成年肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥一例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫爽，趙世峰

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種罕見的系統(tǒng)性疾病，其特征是CD1a（+）、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞積聚形成肉芽腫，且會廣泛累及器官。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞起源于髓樣樹突細(xì)胞，肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）是成年LCH患者中最常見的一種表現(xiàn)形式，被認(rèn)為是LCH的一種特殊類型，與吸煙密切相關(guān)，其臨床表現(xiàn)多種多樣，臨床極易誤診，目前尚未為成年患者制定明確的治療方法[1]。雖然PLCH并非在所有病例中均是致命的，但延遲診斷或治療會導(dǎo)致患者器官功能嚴(yán)重受損、生活質(zhì)量下降。本文旨在分析1例PLCH患者的臨床資料并結(jié)合既往文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)師對PLCH的了解，并早期診治，避免誤診。

1 病例簡介

患者，男，25歲，2019-04-30以“咳嗽2月余，氣短1月余為主訴”入住中國人民解放軍總醫(yī)院?；颊哂?019-01-31、2019-02-12、2019-03-07以“咳嗽、胸悶氣短”就診于外院，胸部CT檢查示右側(cè)氣胸（肺壓縮70%），兩肺支氣管擴(kuò)張伴感染？；雙肺多發(fā)氣囊腫。外院給予右側(cè)胸腔閉式引流、抗感染、化痰等治療后癥狀緩解?；颊哂谕庠旱碾娮又夤茜R示氣管、段以上支氣管未有明顯異常，為進(jìn)一步診治入住本院。既往史：無特殊，否認(rèn)藥物、食物過敏史；個人史：吸煙5年，每天半包；無家族史。入院查體：皮膚無皮疹，淺表淋巴結(jié)無腫大，胸廓正常無畸形，胸骨無叩痛；呼吸運(yùn)動正常，肋間隙正常，語顫輕度減弱；叩診音清，呼吸規(guī)整，雙下肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音；心臟、腹部查體正常，無肝脾大，無關(guān)節(jié)骨痛，無神經(jīng)肌肉異常，無下肢水腫。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)12×109/L〔參考范圍：（4～10）×109/L〕、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.82（參考范圍：0.50～0.70）、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.09（參考范圍：0.20～0.40）、血小板計數(shù)303×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕、白介素6 40.1 ng/L（參考范圍：56.4～150.3 ng/L）、紅細(xì)胞沉降率41 mm/1 h（參考范圍：男性：0～15 mm/1 h，女性：0～20 mm/1 h），C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞計數(shù)等均在參考范圍。免疫炎性指標(biāo)：免疫球蛋白E（IgE）284 U/ml（參考范圍：0～100 U/ml）、免疫球蛋白G（IgG）1 650 g/L（參考范圍：700～1 660 g/L）、r球蛋白19.5%（參考范圍：11.1%～18.8%），余免疫指標(biāo)均在參考范圍。生化、凝血檢查均未有明顯異常，淋巴細(xì)胞亞群未有異常，風(fēng)濕免疫指標(biāo)未有陽性結(jié)果，甲狀腺、性腺激素軸均在參考范圍，腫瘤標(biāo)志物均正常?；颊呷朐簳r血?dú)夥治觯ㄎ次酰簆H值7.3、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）44.9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血氧分壓（PaO2）62.1 mm Hg、動脈血氧飽和度（SaO2）90.6%、乳酸（Lac）1.6 mmol/L、氧合指數(shù)296 mm Hg；肺功能：第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）75.5%，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%）78.5%，最大通氣量占預(yù)計值百分比（MVV%）88.9%，用力呼氣中期流速占預(yù)計值百分比（MMEF）50.7%。意見：小氣道通氣功能障礙，氣道阻力及肺周邊彈性阻力增高。肺彌散檢測：肺一氧化氮彌散量正常，肺總量殘氣容積正常，殘總百分比正常，呼出氣一氧化氮（FeNO）12 ppb。入院肺CT檢查結(jié)果示兩肺多發(fā)囊性病變伴結(jié)節(jié)及空洞形成（見圖1），多考慮LCH可能。入院后患者炎性指標(biāo)輕度升高，給予頭孢曲松、左氧氟沙星抗感染治療后炎性指標(biāo)正常，兩周后再次復(fù)查胸部CT結(jié)果示較前未有改善（見圖2），排除感染因素引起肺囊泡改變。后行外科胸腔鏡肺活檢術(shù)，切取5 cm×2.5 cm×1 cm病變肺組織，表面見泡狀物2.1 cm×1.8 cm×1 cm（見圖3），病理結(jié)果診斷大部分肺泡擴(kuò)張，部分肺泡間隔斷裂融合，免疫組化結(jié)果示上皮樣細(xì)胞中CD1a（+）、CD68（+）、S-100（+）、CD21（-）、CD35（-）、抗黑素瘤特異性單抗（HMB45）（-）、T細(xì)胞識別的黑色素瘤抗原（Melan-A）（-）、平滑肌肌動蛋白（SMA）（-）、CD34（血管壁+）、細(xì)胞角蛋白（CK）（-）；符合LCH。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像掃描（PET/CT）檢查結(jié)果示雙肺部多囊性病變及結(jié)節(jié)，余軀干部位未有轉(zhuǎn)移，無其余系統(tǒng)累及；心臟超聲檢查結(jié)果示肺動脈壓在參考范圍，未有異常結(jié)構(gòu)變化，行組織及血液LCH基因檢測及BRAPV600E、MAPK2K1基因檢測，結(jié)果顯示，血液基因組EPHA5基因錯譯突變，外顯子1，cDNA 173G>C，氨基酸改變Ser58Thr，豐度0.75%；組織及血液均未檢測到BRAPV600E、MAPK2K1基因突變。予以嚴(yán)格戒煙，確診后予以甲潑尼龍48 mg口服，1次/d，1月后復(fù)查肺部CT（見圖4）及肺功能，較前有所好轉(zhuǎn)。

2 討論

圖1 入院時肺CT檢查結(jié)果Figure 1 Lung CT result on admission

圖2 入院兩周后肺CT檢查結(jié)果Figure 2 Lung CT result two weeks after admission

圖3 病變的肺組織Figure 3 Lesion lung tissues

圖4 入院1月后復(fù)查肺CT檢查Figure 4 Reexamination of lung CT 1 month after admission

PLCH是一種少見的彌漫性間質(zhì)性肺疾病，可影響單個或多個器官，一般好發(fā)于年輕吸煙者。目前PLCH的發(fā)病率尚不清楚，但其占成年人彌漫性間質(zhì)性肺病的3%～5%[2]。因PLCH較為罕見，且對男女均有同樣影響，但男性患者在較早的年齡中就會出現(xiàn)癥狀[3]。本文就本院收治的1例PLCH患者臨床資料并結(jié)合既往文獻(xiàn)分析PLCH的臨床特征、診斷及治療。

2.1 臨床特征及診斷 PLCH最常見的癥狀是干咳、呼吸困難和胸痛；非特異性癥狀如不適、體質(zhì)量減輕、盜汗和發(fā)熱。有研究表明，約20%的患者在疾病早期無癥狀，而有一半患者出現(xiàn)與氣胸有關(guān)癥狀[4]。本例患者為年輕男性，具有吸煙史，去藏區(qū)后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、呼吸困難，反復(fù)氣胸起病，偶有干咳；肺功能檢查示輕度阻塞性通氣功能障礙，殘氣量、肺彌散、舒張試驗及FeNO均正常。有研究表明，50%以上PLCH患者的肺功能存在阻塞性通氣功能障礙，而限制性通氣障礙或肺功能正常的患者所占比例較小，氣流限制的嚴(yán)重程度與肺實質(zhì)受累程度有關(guān)[5]。肺活量和總肺活量降低者較少，在復(fù)發(fā)性氣胸和胸膜切開者可出現(xiàn)肺活量降低。PLCH最常見的異常是肺對一氧化碳的彌散能力降低，70%～90%的患者可觀察到[6]。本例患者肺功能輕度異常改變，考慮與患者年齡及體質(zhì)因素有關(guān)，但仍需對患者肺功能變化進(jìn)行隨訪。PLCH經(jīng)高分辨率CT初步表現(xiàn)為直徑1～10 mm的支氣管周圍和小葉中心結(jié)節(jié)，邊界不規(guī)則，隨病情進(jìn)展呈囊狀表現(xiàn)，結(jié)節(jié)和囊腫常同時出現(xiàn)，不同大小及不規(guī)則形狀的囊腫在疾病后期以合并為主，隨著疾病的發(fā)展，囊腫最初的厚壁變薄[1]。有廣泛的腫瘤性炎癥和傳染病具有相似的放射學(xué)表現(xiàn)，擴(kuò)大了鑒別診斷的范圍，包括肺淋巴管平滑肌瘤?。ê冒l(fā)于女性且存在性腺激素分泌異常）、支氣管擴(kuò)張、先天性肺囊腫、肺結(jié)核、血管炎、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎和感染[7-9]，易誤診及漏診。本例患者肺部高分辨率CT表現(xiàn)為囊性病變，并傾向于合并；在同一或不同的CT檢查結(jié)果上可見混合空洞和孤立結(jié)節(jié)，雙側(cè)多發(fā)結(jié)節(jié)主要位于上、中區(qū)，囊腔多位于中下肺。影像學(xué)變化結(jié)合癥狀及體征并完善腫瘤標(biāo)志物、性腺軸、結(jié)核、風(fēng)濕免疫等指標(biāo)篩查后，考慮為PLCH可能性較大，其為多器官受累疾病，10%～20%的成年LCH患者表現(xiàn)為肺外受累，如尿崩癥（DI）、內(nèi)分泌、皮膚和骨病。本例患者PET/CT檢查結(jié)果示未有其他器官及組織受累，為單純肺受累，予以行外科胸腔鏡肺活檢術(shù)切除右側(cè)肺葉部分病變組織，免疫組化結(jié)果示朗格漢斯上皮樣細(xì)胞CD1a（+）、CD68（+）、S-100（+）、CD21（-）、CD35（-）、HMB45（-）、Melan-A（-）、SMA（-）、CD34（血管壁+）、CK（-），符合LCH。因此病理組織細(xì)胞檢查是確診LCH的重要依據(jù)。

PLCH的初步診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、胸部CT結(jié)果示囊腫和結(jié)節(jié)，并主要可見于上肺和中段，發(fā)現(xiàn)可疑病灶進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)。PLCH明確診斷主要取決于臨床表現(xiàn)和在電子顯微鏡下可見的活檢材料中朗格漢斯細(xì)胞的鑒定[10]。在疾病的早期階段，電子顯微鏡檢查顯示主要是位于支氣管周圍間隙形成不良的炎性結(jié)節(jié)，后炎性浸潤延伸到肺泡間隙，使肺結(jié)構(gòu)變模糊，結(jié)節(jié)含有多種炎性細(xì)胞，其中T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞相對較多，而電子顯微鏡觀察顯示，在細(xì)胞質(zhì)中有所謂的Birbeck顆粒，具有LCH的病理特征，且在免疫組織化學(xué)檢測中也可發(fā)現(xiàn)抗CD207、S蛋白和CD1a抗原的表達(dá)，對診斷有重要意義。在疾病晚期，結(jié)節(jié)的中央部分形成腔隙，組織細(xì)胞性肉芽腫可能伴隨肺損傷，朗格漢斯細(xì)胞較少，以囊性和纖維型為主[11]。據(jù)報道，25%～65%的PLCH患者與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）下游BRAFV600E、MAPK2K1基因突變相關(guān)，RAF蛋白協(xié)調(diào)與細(xì)胞增殖、分化、存活和凋亡相關(guān)的信號通路[12]。因此BRAF基因突變被認(rèn)為有助于克隆細(xì)胞增殖。本例患者行組織及血液LCH基因BRAPV600E、MAPK2K1檢測，血液基因組結(jié)果示EPHA5基因錯譯突變，未有BRAPV600E、MAPK2K1基因突變。有研究報道，BRAFV600E在多系統(tǒng)的LCH患者中比在孤立性疾病患者中更常見[13]。

2.2 治療 本例患者確診后，考慮為單系統(tǒng)受累，采取嚴(yán)格戒煙，同時給予激素治療后癥狀有所緩解。研究表明，LCH的治療取決于疾病的傳播、受影響的器官及其損傷程度，在單純性PLCH患者戒煙的情況下，約50%患者可根據(jù)臨床客觀指標(biāo)（包括肺功能、影像學(xué)、6 min步行試驗等）評估病情[10，14-15]。有研究表明，當(dāng)患者出現(xiàn)強(qiáng)烈的呼吸系統(tǒng)癥狀，特別是肺結(jié)節(jié)性病變，研究者建議采用系統(tǒng)性類固醇治療，建議每月1 mg/kg潑尼松，并逐漸減少劑量，治療時間不超過6個月，但這種療法還未被臨床驗證[4]。對于多系統(tǒng)受累患者無論是否累及關(guān)鍵器官、單系統(tǒng)受累合并多個病灶、單系統(tǒng)受累合并特定部位病變患者均推薦全身化療。但目前還未有治療標(biāo)準(zhǔn)。雖然長春花堿和潑尼松對兒童的化療是有效的，但在成年人的治療效果不太理想[16]，因此建議對成年LCH患者可采取細(xì)胞還原療法（甲氨蝶呤、長春新堿、6-巰基嘌呤、依托泊苷）[17-18]。有BRAF突變的耐藥患者，推薦使用MAPK通路的藥物，但需進(jìn)一步評估其有效性[13]。本例患者服用激素后逐漸減量，1個月后隨訪肺功能、影像學(xué)檢查有所好轉(zhuǎn)，考慮目前治療有效；在激素減量治療過程中，還需密切觀察患者病情并注意對患者并發(fā)癥的管理，尤其是前毛細(xì)血管肺動脈高壓[16]。

總之，PLCH是一種罕見的疾病，好發(fā)于吸煙的年輕男性，CT檢查結(jié)果示有自發(fā)性氣胸的囊性肺病，應(yīng)考慮該病。LCH診斷主要依賴于病理學(xué)及免疫組化等；其為多系統(tǒng)受累疾病，診斷后需行全身多系統(tǒng)檢查是否累及其他器官，以便制定治療方案及對癥支持。LCH會引起阻塞及限制性功能障礙，需與其他疾病相鑒別，該疾病主要影響擴(kuò)散能力，并可引起肺動脈高壓、心肺功能異常，因此應(yīng)嚴(yán)格定期復(fù)查肺功能、心臟超聲，并予以及時治療。戒煙對治療PLCH至關(guān)重要，如果激素?zé)o效可應(yīng)用化療及細(xì)胞抑制劑，必要可應(yīng)用基因靶向治療。

作者貢獻(xiàn)：孫爽進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；趙世峰進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

罕見病解讀：

目前肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（PLCH）的流行病學(xué)情況尚不清楚。在成年人中，PLCH主要發(fā)生在年輕的吸煙者或既往吸煙者（90%的病例中），20～40歲是疾病的高發(fā)年齡，且其他吸入性暴露因素可能與疾病也有關(guān)。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）目前被認(rèn)為是一種具有多種臨床表現(xiàn)的炎性骨髓增生。吸煙在肺部病灶的發(fā)展中是重要的觸發(fā)因素。其他的外源性因素，如病毒感染，雖然懷疑與疾病相關(guān)但尚未被確認(rèn)。

該病的自然病程是難以預(yù)料的，疾病可自然緩解，因此對于PLCH患者管理最重要的是密切隨訪。PLCH的自然病程及預(yù)后目前缺乏明確數(shù)據(jù)。對所有患者來說戒煙是最重要的。一項納入102例經(jīng)活檢證實為PLCH的回顧性研究表明，PLCH的中位生存期為12.5年。部分患者戒煙后可不經(jīng)治療完全緩解。多達(dá)40%的患者在確診后的2年內(nèi)可能出現(xiàn)第1秒用力呼吸容積（FEV1）或一氧化碳彌散量（DLCO）降低超過15%。5年內(nèi)，約50%的患者將會隨著時間的推移出現(xiàn)肺功能受損和阻塞性肺疾病。在部分患者中，由于吸煙引起的慢性阻塞性肺疾病，肺功能會持續(xù)惡化。在10%～20%的患者中，診斷初期即存在嚴(yán)重的功能損害，隨后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸衰竭及慢性肺心病。目前只有肺動脈高壓是患者預(yù)后不良的明確預(yù)測指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)吸煙會增加肺功能惡化的風(fēng)險。