型肝炎后肝硬化患者的血清sP－selectin、BNP、顯著低于 B 級(jí)與 C 級(jí)，B 級(jí)肝硬化患者的血清 sP－selectin、BNP 水平顯著低于 C 級(jí)， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表 1。

表1 Child-Pugh 不同分級(jí)患者的血清 sP-selectin、BNP 水平比較（±s）

表1 Child-Pugh 不同分級(jí)患者的血清 sP-selectin、BNP 水平比較（±s）

注：與 A 級(jí)比較，＊P＜0．05；與 B 級(jí)比較，#P＜0．05。

指標(biāo) n A 級(jí) 58 B 級(jí) 31 C 級(jí) 22 sP－selectin（ng/ml） BNP（pg/ml）10．07±4．63 178．51±47．37 11．13±4．92＊ 243．96±56．18＊14．33±5．47＊# 325．85±62．24＊#

2.2 不同肝癌分期患者的血清sP-selectin、BNP水平比較 原發(fā)性肝癌Ⅰ期患者血清sP－selectin、BNP 顯著高于Ⅱ期患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），見表 2。

表2 不同肝癌分期患者的血清sP-selectin、血清 BNP 水平比較（±s）

表2 不同肝癌分期患者的血清sP-selectin、血清 BNP 水平比較（±s）

指標(biāo) nⅠ期 26Ⅱ期 16 t 值 －P 值 －sP－selectin（ng/mL） BNP（pg/mL）19．84±6．52 432．74±77．86 29．70±6．83 543．17±82．39 3．877 3．624＜0．001 0．001

2.3 血清sP-selectin、BNP 在乙型肝炎后肝硬化患者中的相關(guān)性 Pearson 分析顯示，乙型肝炎后肝硬化和肝癌患者血清sP－selectin 與BNP 水平呈正相關(guān)（r=0．401，r=0．476，且 P＜0．05），見圖 1。

2.4 乙型肝炎后肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌的單因素Logistic 回歸分析 以乙型肝炎后肝硬化進(jìn)展為肝癌作為因變量， 建立單因素Logistic 回歸分析，血清sP－selectin、BNP 是乙型肝炎后肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素（P＜0．05），見表 3。

圖1 血清sP-selectin、BNP 在乙型肝炎后肝硬化（左）和肝癌（右）患者中的相關(guān)性

2.5 肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素的診斷效果分析 診斷效果分析顯示， 血清sP－selectin聯(lián)合 BNP 的診斷效能 （AUC=0．898） 高于血清 sP－selectin、BNP 單獨(dú)檢驗(yàn) （AUC=0．848；AUC=0．790），見表 4、圖 2。

圖2 見封三

3 討 論

乙型肝炎后肝硬化是由于機(jī)體遭受乙型肝炎病毒侵襲后，肝細(xì)胞逐漸壞死，造成肝細(xì)胞、組織的結(jié)節(jié)狀及纖維性的增生，正常的肝小葉被假小葉取代的慢性疾病［5］。在肝硬化的基礎(chǔ)上，肝纖維化及炎癥的反復(fù)和持續(xù)性進(jìn)展，致使肝功能失代償、導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張及出血、門靜脈高壓、急性腎損傷、肝性腦病，甚至肝細(xì)胞癌等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥， 研究數(shù)據(jù)顯示我國(guó)2015年原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)為46 萬人，死亡42 萬人，超過世界發(fā)病總數(shù)的50%， 已經(jīng)為危害人類健康的公共問題，早期診斷及治療肝硬化， 對(duì)患者的預(yù)后具有重大意義［6，7］。

該研究結(jié)果顯示，Child－Pugh A 級(jí)肝硬化患者的血清 sP－selectin、BNP 水平顯著低于 B 級(jí)與 C級(jí)，B 級(jí)肝硬化患者的血清 sP－selectin、BNP 水平顯著低于 C 級(jí)， 原發(fā)性肝癌Ⅰ期患者血清 sP－selectin、BNP 顯著高于Ⅱ期患者， 表明血清 sP－selectin、 血清BNP 在肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展中有重要意義，可反映出肝硬化及原發(fā)性肝癌的嚴(yán)重程度［8，9］。 Logistic 回歸分析也顯示血清 sP－selectin、 血清BNP 均為導(dǎo)致肝硬化轉(zhuǎn)為原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素。 sP－selectin 是由789 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的一種糖蛋白，具有促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮或血小板相互作用（黏附）的功能［10，11］。 正常情況下，P－selectin 在人體血小板及內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)水平較低，甚至無表達(dá)，但當(dāng)病毒、炎性介質(zhì)等有害因子侵入血小板及內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞表面便會(huì)分泌大量的P－selectin， 這些 P－selectin 入血后在酶解的作用下轉(zhuǎn)化為sP－selectin， 造成患者體內(nèi)血清sP－selectin表達(dá)水平異常增高［12－14］。王烈等［15］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者sP－selectin 顯著高于代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者， Ⅱ期原發(fā)性肝癌患者 sP－selectin 顯著高于Ⅰ期患者。心室負(fù)荷過重及室壁張力增強(qiáng)時(shí)， 心室可刺激分泌出BNP，BNP 與尿鈉肽結(jié)合后可起到擴(kuò)張血管組織、 降低肺毛細(xì)血管壓力、降低血壓、減少腎臟對(duì)鈉的重吸收、提高腎臟的血流量等生理功能［16，17］。劉丹等［18］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)擴(kuò)張血管的滅活物質(zhì)會(huì)減少，引發(fā)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)可導(dǎo)致心室壁收縮及舒張功能的障礙，此時(shí)機(jī)體BNP 表達(dá)水平會(huì)異常增高， 加上肝功能受損患者出現(xiàn)水鈉失衡時(shí)，肝臟內(nèi)的BNP 系統(tǒng)可被激活， 也會(huì)造成BNP 水平升高。Abbas 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，BNP 的表達(dá)水平隨著肝硬化的進(jìn)展而增加，在早期檢測(cè)肝硬化患者心臟結(jié)構(gòu)和功能異常中具有較高的敏感性和特異性。Toussaint［20］將 207 位行肝移植手術(shù)的肝硬化患者進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)BNP 是肝移植術(shù)后死亡的高危因素，可用于預(yù)測(cè)肝硬化患者肝移植后的早期結(jié)局。 肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素ROC 曲線下分析顯示，sP-selectin 聯(lián)合BNP 診斷對(duì)肝細(xì)胞癌變敏感度最高，其診斷效能最優(yōu)。

表3 肝硬化患者進(jìn)展成原發(fā)性肝癌的單因素Logistic 回歸分析

綜上所述，血清sP-selectin 與BNP 是導(dǎo)致乙型肝炎后肝硬化轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素，對(duì)肝硬化及肝癌的發(fā)生發(fā)展有重要意義， 血清sP-selectin 聯(lián)合BNP 對(duì)乙型肝炎后肝硬化預(yù)后及轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝癌具有較高診斷價(jià)值。