運(yùn)動(dòng)對(duì)阿爾茨海默病患者的影響及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

沙李菊，王彤，王蔚，吳婷

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年時(shí)期癡呆的首要原因[1]，其主要特征是進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙[2]并伴隨行為損傷[3]。研究表明，AD患病率與年齡密切相關(guān)[4]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，我國(guó)老年人的預(yù)期壽命延長(zhǎng)，AD逐漸成為我國(guó)健康領(lǐng)域的嚴(yán)峻難題，高齡人群將成為未來AD的主要患病人群[5]。目前臨床上藥物治療AD的效果有限，主要以改善癥狀為目的，且藥物治療并不是對(duì)所有患者有效，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)[6]。因此，越來越多學(xué)者關(guān)注AD的非藥物干預(yù)，其中運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的干預(yù)作用引起研究者廣泛興趣。既往研究表明，運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人心肺健康有益外，還在預(yù)防和治療AD方面顯示出了希望[7]。本文就運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的干預(yù)作用及可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 不同形式運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者的影響

1.1 步行 步行是人類的基本活動(dòng)方式之一，是能終身堅(jiān)持的最安全、最方便的運(yùn)動(dòng)形式，不受時(shí)間、空間限制。FRIEDMAN等[8]使中重度AD患者進(jìn)行步行，持續(xù)10周，3次/周，30 min/次，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，步行可改善中重度AD患者的溝通能力。VENTURELLI等[9]讓療養(yǎng)院AD晚期患者步行運(yùn)動(dòng)24周，每周至少進(jìn)行4次，30 min/次，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，步行能改善AD晚期患者6 min步行測(cè)試評(píng)分和日常生活能力，延緩簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）評(píng)分的下降。ARCOVERDE等[10]讓8例AD患者接受4周的跑步機(jī)適應(yīng)期，遞增強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間直至達(dá)到40%最大攝氧量（初始速度2 km/h，初始持續(xù)時(shí)間20 min）；適應(yīng)期結(jié)束后，讓患者進(jìn)行跑步機(jī)步行，2次/周，30 min/次，為期3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)AD患者在跑步機(jī)上行走后認(rèn)知功能得到改善，并建議將在跑步機(jī)上行走作為AD患者的增強(qiáng)療法。此外，AD患者常有睡眠障礙[11]，研究發(fā)現(xiàn)社區(qū)AD患者在每天連續(xù)30 min步行后可提高睡眠效率，改善睡眠[12]。

1.2 踩車運(yùn)動(dòng) 踩車運(yùn)動(dòng)是非負(fù)重的有氧訓(xùn)練，跌倒風(fēng)險(xiǎn)小。YANG等[13]將輕度AD患者隨機(jī)分為踩車運(yùn)動(dòng)組和對(duì)照組，踩車運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為中等強(qiáng)度，3次/周，40 min/次，持續(xù)3個(gè)月，研究顯示，中等強(qiáng)度的踩車運(yùn)動(dòng)可以改善輕度AD患者的認(rèn)知功能。燕蘭云等[14]將AD患者隨機(jī)分為兩組，其中一組運(yùn)動(dòng)2 h/周，一組運(yùn)動(dòng)1 h/周，進(jìn)行6個(gè)月強(qiáng)度為最大心率70%的騎功率自行車運(yùn)動(dòng)后，結(jié)果顯示，與每周1 h運(yùn)動(dòng)相比，每周2 h的運(yùn)動(dòng)更能改善AD患者的認(rèn)知功能、生活能力、神經(jīng)精神癥狀。王英等[15]通過讓AD患者以不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度踩車訓(xùn)練，2 h/周，結(jié)果顯示，8周運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)最大心率70%的踩車訓(xùn)練改善AD患者精神神經(jīng)癥狀和認(rèn)知功能的作用優(yōu)于強(qiáng)度達(dá)最大心率50%的踩車訓(xùn)練，但12周以不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度踩車訓(xùn)練的AD患者在獲益方面無明顯差異。

1.3 有氧舞蹈 有氧舞蹈自20世紀(jì)70年代初期開始推廣以來，越來越受歡迎。有氧舞蹈整合了手臂擺動(dòng)、位置移動(dòng)、腳步變換、踢腿等動(dòng)作，配合輕快緊湊的音樂節(jié)奏，通過技巧性地編排使全身大肌群參與。有氧舞蹈吸引人的原因在于跳起來很有趣，趣味常是人們堅(jiān)持該項(xiàng)運(yùn)動(dòng)的原因。南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)中心編排了一套有氧運(yùn)動(dòng)操，整套有氧舞蹈時(shí)長(zhǎng)40 min，分為5 min準(zhǔn)備階段、30 min有氧階段和5 min放松階段，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為最大心率70%。讓AD患者進(jìn)行3次/周，40 min/次，持續(xù)3個(gè)月的有氧舞蹈，結(jié)果顯示，中等強(qiáng)度有氧舞蹈可以改善AD患者的認(rèn)知功能和精神行為癥狀[16]。此后該課題組發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度有氧舞蹈對(duì)女性AD患者認(rèn)知改善較明顯[17]。

1.4 其他形式運(yùn)動(dòng) 其他形式運(yùn)動(dòng)包括太極拳、水上運(yùn)動(dòng)和乒乓球運(yùn)動(dòng)等。太極拳是中國(guó)傳統(tǒng)武術(shù)，其由緩慢的動(dòng)作組成。HUANG等[18]通過觀察AD患者進(jìn)行10個(gè)月的太極拳運(yùn)動(dòng)，3次/周，20 min/次，發(fā)現(xiàn)太極拳可能有助于改善輕度AD患者的認(rèn)知功能和心理健康。水上運(yùn)動(dòng)是一項(xiàng)令人愉悅的運(yùn)動(dòng)，NEVILLE等[19]觀察中重度癡呆患者進(jìn)行為期12周的水上運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)針對(duì)癡呆患者的水上運(yùn)動(dòng)干預(yù)措施可減少患者的行為和心理癥狀，并改善了患者心理健康。乒乓球運(yùn)動(dòng)具有一定趣味性，胡啟凱等[20]發(fā)現(xiàn)乒乓球運(yùn)動(dòng)聯(lián)合葉酸、維生素B12能有效改善AD患者認(rèn)知功能和日常生活能力。

1.5 多種形式運(yùn)動(dòng)結(jié)合 不少學(xué)者探索多種形式運(yùn)動(dòng)結(jié)合對(duì)AD患者的干預(yù)作用。ROLLAND等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心隨機(jī)對(duì)照單盲研究，將療養(yǎng)院AD患者分為運(yùn)動(dòng)組和常規(guī)護(hù)理組，讓運(yùn)動(dòng)組患者進(jìn)行多種形式運(yùn)動(dòng)結(jié)合訓(xùn)練，包括有氧訓(xùn)練、力量訓(xùn)練、柔韌性練習(xí)和平衡訓(xùn)練，2次/周，1 h/次，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組患者日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）評(píng)分的下降幅度約為常規(guī)護(hù)理組患者的1/3，說明運(yùn)動(dòng)可明顯減緩AD患者日常生活能力的進(jìn)行性惡化。HOFFMANN等[22]研究了中等強(qiáng)度至高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃對(duì)社區(qū)居住的輕度AD患者的影響，該有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃在功率自行車、交叉訓(xùn)練器和跑步機(jī)上進(jìn)行，3次/周，1 h/次，持續(xù)16周，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可減輕輕度AD患者的神經(jīng)精神癥狀。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)AD的作用機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)減少腦內(nèi)β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的過度沉積 根據(jù)Aβ級(jí)聯(lián)假說，AD是Aβ聚集觸發(fā)致病的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[23]。Aβ衍生自較大分子淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP），APP有兩條水解途經(jīng)：（1）非淀粉樣蛋白途經(jīng)，APP被α分泌酶水解成可溶性α-APP和C83肽，過程中不產(chǎn)生Aβ；（2）淀粉樣蛋白途經(jīng)，APP被β分泌酶（β-site APP cleaving enzyme，BACE-1）水解為可溶性β-APP和C99肽，C99肽在跨膜結(jié)構(gòu)域中被γ分泌酶進(jìn)一步處理產(chǎn)生Aβ[24]。

Sirtuin蛋白家族是組蛋白去乙?；福琒irtuin-1（SIRT-1）是Sirtuin家族的成員之一。研究指出，SIRT-1的降低與AD患者大腦皮質(zhì)中Aβ的聚集密切相關(guān)[25]。整合素樣金屬蛋白酶10（a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM-10）是α分泌酶[26]，SIRT-1激活的視黃酸受體β（retinoic acid receptor-β，RAR-β）表達(dá)增加介導(dǎo)ADAM-10表達(dá)增加[27]，而SIRT-1可通過下調(diào)Rho相關(guān)激酶1（Rho-associated kinase 1，ROCK-1）來激活A(yù)DAM-10，從而增加非淀粉樣蛋白途徑[28]。SIRT-1通過促進(jìn)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α，PGC-1α）活性，降低BACE-1活性，從而抑制Aβ產(chǎn)生[29]。研究發(fā)現(xiàn)，AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后，增加了SIRT-1水平，隨后通過下調(diào)ROCK-1和上調(diào)RAR-β導(dǎo)致ADAM-10，表達(dá)升高，最終促進(jìn)了非淀粉樣蛋白途徑；SIRT-1表達(dá)升高也提高了PGC-1α的水平，降低了BACE-1和C99肽的水平，從而抑制了淀粉樣蛋白的生成途徑[30]。

熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）是一類分子伴侶，負(fù)責(zé)協(xié)助蛋白質(zhì)折疊，維持蛋白質(zhì)正常，HSP 70是HSP中的一員[31]。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以增加HSP 70表達(dá)，從而防止包括Aβ在內(nèi)的蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集[32]。

Aβ從血-腦脊液屏障（blood-brain barrier，BBB）轉(zhuǎn)運(yùn)入血液需借助低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（the low density lipoprotein receptor related protein 1，LRP1）[33]，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練誘導(dǎo)LRP1增加，進(jìn)而使Aβ從BBB外排增加，降低了大腦Aβ 水平[34]。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的影響 研究表明，海馬神經(jīng)發(fā)生是維持認(rèn)知儲(chǔ)備穩(wěn)定的關(guān)鍵因素，與突觸發(fā)生和學(xué)習(xí)能力（空間記憶）的改善有關(guān)[35]。研究發(fā)現(xiàn)在AD患者海馬中可檢測(cè)到神經(jīng)前體細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞，但早在認(rèn)知衰退的早期階段神經(jīng)母細(xì)胞數(shù)量明顯下降，表明在AD早期就會(huì)出現(xiàn)海馬神經(jīng)發(fā)生減少，進(jìn)而促進(jìn)或加劇AD的認(rèn)知缺陷[36]。CHOI等[37]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)AD小鼠模型海馬神經(jīng)發(fā)生，從而改善AD模型小鼠的認(rèn)知功能。

2.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)生長(zhǎng)因子的影響 運(yùn)動(dòng)會(huì)增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）水平。

BDNF作為具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的生長(zhǎng)因子，在具有高度可塑性的大腦區(qū)域高表達(dá)。對(duì)AD患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，海馬中BDNF mRNA表達(dá)降低，而BDNF表達(dá)不足可能是導(dǎo)致基底前腦膽堿能神經(jīng)功能障礙的原因之一[38]。BDNF介導(dǎo)突觸可塑性[39]與其高親和力受體酪氨酸蛋白激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）結(jié)合會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和存活。NIGAM等[40]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)BDNF信號(hào)傳導(dǎo)，增強(qiáng)α分泌酶活性，從而降低Aβ水平。劉憶等[41]通過對(duì)早期AD患者進(jìn)行為期1年的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)可以升高早期AD患者血清中BDNF水平，延緩患者認(rèn)知功能下降。

VEGF是血管生成必需的生長(zhǎng)因子，可影響神經(jīng)發(fā)生，抑制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，會(huì)損傷患者記憶功能[42-43]。CLARK等[44]研究結(jié)果表明，成年小鼠經(jīng)過50 d運(yùn)動(dòng)后會(huì)刺激血管生成，增加海馬齒狀回血管密度，進(jìn)而增加海馬神經(jīng)發(fā)生，改善小鼠認(rèn)識(shí)功能。

IGF-1在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)發(fā)育中起重要作用，而在AD患者中IGF-1水平發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，通過外周給IGF-1可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生[45]。TREJO等[46]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)會(huì)刺激IGF-1進(jìn)入特定的大腦區(qū)域，包括海馬，進(jìn)而引起海馬新生神經(jīng)元數(shù)量增加。

2.4 運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 AD患者腦內(nèi)谷氨酸、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）、5-羥色胺（5-hydroxytrytamine，5-HT）水平降低[47]。

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸能系統(tǒng)是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的基礎(chǔ)，而長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用是一個(gè)涉及學(xué)習(xí)和記憶的過程[48]。研究表明，通過N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）進(jìn)行的谷氨酸能神經(jīng)傳遞對(duì)于神經(jīng)元的突觸可塑性和存活至關(guān)重要，NMDAR的激活啟動(dòng)突觸可塑性，刺激細(xì)胞存活[49]。研究證明，運(yùn)動(dòng)可以增加NMDAR的亞型NMDAR-2B（NR2B）表達(dá)[50]，這對(duì)AD相關(guān)的NMDAR表達(dá)降低可能是有益的。谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）催化谷氨酸脫羧合成GABA，GABA是大腦內(nèi)一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。AD患者的尸檢表明，AD患者GAD活性降低，大腦皮質(zhì)區(qū)域的GABA表達(dá)降低，導(dǎo)致GABA能系統(tǒng)紊亂[51]。HILL等[52]通過大鼠跑輪運(yùn)動(dòng)4周后GABA能系統(tǒng)的變化發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，持續(xù)跑輪運(yùn)動(dòng)4周的健康大鼠GAD增加，GABA合成增強(qiáng)。

5-HT又名血清素，除了在抑郁癥中的作用外，還與認(rèn)知功能有關(guān)[53]。多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)可增加5-HT水平[54]，進(jìn)而改善認(rèn)知功能[55]。

3 AD患者運(yùn)動(dòng)的安全性

運(yùn)動(dòng)是低風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)措施，已被證明對(duì)AD患者是安全的[56]。但任何形式的運(yùn)動(dòng)或訓(xùn)練均會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，最常見的不良反應(yīng)為肌肉酸痛（通常為輕度，僅持續(xù)幾天）；少見的不良反應(yīng)包括頭暈、昏厥、疲勞或跌倒。盡管很罕見，但運(yùn)動(dòng)有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如呼吸急促、胸痛或心律不齊。而防范這些風(fēng)險(xiǎn)的方法包括運(yùn)動(dòng)前仔細(xì)健康檢查，了解病史并做全面的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在運(yùn)動(dòng)中進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督以及指導(dǎo)患者在運(yùn)動(dòng)中感到不適應(yīng)時(shí)立即停止運(yùn)動(dòng)。

4 小結(jié)與展望

目前AD治療需要安全有效且可在全球范圍內(nèi)使用的非藥物干預(yù)措施，運(yùn)動(dòng)干預(yù)具有很大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益，可減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)，或?qū)⒊蔀锳D治療策略中不可或缺的一部分，且運(yùn)動(dòng)能夠改善AD患者的認(rèn)知功能、日常生活能力、生活質(zhì)量和精神行為癥狀，延緩與AD相關(guān)的認(rèn)知衰退。

運(yùn)動(dòng)為AD干預(yù)帶來新思路的同時(shí)，也存在著一些爭(zhēng)議和亟待解決的臨床問題，包括AD患者開始運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)機(jī)。除此之外，不同的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方式、訓(xùn)練強(qiáng)度、訓(xùn)練頻率、訓(xùn)練時(shí)間對(duì)AD患者影響的程度可能不同。另外，少數(shù)研究結(jié)果顯示，AD患者經(jīng)過運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量無明顯改善，抑郁等精神行為癥狀無改善[57]，因此尚不能對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的作用簡(jiǎn)單做出結(jié)論。目前研究運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD作用的樣本量普遍較小，研究中運(yùn)動(dòng)干預(yù)的方式、強(qiáng)度、頻率、時(shí)間不統(tǒng)一，故運(yùn)動(dòng)對(duì)AD患者干預(yù)效果及機(jī)制的研究仍任重而道遠(yuǎn)，相關(guān)高質(zhì)量研究相對(duì)缺乏，將來需要擴(kuò)大規(guī)模進(jìn)行嚴(yán)格研究設(shè)計(jì)的多中心臨床試驗(yàn)，以探索AD患者的合理運(yùn)動(dòng)處方。隨著醫(yī)學(xué)對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制和神經(jīng)調(diào)控的研究越來越深入，希望能早日找到治愈AD的新方法或制定延緩疾病發(fā)作或進(jìn)展的策略。

作者貢獻(xiàn)：吳婷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；沙李菊進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文；王蔚進(jìn)行論文的修訂；王彤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。