新型冠狀病毒肺炎藥物干預(yù)研究進(jìn)展

馬敏蓉，吳志群，陳嵐

（云南省第二人民醫(yī)院，云南 昆明）

0 引言

新型冠狀病毒肺炎自2019 年12 月興起后便在全世界迅速傳播，這是冠狀病毒引起的第一次世界大流行,不僅造成了人類的恐慌，同時(shí)也對(duì)人類的生命安全造成了嚴(yán)重的威脅。WHO 稱新型冠狀病毒肺炎為2019 冠狀病毒?。–OVID-19），其病原體為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）。截止2020 年7 月2 日，我國(guó)已確診患者85264 例，死亡4648例，且確診例數(shù)可能被低估了，這可能是因?yàn)闊o(wú)癥狀病毒攜帶者和輕度疾病患者具有隱匿性或非典型癥狀和體征，可清楚地看到COVID-19 已對(duì)人類生命構(gòu)成了巨大威脅。雖在國(guó)家的積極防控下，在科研人員及醫(yī)務(wù)人員的積極努力下，目前確診人數(shù)不斷下降，治療藥物及干預(yù)性臨床研究不斷增加，但到目前為止還未研究出針對(duì)此次疫情特定的疫苗和有效治療藥物，可見(jiàn)形勢(shì)依然嚴(yán)峻。為了更深入地了解 COVID-19 藥物干預(yù)性試驗(yàn)的現(xiàn)狀，本文從COVID-19 的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，以及目前已發(fā)表的藥物治療的干預(yù)性研究等進(jìn)行綜述，以為臨床治療COVID-19 提供參考依據(jù)。

1 新型冠狀病毒的概述

1.1 發(fā)病機(jī)制

SARS-CoV-2 基因組與蝙蝠冠狀病毒的基因組相似程度高，可確定蝙蝠是SARS-CoV-2 的天然宿主。COVID 的病原體SARS-CoV-2 通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 這一細(xì)胞受體進(jìn)入靶細(xì)胞，并利用跨膜絲氨酸蛋白酶2 激活棘突蛋白[1]。有研究表明，在體外將SARS-CoV-2 接種到人體氣道上皮細(xì)胞表面層會(huì)引起細(xì)胞病變效應(yīng)并且導(dǎo)致細(xì)胞的纖毛跳動(dòng)停止[2]。有癥狀的患者在咳嗽或打噴嚏過(guò)程中產(chǎn)生的飛沫是COVID-19 傳播的主要方式，但也可能是無(wú)癥狀者或癥狀發(fā)作之前患者的感染及傳播[3]，吸入這些飛沫或接觸被其污染的表面，然后觸摸鼻子，嘴巴和眼睛即可獲得感染，因此做好自我防護(hù)，勤洗手至關(guān)重要。

1.2 臨床表現(xiàn)

COVID-19 常見(jiàn)的臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、疲乏、喉嚨痛和呼吸困難，危重癥患者多表現(xiàn)為多器官功能損害，胸部CT 掃描顯示的臨床特征為肺炎，但常存在異常特征，如RNA血癥，急性呼吸窘迫綜合征，急性心臟損傷等[4]。COVID-19從發(fā)生COVID-19 癥狀到死亡的時(shí)間范圍為6 至 41 天，中位數(shù)為14 天，該時(shí)期的病情進(jìn)展程度取決于患者的年齡及身體素質(zhì)[5]。

2 藥物治療研究進(jìn)展

COVID-19 來(lái)勢(shì)洶洶，短期內(nèi)開(kāi)發(fā)新型藥物是不可能的，目前的治療主要集中在對(duì)癥治療，尚無(wú)有效的藥物治療?？茖W(xué)家大多基于SARS 和 MERS 的治療經(jīng)驗(yàn)正在廣泛開(kāi)展COVID-19 的有效藥物研究，以下是目前已發(fā)表的幾種針對(duì)COVID-19 的藥物干預(yù)性研究治療方法。

2.1 化學(xué)藥物治療

2.1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可抑制多種免疫細(xì)胞，能夠有效地控制炎癥和自身免疫性疾病的諸多急性表現(xiàn)。我國(guó)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[6]指出，糖皮質(zhì)激素主要用于氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化，病情進(jìn)展快，炎癥反應(yīng)過(guò)度激活的重型及危重癥型患者的治療，推薦3-5 天內(nèi)小劑量使用。一項(xiàng)RCT 結(jié)果提示，糖皮質(zhì)激素可改善重型COVID-19 患者的臨床癥狀、促進(jìn)肺部病變炎癥的吸收[7]，但此藥物干預(yù)性研究?jī)H有3 例，樣本量太少，結(jié)果可能存在偏差，還需要大樣本的研究和驗(yàn)證。糖皮質(zhì)激素雖可以抑制肺部感染情況,但其導(dǎo)致的嚴(yán)重免疫抑制反應(yīng)也會(huì)阻礙病毒的清除，且會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的共生感染和其他病毒和細(xì)菌感染，所以不可長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素。

2.1.2 洛匹那韋/利托那韋

《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》建議洛匹那韋/利托那韋與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用治療COVID-19[6]。一臨床研究對(duì)41 名使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林聯(lián)合治療的SARS 患者隨訪了3 周，結(jié)果提示三者聯(lián)合使用對(duì)SARS相關(guān)冠狀病毒顯示出體外抗病毒活性，且不良反應(yīng)少[8]，B.Cao 等參考此項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)99 例COVID-19 用洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行臨床干預(yù)，結(jié)果顯示在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加上洛匹那韋/利托那韋后并沒(méi)有增加治療效果[7]，故洛匹那韋聯(lián)合利托那韋治療COVID-19 療效如何，還需進(jìn)一步研究。

2.1.3 阿比多爾

阿比多爾在SARS 的治療效果表明其可以抑制SARSCoV，Wu 等[9]臨床研究結(jié)果表明阿比多爾聯(lián)合輔助治療可以更快地緩解新型冠狀病毒肺炎患者的發(fā)燒，并在一定程度上加快治愈時(shí)間，且與對(duì)照組不加阿比多爾的治療效果相比不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，這說(shuō)明COVID-19 中應(yīng)用阿比朵爾是安全的，不會(huì)引起明顯的藥物不良反應(yīng)。

2.1.4 魯索替尼

魯索替尼在治療COVID-19 中的應(yīng)用是其減少全身性的治療作用炎癥，并且延遲病毒載量的清除并損害病毒產(chǎn) 生SARS-CoV-2 特 異 性 抗 體。Yang 等[11]對(duì)41 例 重 度COVID-19 住院患者進(jìn)行II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受魯索替尼組與未接受魯索替尼的標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，第14 天時(shí)胸部CT 的改善更明顯，淋巴細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間更短，不良反應(yīng)少，毒性低且無(wú)新藥安全信號(hào)。

2.1.5 氯喹

氯喹及其羥基類似物羥氯喹是最著名的抗瘧藥物，體外研究顯示氯喹對(duì)SARS-CoV-2 具有強(qiáng)大的抗病毒活性[12]。最近一研究報(bào)道[13]，鋅添加劑可提高氯喹和羥氯喹抗SARSCoV-2 功效，食用鋅可降低 SARS-CoV-2 病毒活性，而氯喹可以誘導(dǎo)鋅吸收到細(xì)胞質(zhì)中，從而能夠抑制依賴RNA 的RNA聚合酶并最終阻止冠狀病毒在宿主細(xì)胞中的復(fù)制，但目前尚無(wú)鋅與氯喹和羥氯喹聯(lián)合運(yùn)用抗COVID-19 的效果研究。氯喹的運(yùn)用存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)RCT 結(jié)果提示輕至中度COVID-19患者接受羥氯喹治療的患者不良事件比不接受治療的患者高，而且治療后并沒(méi)有提高新型冠狀病毒檢測(cè)的轉(zhuǎn)陰率[14]。

2.2 中藥及中成藥的治療

2.2.1 宣肺化濁方

宣肺化濁方可宣肺止咳，又可清熱利濕,其成分為：連翹15g，法半夏12g，麩炒蒼術(shù)12g，羌活9g，前胡9g，蜜麻黃6g，廣藿香6g，酒大黃6g，陳皮6g，黃芩6g，臨床上根據(jù)患者臨對(duì)床表現(xiàn)對(duì)藥方進(jìn)行調(diào)整。一個(gè)針對(duì)宣肺化濁加減方治療的40 例患者的進(jìn)行臨床觀察結(jié)果表明[15]，宣肺化濁加減方輔助治療新冠肺炎可以降低體溫、促進(jìn)肺部炎癥吸收、改善發(fā)燒、咳嗽等臨床癥狀。

2.2.2 蓮花清溫

蓮花清溫（LH）膠囊可有效治療流感，其已獲美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生委員會(huì)批準(zhǔn)用于COVID-19 的治療，LH 膠囊可以顯著抑制 SARS-CoV-2 復(fù)制，改變病毒形態(tài)并在體外賦予抗炎活性。一項(xiàng)RCT 結(jié)果表明[16]，在常規(guī)治療抗病毒治療基礎(chǔ)上增加 LH 膠囊治療14 天后，與常規(guī)治療相比可顯著提高癥狀恢復(fù)率，改善胸部異常的恢復(fù)時(shí)間。

2.2.3 血必凈

血必凈注射液是治療膿毒癥的中成藥，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指出，對(duì)于重型、危重型患者可每天2 次，每次100mL 靜脈輸注血必凈[6]。一臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果表明[17]，血必凈50mL 組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上每天兩次注射血必凈50mL；血必凈100mL 組在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上每天兩次注射100mL 血必凈，治療后100mL 組患者癥狀改善明顯，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，這證明了100mL 血必凈注射液可有效改善COVID-19 重癥患者的炎癥反應(yīng)及預(yù)后。

2.2.4 光谷濟(jì)生方

光谷濟(jì)生方主要研發(fā)出來(lái)用于COVID-19 恢復(fù)期患者的治療，此方具有健脾化濕，補(bǔ)肺養(yǎng)陰的作用，組成成分為生黃芪30g，蘆根30g，丹參30g，葛根15g，神曲15g，麥冬15g，佩蘭15g，黨參9g，蒼白術(shù)各9g，五味子6g 等，用光谷濟(jì)生方對(duì)122 例已確診的COVID-19 恢復(fù)期患者進(jìn)行治療，結(jié)果表明患者治療后咳嗽、氣短、疲乏等癥狀改善，呼吸道病原核酸檢測(cè)由陽(yáng)性轉(zhuǎn)為陰性[18]。所以，對(duì)于處于恢復(fù)期的患者可考慮使用光谷劑生方治療，但其安全性及有效性的確定還需要進(jìn)一步的研究。

除了上述的化學(xué)藥物、中藥及中成藥外，還有其他的藥物治療以及血漿、抗體等的治療，抗SARS-CoV-2 病毒的疫苗也正在研究之中。

3 結(jié)語(yǔ)

針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的藥物治療已有了大量的研究，并取得了一定成效，但大部分臨床試驗(yàn)的研究還處于研究之中，真正得出臨床干預(yù)性試驗(yàn)結(jié)果的樣本量又不充分，而且抗新型冠狀病毒的藥物治療效果存在爭(zhēng)議并沒(méi)有非常明確的益處且說(shuō)服力強(qiáng)的證據(jù)，故需要對(duì)COVID-19 患者進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。新型冠狀病毒傳播速度快、傳染率強(qiáng)，但抗病毒藥物的新藥開(kāi)發(fā)需要研究周期去實(shí)現(xiàn)，所以目前尚無(wú)有效的新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療方法，因此，在沒(méi)有疫苗和特異性抗病毒藥的情況下，隔離、做好防護(hù)是至關(guān)重要的。當(dāng)然，接下來(lái)還需要有序開(kāi)展新型冠狀病毒肺炎的臨床實(shí)驗(yàn)，盡快開(kāi)發(fā)出特異性抗新冠病毒肺炎藥物和疫苗，打贏這場(chǎng)疫情防控戰(zhàn)。