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    中藥逆轉(zhuǎn)胃癌多藥耐藥的研究進(jìn)展△

    2020-12-26 14:33:05詹東梅劉延慶
    癌癥進(jìn)展 2020年13期
    關(guān)鍵詞:耐藥胃癌通路

    詹東梅,劉延慶

    揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院(揚州大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院)/國家中醫(yī)藥管理局胃癌毒邪論治重點研究室/揚州大學(xué)腫瘤防治重點實驗室,江蘇 揚州225001

    胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第5位,病死率居全部惡性腫瘤的第3位,嚴(yán)重威脅人類的生活質(zhì)量和生命健康[1-2]。胃癌早期一般無明顯癥狀,一旦確診,通常已是晚期,因此化療是治療胃癌的重要手段之一,然而隨之出現(xiàn)的多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)是導(dǎo)致化療失敗的最主要原因。MDR是指腫瘤細(xì)胞一旦對某一種化療藥物產(chǎn)生耐藥,就可以對多種化療藥物產(chǎn)生交叉性耐藥,即使這些化療藥物的結(jié)構(gòu)、作用靶點及機制互不相同[3-4]。詳細(xì)闡明MDR機制及開發(fā)逆轉(zhuǎn)MDR的新型藥物已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點,臨床實踐表明中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤能夠提高單純應(yīng)用西藥的治療效果,中藥在改善化療藥物的MDR現(xiàn)象,緩解放療、化療的不良反應(yīng),延長患者生存期等方面具有明顯優(yōu)勢[5]。本文就中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展作一綜述。

    1 MDR機制的研究進(jìn)展

    1.1 膜蛋白介導(dǎo)MDR

    細(xì)胞膜蛋白異常表達(dá)是臨床中腫瘤患者化療失敗的主要原因之一[6]。目前發(fā)現(xiàn)的此類膜蛋白主要包括P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein,MRP)和肺耐藥相關(guān)蛋白(lung resistance-related protein,LRP)。P-gp是腺苷三磷酸依賴性跨膜轉(zhuǎn)運蛋白,它的異常表達(dá)能夠促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥,該蛋白具有將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外的功能,從而導(dǎo)致胞內(nèi)藥物濃度過低,不足以殺滅腫瘤細(xì)胞[7-9]。研究表明,P-gp可通過影響核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)信號通路引起腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制,導(dǎo)致腫瘤MDR的發(fā)生[10]。MRP的主要作用機制是在不改變胞內(nèi)藥物總濃度的情況下,將藥物轉(zhuǎn)入亞細(xì)胞器或離子通道,改變藥物在細(xì)胞內(nèi)的分布,從而引起腫瘤耐藥[11]。LRP能夠阻止藥物通過核孔,并可以將核內(nèi)的藥物泵出核外,暫儲于囊泡中,隨后經(jīng)胞吐方式排出胞外,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的耐藥[12]。

    1.2 酶系統(tǒng)介導(dǎo)MDR

    1.2.1 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transfer-ase,GST)GST是一組與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的酶。研究表明,GST在多種腫瘤組織中高表達(dá),它能夠降低多種化療藥物的細(xì)胞毒性,從而介導(dǎo)MDR[13]。進(jìn)一步的機制研究表明,GST能夠減弱谷胱甘肽的解離,催化其與親電性物質(zhì)軛合,從而降低其活性,隨后以軛合物的形式排出胞外,由此降低胞內(nèi)化療藥物的毒性[14]。

    1.2.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ,TopoⅡ)TopoⅡ是多種化療藥物的重要靶點。例如,生物堿類化療藥物長春新堿通過TopoⅡ與腫瘤細(xì)胞DNA交聯(lián)導(dǎo)致DNA斷裂,從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。然而當(dāng)TopoⅡ表達(dá)降低時,化療藥物失去作用靶標(biāo),無法發(fā)揮生物毒效應(yīng),進(jìn)而產(chǎn)生MDR[15-16]。

    1.2.3 蛋白激酶 C(protein kinase C ,PKC)PKC的功能與P-gp的表達(dá)有著密切的關(guān)系。PKC引發(fā)MDR的作用機制是通過增加P-gp的磷酸化,提高其將胞內(nèi)化療藥物泵出胞外的能力,從而引起MDR的發(fā)生[17]。

    1.3 細(xì)胞凋亡相關(guān)通路介導(dǎo)MDR

    1.3.1 死亡受體通路該通路通過細(xì)胞膜上的死亡受體如Fas和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)而啟動細(xì)胞凋亡。目前的研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)as和TNF表達(dá)下調(diào)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥的重要原因[18-19]。

    1.3.2 線粒體通路許多化療藥物可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。具體而言,線粒體裂解能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而線粒體融合可以抑制細(xì)胞凋亡[20]。前者是因為線粒體裂解促進(jìn)了細(xì)胞色素c的釋放,將胱天蛋白酶(caspase)9前體活化,隨即活化下游效應(yīng)蛋白caspase 3,經(jīng)過這一系列過程,導(dǎo)致了細(xì)胞調(diào)亡;后者介導(dǎo)凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis induced factor,AIF)和核酸內(nèi)切酶G(endonucleases G,EndoG)的核轉(zhuǎn)運,AIF和EndoG在受到凋亡刺激后,需要轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核中發(fā)揮其促凋亡功能,線粒體融合可使AIF和EndoG停留在細(xì)胞質(zhì)中,從而抑制細(xì)胞凋亡[21]。研究表明,線粒體融合蛋白1(mitofusion 1,MFN1)和線粒體融合蛋白 2(mitofusion 2,MFN2)的高表達(dá)能夠促進(jìn)線粒體融合,抑制細(xì)胞凋亡的進(jìn)程,從而導(dǎo)致腫瘤耐藥[22]。

    此外,B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)蛋白家族也是研究較多的凋亡蛋白,其中Bax是凋亡促進(jìn)蛋白,Bcl-2是凋亡抑制蛋白,耐藥的腫瘤中Bax往往呈低表達(dá)而Bcl-2往往呈過表達(dá),使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降并逃避凋亡[23]。

    1.4 其他因素

    此外,損傷DNA修復(fù)增強[24-26]及DNA甲基化[27-29],腫瘤干細(xì)胞增殖及其微環(huán)境改變[30],微小RNA(microRNA,miRNA)的調(diào)控[31-34]、長鏈非編碼RNA的調(diào)節(jié)[35],低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)的活化[36],自噬調(diào)控[3],血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)表達(dá)增加也是腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物的殺傷作用介導(dǎo)MDR的機制之一。

    2 單味中藥化合物逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展

    目前,從傳統(tǒng)中藥中提取有效成分已成為中藥聯(lián)合化療藥物逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究熱點,目前具有明確逆轉(zhuǎn)胃癌MDR作用的中藥組分主要包括黃酮類、生物堿類、皂苷類、萜類、多酚類等。

    2.1 黃酮類

    黃酮類化合物是一類重要的廣泛存在于自然界的天然有機化合物。大量研究表明黃酮類化合物具有抗氧化、抗菌、抗炎、抗腫瘤及增強免疫等多種藥理作用。

    2.1.1 漢黃芩苷 漢黃芩苷是中藥黃芩中特有的成分。王麗君等[37]研究發(fā)現(xiàn),漢黃芩苷可呈劑量依賴性抑制胃癌-順鉑耐藥細(xì)胞株SGC7901/cDDP中蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,也稱AKT)的磷酸化,下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)蛋白表達(dá)并上調(diào)cleaved caspase 3蛋白表達(dá),該課題組證實了漢黃芩苷既能通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/AKT信號通路促進(jìn)SGC7901/cDDP細(xì)胞凋亡,增加胃癌細(xì)胞對順鉑的敏感性,又可通過抑制Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)信 號 通 路 降 低SGC7901/cDDP細(xì)胞對順鉑的外排能力,并引發(fā)氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

    2.1.2 丹參酮丹參酮是中藥丹參的主要活性成分。Xu等[38]通過研究發(fā)現(xiàn),丹參酮ⅡA能夠增強多柔比星對胃癌耐藥細(xì)胞的殺傷作用,其機制是丹參酮ⅡA能夠抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MRP1)的功能,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,引起耐藥細(xì)胞的自噬,從而增加了胃癌耐藥細(xì)胞對多柔比星的敏感性。

    綜上所述,黃酮類化合物可以通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬等途徑增強腫瘤對化療藥物的敏感性,提高患者的生活質(zhì)量并延長其生存時間。

    2.2 生物堿類

    生物堿是主要來源于植物界的一類含氮有機化合物,多呈堿性。生物堿類大多有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu),氮原子常結(jié)合在環(huán)內(nèi),這種結(jié)構(gòu)令其具有顯著的生物活性,是中草藥中重要的有效成分之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn),生物堿類具有抗腫瘤、抗菌、消炎、抗病毒、抗心律失常、鎮(zhèn)痛、解痙等多種藥用價值。

    2.2.1 粉防己堿粉防己堿是從中藥粉防己的根塊中提取得到,其活性成分為雙芐基異喹啉類生物堿,具有抗腫瘤、抗MDR、抗菌、抗炎等作用。張旭[39]通過研究發(fā)現(xiàn),胃癌-多柔比星耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR經(jīng)粉防己堿與多柔比星聯(lián)合處理后的增殖能力明顯減弱,并且聯(lián)合組較多柔比星單藥組中鋅指蛋白139(zinc finger protein 139,ZNF139)、MDR1、GST-π的蛋白和mRNA表達(dá)水平均顯著下調(diào),說明粉防己堿是通過下調(diào)ZNF139、MDR1、GST-π的表達(dá)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

    2.2.2 小檗堿小檗堿又稱黃連素,是從中藥黃連中分離的一種季銨生物堿,具有抗腫瘤、抗炎等功效。孫夢瑤等[40]采用小檗堿與順鉑聯(lián)合處理SGC7901/DDP細(xì)胞,48 h后應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測各組細(xì)胞中P-gp、MRP、caspase 3、caspase 9的表達(dá)水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對照組相比,順鉑組中P-gp、MRP蛋白表達(dá)顯著升高,而加入小檗堿則可顯著抑制順鉑誘導(dǎo)的P-gp、MRP蛋白表達(dá)升高,并提高caspase 3、caspase 9蛋白的表達(dá)水平,說明小檗堿可通過下調(diào)P-gp、MRP蛋白表達(dá),并誘導(dǎo)caspase家族蛋白表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡從而逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

    由此可見,生物堿類化合物主要是通過下調(diào)腫瘤中MRP的表達(dá),降低GST活性的方式逆轉(zhuǎn)胃癌MDR,目前,以此類作用方式增加耐藥細(xì)胞的抗腫瘤效果最為顯著,值得廣泛關(guān)注。

    2.3 皂苷類

    皂苷是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷,廣泛存在于中藥中,如黃芪、人參、三七、知母、遠(yuǎn)志等,其具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、防治心血管疾病等作用。

    2.3.1 黃芪甲苷黃芪甲苷是將中藥黃芪干燥后提取得到的活性成分,具有抗腫瘤、增強機體免疫力、改善心肺、保肝、抗炎、降低血糖等藥理作用。葉青等[12]研究發(fā)現(xiàn),采用不同濃度的黃芪甲苷處理SGC7901/DDP細(xì)胞后,MDR1的蛋白及mRNA水平均有所下降,并且SGC7901/DDP細(xì)胞中P-gp的表達(dá)量隨著黃芪甲苷濃度的上升而逐漸下降,表明黃芪甲苷能夠通過下調(diào)P-gp的表達(dá)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

    2.3.2 人參皂苷人參皂苷是主要存在于中藥人參中的一種三萜皂苷,具有抗過敏、調(diào)節(jié)免疫、改善心肌缺血、抗抑郁、抗腫瘤等多種作用。胡雙雙等[41]研究發(fā)現(xiàn),與多柔比星單藥組相比,人參皂苷Rh2與多柔比星聯(lián)用能夠顯著增加SGC7901/ADR細(xì)胞對多柔比星的敏感性,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合用藥能夠使SGC7901/ADR細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,并且能夠明顯降低P-gp、Bcl-2蛋白的表達(dá)水平,進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。

    2.3.3 乳漿大戟乳漿大戟是大戟科大戟屬的一種多年生草本植物,其味苦而性寒涼,有微毒,具有散結(jié)、消腫以及拔毒等作用。郭賢利等[42]研究表明,乳漿大戟提取物具有抑制人胃癌耐藥細(xì)胞株SGC7901/ADR細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用,進(jìn)一步研究表明,乳漿大戟提取液誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過程中有細(xì)胞色素c、caspase 9和caspase 3的參與,提示其可通過內(nèi)源性或線粒體凋亡通路發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的作用。

    綜上所述,皂苷類化合物主要通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,從而提高化療藥物的療效。

    2.4 萜類

    萜類化合物常根據(jù)異戊二烯分子數(shù)目劃分為單萜類、倍半萜類、二萜類、三萜類及多萜類。萜類化合物具有廣泛的藥理作用和生物活性,包括抗炎、抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等作用。

    2.4.1 冬凌草甲素冬凌草甲素是從唇形科香茶菜屬植物中分離出的四環(huán)二萜類化合物。何中維等[43]研究發(fā)現(xiàn),冬凌草甲素能夠抑制蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A)/蛋 白 磷 酸 酶 2A(protein phosphatase 2A,PP2A)/AKT信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,抑制MRP[如P-gp、MRP1、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)]的表達(dá),從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的作用。

    2.4.2 β-欖香烯β-欖香烯是從中藥莪術(shù)中提取的具有抗腫瘤作用的倍半萜類化合物,其注射液已廣泛應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療。楊義等[44]在裸鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn),β-欖香烯能夠促進(jìn)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡,究其原因,β-欖香烯是通過上調(diào)caspase 3蛋白的表達(dá)水平,抑制胃癌耐藥細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長。

    2.4.3 南方紅豆杉南方紅豆杉是目前世界公認(rèn)的強活性廣譜抗癌藥物紫杉醇的主要來源。王亞坤等[45]研究發(fā)現(xiàn),南方紅豆杉水提物可以誘導(dǎo)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡,在聯(lián)合西藥曲妥珠單抗后能夠增強其誘導(dǎo)凋亡的作用,并且聯(lián)合組較曲妥珠單抗單藥組能夠顯著降低耐藥細(xì)胞移植瘤中PI3K、AKT、雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase,MTOR)的蛋白及mRNA表達(dá)水平。分析具體機制,南方紅豆杉水提物可能通過抑制人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)及下游 PI3K/AKT 信號通路的激活,從而克服胃癌耐藥細(xì)胞對曲妥珠單抗的耐藥。

    綜上所述,萜類化合物可以通過激活凋亡相關(guān)信號通路(以AKT信號通路為主),抑制耐藥蛋白的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,進(jìn)而逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥,增加化療敏感性。

    2.5 多酚類

    多酚類是中藥中的有效活性成分之一,具有抗腫瘤、抗氧化應(yīng)激、抗炎及神經(jīng)和心血管系統(tǒng)保護(hù)作用。

    2.5.1 姜黃素姜黃素是從姜黃、郁金等植物的根莖中提取得到的多酚類化合物,其具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌及促進(jìn)傷口愈合等作用。劉文虎等[46]研究發(fā)現(xiàn),姜黃素能夠降低NCIN87/R細(xì)胞的活力,抑制NF-κB信號通路,下調(diào)HER2、Bcl-2的表達(dá),上調(diào)Bax的表達(dá),增加caspase 3、caspase 8、caspase 9的活性,提示姜黃素逆轉(zhuǎn)胃癌MDR與NF-κB信號通路的抑制及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

    2.5.2 白藜蘆醇白藜蘆醇是中藥藜蘆根部提取物的主要活性成分之一。李俊等[47]研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇聯(lián)合阿帕替尼可明顯上調(diào)SGC7901/AR細(xì)胞中miRNA-122的表達(dá),下調(diào)磷酸化血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(phosphorylation vascular endothelial growth factor receptor 2,p-VEGFR2)和磷酸化AKT(phosphorylation AKT,p-AKT)的表達(dá),說明白藜蘆醇逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的機制是通過上調(diào)miRNA-122的表達(dá)及抑制VEGFR2和AKT的磷酸化水平來實現(xiàn)。

    綜上所述,多酚類化合物可能通過抑制NF-κB和PI3K/AKT信號通路,調(diào)控miRNA的表達(dá)水平,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

    3 中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)胃癌MDR的研究進(jìn)展

    3.1 左金丸

    其方載于元代著名醫(yī)家朱震亨撰寫的《丹溪心法》,方中黃連6兩、吳茱萸1兩,常用于治療胃部疾病。孫夢瑤等[48]研究發(fā)現(xiàn),左金丸可通過抑制絲切蛋白-1(cofilin-1)的線粒體轉(zhuǎn)位,上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,促進(jìn)胃癌耐藥細(xì)胞的凋亡,抑制細(xì)胞增殖。此外,左金丸還能夠通過下調(diào)c-myc、HIF-1α、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1(glucose transporter 1,GLUT1)、乳酸脫氫酶A(lactic acid dehydrogenase A,LDHA)、己糖激酶Ⅱ(hexokinaseⅡ,HKⅡ)蛋白的表達(dá),抑制胃癌耐藥細(xì)胞SGC7901/DDP的糖酵解,從而實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)胃癌MDR。

    3.2 生脈注射液

    生脈散始見于金代醫(yī)家張元素的《醫(yī)學(xué)啟源》,由人參、麥冬、五味子組成,為益氣養(yǎng)陰生脈之代表方。劉麗坤等[49]對人胃癌-長春新堿耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的研究發(fā)現(xiàn),生脈注射液通過提高c-Jun的磷酸化水平來調(diào)控Jun激酶(Jun kinase,JNK)信號通路,進(jìn)而下調(diào)耐藥細(xì)胞中P-gp的表達(dá),達(dá)到逆轉(zhuǎn)胃癌耐藥的效果。此外,生脈注射液能夠使耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的細(xì)胞周期阻滯于DNA合成前,干擾細(xì)胞周期,抑制耐藥細(xì)胞的增殖。說明生脈注射液能夠有效逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞SGC7901/VCR的多藥耐藥性,減小化療藥物的有效作用劑量,增強化療藥物的抗腫瘤作用。

    3.3 斑貞 1號方

    斑貞1號方組成為每毫升生藥量含露蜂房、山茱萸、斑蝥、女貞子各0.2 g。張愛民等[50]研究分析了斑貞1號方聯(lián)合川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)對耐藥株SGC-7901/ADR的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),斑貞1號方+TMP+5-FU組細(xì)胞中COX-2 mRNA的表達(dá)水平明顯低于5-FU組、斑貞1號方組、斑貞1號方+5-FU組,說明斑貞1號方可顯著抑制耐藥細(xì)胞中COX-2的轉(zhuǎn)錄水平,克服由COX-2基因介導(dǎo)的多藥耐藥性,增強治療效果。

    3.4 健脾養(yǎng)胃方

    健脾養(yǎng)胃方由劉沈林教授總結(jié)多年治療胃癌的經(jīng)驗所創(chuàng),由黃芪、黨參、炒白術(shù)、茯苓、三棱、莪術(shù)、白花蛇舌草等中藥組成[51]。符昱[52]的研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)磁珠分選的CD44(+)BGC823/5-FU細(xì)胞具有胃癌干細(xì)胞樣生物學(xué)特性,胃癌干細(xì)胞具有較野生胃癌細(xì)胞更明顯的耐藥能力。該課題組通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)證實了健脾養(yǎng)胃方可下調(diào)CD44(+)胃癌干細(xì)胞中MDR1、MRP1、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員2(ATP-binding cassette superfamily G member 2,ABCG2)的mRNA表達(dá)水平,并且其下調(diào)作用呈濃度依賴性,說明該方具有逆轉(zhuǎn)胃癌干細(xì)胞耐藥的作用。

    綜上所述,中藥復(fù)方在細(xì)胞水平上能夠通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的無氧糖酵解及氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)腫瘤耐藥細(xì)胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性,從而逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞的多藥耐藥性,增強化療藥物的抗腫瘤作用,此外,中藥復(fù)方聯(lián)合化療藥物能夠明顯提高患者的免疫力,降低化療藥物的不良反應(yīng),提高患者的生活質(zhì)量,然而,針對復(fù)方中有效成分的基礎(chǔ)研究和提取工藝仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。

    4 臨床研究

    對于晚期胃癌患者,大多已經(jīng)錯失了手術(shù)治療的最佳時機,此時化療是最有效的手段,而化療的副作用大,患者對化療藥物的耐受性差,中藥聯(lián)合化療方案能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤對化療藥物的耐受性,提高患者的生活質(zhì)量。余達(dá)等[53]研究比較了單純化療和升陽益胃湯化裁方聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效及對免疫功能的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后升陽益胃湯聯(lián)合化療組患者的總有效率高于單純化療組,免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于單純化療組,且不良反應(yīng)明顯減少。王燚霈等[54]通過觀察替吉奧(對照組)和菊藻丸聯(lián)合替吉奧(聯(lián)合組)對中晚期胃癌患者的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與治療前相比,治療后兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、糖類抗原 72-4(carbohydrate antigen 72-4,CA72-4)水平均明顯降低,且聯(lián)合組患者的CEA、CA19-9、CA72-4水平均低于對照組;治療后,聯(lián)合組患者的免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A、IgG及IgM水平均明顯升高。這表明中藥聯(lián)合化療方案能夠有效增強胃癌患者的化療療效,提高患者的免疫力,改善患者的生活質(zhì)量,延長其生存期。

    5 小結(jié)與展望

    胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,對于晚期胃癌患者及不耐受手術(shù)者,化療是最有效的治療方法,而胃癌MDR的發(fā)生是化療失敗的主要原因。國內(nèi)外研究學(xué)者從機制、逆轉(zhuǎn)耐藥等多方面進(jìn)行了深入研究,但是胃癌MDR的機制復(fù)雜而多樣,單一機制的逆轉(zhuǎn)劑并不能滿足臨床,而中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR是多機制、多靶點參與的。目前臨床上出現(xiàn)的逆轉(zhuǎn)劑毒性大,不良反應(yīng)多,而中藥具有低毒性、多靶點的作用特點,對逆轉(zhuǎn)胃癌MDR具有一定的前景。中藥逆轉(zhuǎn)劑聯(lián)合化療藥物能夠有效提高晚期胃癌患者的化療效率,改善患者的生活質(zhì)量,延長患者的生存期。但不可否認(rèn)的是,由于其個體差異,中醫(yī)藥的研究仍停留在細(xì)胞和動物實驗階段,因此,中藥逆轉(zhuǎn)胃癌MDR需要更進(jìn)一步的研究。中醫(yī)藥研究學(xué)者應(yīng)該充分利用祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢和特點,研發(fā)出具有國際化和專業(yè)化的逆轉(zhuǎn)劑,為臨床實踐提供更有利的幫助。

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