吸煙對支氣管哮喘的影響

喬亞珍，劉超武

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，天津)

1 煙草煙霧毒性成分的分子特點(diǎn)

香煙煙霧由超過7000 種不同的化合物組成，其中大部分化學(xué)物質(zhì)對呼吸道細(xì)胞不具有良影響。除了已知的50 多種人類致癌物以外，香煙煙霧中還含有一氧化碳、氨、丙酮、尼古丁、對苯二酚等有害毒素，化學(xué)反應(yīng)性固體和氧化劑(超氧化物、過氧化氫和氧化氮)。

煙草煙霧中的化合物可以直接影響肺細(xì)胞的功能，產(chǎn)生促炎、細(xì)胞毒性、誘變和致癌特性。特別是吸入氧化劑導(dǎo)致直接的肺損傷和炎癥反應(yīng)的激活，并導(dǎo)致進(jìn)一步組織損傷。氧化應(yīng)激在哮喘、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化(IPF)、囊性纖維化(CF)和成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)等許多炎癥性肺部疾病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。吸煙者增加的氧化負(fù)擔(dān)是由吸入的煙草煙霧中的活性氧和活性氮(RNS)產(chǎn)生，并被激活的炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞，上皮細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞)釋放到肺組織中。香煙煙霧與上皮襯液的相互作用在氣道中進(jìn)一步產(chǎn)生氧自由基，香煙煙霧和上皮襯液中含有的金屬離子(如鐵離子)能催化自由基的產(chǎn)生。氧化劑和抗氧化劑之間的不平衡，有利于直接對脂類、蛋白質(zhì)、核酸和肺基質(zhì)成分的損害。氧化應(yīng)激的其他后果包括增加細(xì)胞凋亡、損害骨骼肌肉的功能、粘液高分泌和降低類固醇激素受體的遷移能力和親和力。氧自由基的增加加速了抗蛋白酶(比如α1-抗胰蛋白酶)的失活和金屬蛋白酶的激活，導(dǎo)致肺部蛋白酶/抗蛋白酶的失衡，這直接導(dǎo)致了肺基質(zhì)的退化。此外，吸煙使得肺部主要的抗氧化劑谷胱甘肽耗竭，細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的改變通過增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、染色質(zhì)重構(gòu)(組蛋白乙?；?去乙?；?和氧化還原敏感性、激活轉(zhuǎn)錄因子(如核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1))，從而引起肺部炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，后者對白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子等促炎介質(zhì)的基因表達(dá)至關(guān)重要，并將香煙的暴露和細(xì)胞因子產(chǎn)生聯(lián)系在一起。吸煙可以通過誘導(dǎo)表觀基因組的變化，改變細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄，比如DNA 的甲基化、微小核糖核酸的表達(dá)以及組蛋白的修正。

2 吸煙與哮喘的關(guān)系

目前有證據(jù)表明吸煙與肺部過敏性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是父母吸煙(無論是孕前還是懷孕過程中)都會增加嬰幼兒過敏性疾病的發(fā)生率。從機(jī)制上來講，吸煙(主動或被動)主要通過改變免疫系統(tǒng)多種細(xì)胞功能，增強(qiáng)過敏性炎癥反應(yīng)和氣道敏感性來影響免疫功能[3，10-18]。吸煙能夠減弱Th1 型免疫反應(yīng)，增強(qiáng)Th2型免疫反應(yīng)，Bozinovski 等研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧的暴露促進(jìn)了IL-17A 的釋放，IL-17A 來源于非經(jīng)典途徑的T 細(xì)胞，比如自然殺傷細(xì)胞(NK-cells)和γδ T-cells ，是哮喘發(fā)病機(jī)制中重要的促炎因子[19]。既往研究發(fā)現(xiàn)二手煙(second-hand smoke，SHS)暴露增加了兒童呼吸道感染、中耳炎、嬰兒猝死綜合征以及認(rèn)知和行為問題的發(fā)生率[7-8]。據(jù)估計，二手煙每年大約導(dǎo)致165，000 名5 歲以下兒童死于嚴(yán)重的肺炎[9]。研究者通過在呼吸道合胞病毒感染的嬰幼兒肺炎患者中調(diào)查，發(fā)現(xiàn)二手煙(second-hand smoke，SHS)增加了兒童呼吸道感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。幼年呼吸道合胞病毒感染是反復(fù)發(fā)生的哮鳴音以及兒童哮喘重要的危險因素。

大量的證據(jù)表明，父母親吸煙與兒童特異性標(biāo)記物有關(guān)，如血清總IgE、嗜酸細(xì)胞以及皮膚點(diǎn)刺試驗陽性[20-22]。同時，成人重度吸煙者的血清IgE 也通常是增高的[23]。近期的研究表明，香煙煙霧暴露與兒童血清IgE 增高及皮膚點(diǎn)刺試驗敏感性增高具有明確的相關(guān)性。香煙暴露增加了兒童對于蟑螂、草地花粉以及食物過敏的發(fā)生率，并與暴露的時間及計量呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)性[24,25]。而且，父母吸煙的兒童罹患喘鳴、哮喘、氣道高反應(yīng)性疾病以及過敏性鼻炎的風(fēng)險大大增加[26-30]。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，吸煙與哮喘的發(fā)生和嚴(yán)重性密切相關(guān)[31,32]。吸煙導(dǎo)致哮喘癥狀惡化、肺功能下降和對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性下降。在曾有過短暫吸煙史的青少年哮喘患者中氣道結(jié)構(gòu)的變化已經(jīng)發(fā)生。同時，幼年時期的香煙煙霧暴露與肺功能下降、兒童哮喘、成人哮喘的發(fā)生均有密切關(guān)系。根據(jù)Burke 等人的研究結(jié)果，被動吸煙使兒童喘息和哮喘的發(fā)生增加至少20%[33]。幼年時期的香煙煙霧暴露影響肺部的生長發(fā)育，導(dǎo)致終生罹患肺部疾病的風(fēng)險增加。和吸煙導(dǎo)致的其他肺部疾病一樣，香煙暴露導(dǎo)致肺功能不健全，對人類健康的影響不容忽視。環(huán)境中香煙煙霧暴露影響哮喘發(fā)生的三個途徑，分別是細(xì)胞凋亡、P38，絲裂源蛋白 激 酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和TNF 途 徑。這些機(jī)制均已在肺功能受損的慢阻肺患者中得到體現(xiàn)[34]。

3 吸煙與過敏性鼻炎的關(guān)系

在成人，吸煙加重了過敏性鼻炎的癥狀，增加過敏性鼻炎患者鼻息肉的發(fā)生率，香煙煙霧對鼻上皮細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，促炎和抗炎作用使得活性氧(reactive oxygen species ，ROS)產(chǎn)生增加，Toll 樣受體4 表達(dá)，脂多糖和白介素-17A 合成，在兒童和青少年過敏性鼻炎患者中，香煙煙霧暴露后續(xù)的結(jié)果是鼻竇中免疫細(xì)胞組成的變化，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞演變而來的樹突細(xì)胞數(shù)量增加，嗜酸細(xì)胞趨化因子及嗜酸細(xì)胞在鼻上皮細(xì)胞中表達(dá)增加[35]。由于樹突細(xì)胞在TH2 型炎癥反應(yīng)中起重要的作用，因此單核細(xì)胞分化的樹突細(xì)胞數(shù)量的增加進(jìn)一步加速了過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。而且，香煙煙霧的暴露通過干擾鼻上皮細(xì)胞分泌抗菌肽增加宿主對病原體微生物的易感性。香煙煙霧暴露減少固有鼻上皮細(xì)胞分泌趨化因子配體20，SLPI 和β-防御素，更重要的是，香煙煙霧降低了鼻對于肺炎鏈球菌的宿主防御功能，因此導(dǎo)致侵襲性肺炎鏈球菌病的易感性增加[36]。

4 孕期香煙暴露增加嬰兒出生后氣道過敏性疾病的發(fā)病

宮內(nèi)煙草接觸很常見，大約每10 個孕婦中有1 例。大量研究證實(shí)，孕期吸煙和被動吸煙導(dǎo)致兒童早期肺功能下降，上下呼吸道感染風(fēng)險增加(包括普通感冒，中耳炎，支氣管炎，肺炎)，嬰兒猝死綜合征、喘鳴和哮喘的發(fā)生都大大增加。產(chǎn)前尼古丁暴露通過上調(diào)胚胎早期肺和腦的煙堿乙酰膽堿受體影響肺的正常發(fā)育，尤其是胚胎期肺的氣管支氣管、軟骨、上皮細(xì)胞上的A7 受體表達(dá)增加胚胎干細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞的能力增強(qiáng)，肺和肺泡發(fā)育受損，導(dǎo)致出生后肺功能降低和肺發(fā)育不全。能夠部分解釋香煙煙霧暴露的嬰兒在兒童期發(fā)生肺功能不全及哮喘的風(fēng)險增加。

此外，母親孕期吸煙影響后代免疫功能。吸煙母親的新生兒臍帶血中可以檢測到細(xì)胞因子的變化，包括降低IFN-γ 和增加IgE 和IL-13 水平，暴露在香煙煙霧中會增加感染的風(fēng)險，并有可能誘發(fā)幼年時期的過敏癥狀。吸煙母親的新生兒還表現(xiàn)出免疫細(xì)胞的變化，Hinz 等人研究證實(shí)，孕期被動吸煙導(dǎo)致新生兒臍帶血中調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量降低，這增加了新生兒過敏性皮炎和食物過敏的發(fā)生率。孕期宮內(nèi)的香煙煙霧暴露，導(dǎo)致Th1 對多克隆刺激的反應(yīng)受損，Th2 分化增強(qiáng)，Th2 型細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，而Th2型細(xì)胞因子是過敏性炎癥的誘因。動物試驗證實(shí)產(chǎn)前二手煙暴露增加過敏原誘導(dǎo)的氣道阻力，激活Th2 極化通路，導(dǎo)致嬰兒出生后粘液纖毛清除功能受損和Th1 反應(yīng)減弱，這一結(jié)果暗示了過敏風(fēng)險的增加，因為許多研究均已證實(shí)，圍產(chǎn)期Th1 功能的受損與過敏性疾病風(fēng)險增加明確相關(guān)。此外，Th1 / Th2 失衡可能是吸煙母親的孩子呼吸系統(tǒng)感染風(fēng)險增加的原因。盡管產(chǎn)前和產(chǎn)后接觸吸煙都是幼年時期過敏性皮炎和呼吸道感染公認(rèn)的風(fēng)險，產(chǎn)前宮內(nèi)暴露具有更高的風(fēng)險。在對過敏性哮喘小鼠進(jìn)行的一項研究中，已經(jīng)證明產(chǎn)前而非產(chǎn)后暴露在煙草煙霧中會加劇氣道反應(yīng)性，強(qiáng)烈地提高引起過敏的Th2 細(xì)胞因子表達(dá)，增加血清總IgE 水平[42]。孕婦香煙煙霧暴露造成的衰弱效應(yīng)是暴露的衍生物，增加了個體的遺傳易感性，并改變了表觀遺傳機(jī)制，包括組蛋白乙?；?，microRNA 的表達(dá)和DNA 甲基化。

5 結(jié)論和展望

總之，香煙和哮喘的關(guān)系是十分復(fù)雜的，其機(jī)制目前并沒有完全闡明，仍是未來的研究方向。控?zé)熣邽樘岣呦捌渌^敏性疾病患兒的健康狀態(tài)提供了希望。

在過去的幾十年，香煙的危害逐漸被人類認(rèn)知，制定了越來越多的法律條文以控制吸煙，吸煙人口有了大幅度的下降。然而，全世界仍有很大一部分人暴露在香煙煙霧的有害刺激當(dāng)中，對于香煙煙霧中的有害成分，兒童尤其脆弱。煙草中含有促炎、氧化和致癌因子的化學(xué)混合物。吸煙有許多不同的，有時是相互矛盾的影響。吸煙會改變無數(shù)的信號通路和免疫系統(tǒng)反應(yīng)，其中一些與過敏性疾病的發(fā)生有關(guān)。推動全民戒煙，遠(yuǎn)離煙草，保護(hù)未成年人仍然任重道遠(yuǎn)。