預防性腹腔熱灌注治療應用于進展期胃癌術后的研究進展

王寧，張成武

(青海大學附屬醫(yī)院 腫瘤外科，青海 西寧)

0 引言

胃癌也是最常見的惡性腫瘤的類型之一，是目前全球第五大最常被診斷的癌癥和第三大的癌癥相關死亡原因[1]。對于胃癌最有效的治療手術切除，但是術后患者的5 年生存率較低[2]，患者術后生存率低的主要原因是出現(xiàn)了腹膜復發(fā)，70%的胃癌患者在手術后出現(xiàn)了腹膜復發(fā)，診斷后平均的生存期僅為4 個月，而且這種手術的本身也大增加了惡性腫瘤的醫(yī)源性擴散的可能，因此，預防腹膜復發(fā)能夠有效地改善患者的預后[3]。HIPEC 是一種將化療藥加熱到43℃左右，然后灌注到患者腹腔，并維持一定的時間，從而達到預防和是治療惡性腹膜癌及其聯(lián)合腫瘤引起的惡性腹水的一種治療技術[4,5]。HIPEC 聯(lián)合細胞減滅術被用作腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的有效治療選擇，對于腹膜轉(zhuǎn)移風險高的中晚期胃癌患者，預防性HIPEC 也是一種較為有效的治療策略[6,7]。本文從預防性HIPEC 在胃癌患者術后的應用價值角度綜述如下。

1 腹腔熱灌注化療的發(fā)展及理論依據(jù)

自從1980 年Spratt 在犬身上首次報道了HIPEC 技術以來[8]，國內(nèi)外的專家和學者將其進一步改善并逐漸適用于人體，從簡單的灌注液加熱后直接灌注，到恒溫水浴箱或微波加熱后灌入，在到現(xiàn)在的高精度持續(xù)循環(huán)熱灌注治療法[9]，HIPEC 技術在近年來得到不斷創(chuàng)新和突破性的改進。HIPEC主要通過化療、熱療、化療與熱療的各種協(xié)同作用、持續(xù)的機械性沖刷和增強機體免疫力作用來殺傷癌細胞[5]，其治療和預防腹膜癌的主要作用機制為：(1)HIPEC 的熱效應：惡性腫瘤細胞在43℃持續(xù)1h 的情況下會出現(xiàn)不可逆損害，而正常組織及細胞不會出現(xiàn)損傷，因此，HIPEC 可通過合適的溫度以熱效應直接殺死惡性腫瘤細胞[10]。具體表現(xiàn)在HIPEC 能抑制腫瘤組織內(nèi)供給血管的生成，抑制腫瘤組織生長，能破壞腫瘤細胞的自穩(wěn)機制，激活癌細胞的溶酶體，誘導其發(fā)生凋亡[11]。(2)灌注液持續(xù)的循環(huán)沖刷和灌注，可以沖刷并過濾腹腔內(nèi)殘留的腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶和游離的癌細胞，灌注液循環(huán)過程中液體快速的流動，產(chǎn)生的剪切力可直接地導致一些癌細胞的死亡，沖刷腫瘤組織可直接導致血管和腫瘤內(nèi)的癌細胞發(fā)生失巢凋亡[12]。(3)HIPEC 的熱效應可激活熱休克蛋白，誘發(fā)自身的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應，阻斷腫瘤血管的新生，導致腫瘤細胞蛋白質(zhì)的變性[13,14]。

2 術后行HIPEC 的有效性

近年來國內(nèi)外已有多項研究證實胃癌根治性切除后HIPEC 治療能有效降低局部區(qū)域復發(fā)率，手術后早期施行HIPEC 治療在切除原發(fā)灶的同時也有效殺滅腹腔內(nèi)殘留癌栓，進而延長患者生存期。詹宏杰等[15]對170 例90 例IIIb期胃癌患者的研究結(jié)果說明手術聯(lián)合HIPEC 安全可行，有利于提高患有進展期胃癌患者術后的5 年生存率，延長患者的生存期。Beeharry 等[16]對80 例行D2 根治術的晚期胃癌患者研究發(fā)現(xiàn)，HIPEC+手術組比僅手術組具有更好的3 年DFS(76.9%vs 60.5%)和較低的腹膜HIPEC 組的復發(fā)率(5%對30%)，證實預防性HIPEC 在胃癌根治性D2 根治術中是安全的，并且能增加患者生存率，降低腹膜復發(fā)率。Brenkman等[17]對納入的11 項研究1145 例胃癌患者進行薈萃分析數(shù)據(jù)證實預防性HIPEC 治療胃癌安全可行，可以預防腹腔復發(fā)、延長T3-4 腫瘤患者的生存期。其中預防性HIPEC 術后的發(fā)病率為17-60%，而單純手術后為25-43%。預防性HIPEC術后32-35 個月和單純手術后22-28 個月的總生存期。預防性HIPEC 后5 年生存率為39-87%，而單純手術后為17-61%，這在三項研究中具有統(tǒng)計學意義。Coccolini 等[18]對納入20 項研究的2145 例患者進行隨機對照試驗薈萃分析數(shù)據(jù)表明，熱灌注化療可以明顯增加胃癌患者術后的1 年，2 年和3 年生存率，對腹膜復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移具有預防和治療的積極作用。1 年后 Coccolini 等[19]對748 例行細胞減滅術后的胃癌患者進行薈萃分析證明了為了提高生存率而達到完全細胞減少的必要性。Coccolini 等[20]對44 例胃癌患者研究證實：預防性腹腔化療聯(lián)合新輔助化療可增加無腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者術后的無病生存期和5 年生存率。

3 術后腹腔熱灌注的具體方法

HIPEC 在世界范圍內(nèi)應用的差異性是很大的，Helderman等[21]的研究證實了藥物類型、劑量等參數(shù)對HIPEC 的療效有影響，不同的參數(shù)可能造成HIPEC 療效的差異，為了提高療效，我國學者根據(jù)HIPEC 在我國的應用情況，建立了符合我國患者病情的HIPEC 標準[5]，結(jié)合其在胃癌中的應用標準如下：(1)灌注管放置方法：胃癌術后HIPEC 技術的置管可以在開腹手術中進行，也可以充分應用微創(chuàng)的優(yōu)勢，采用腹腔鏡輔助置管。(2)藥物選擇及劑量[22]：化療藥物的選擇除考慮原發(fā)病種類外，也要參考以往患者對化療藥物的敏感性，同時兼顧化療藥物本身的藥理學特性，如化療藥物對患者腹腔內(nèi)惡性腫瘤的穿透力、腹膜的吸收率、熱療對患者腹膜的強烈刺激性等[23]，結(jié)合這些，胃癌術后患者在HIPEC 中常用的藥物有紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、5 氟尿嘧啶和表柔比星，劑量原則上以系統(tǒng)化療用量為主要標準，可根據(jù)胃癌患者的年齡、身體狀況、對化療藥物的耐受性和骨髓抑制情況等進行適當?shù)恼{(diào)整。(3)給藥時機：施行HIPEC 的時間很關鍵。由于手術切除腫瘤后腹腔內(nèi)殘留的癌細胞增殖的動力學會發(fā)生顯著的變化，G0 期癌細胞會迅速進入癌細胞的增殖期，此時期的癌細胞對腹腔內(nèi)化療的藥物最敏感，是消滅后殘存癌細胞病灶的最好時機。另外，由于術后可能會有腹腔粘連可能會導致腹腔內(nèi)藥物分布不均勻，影響HIPEC 治療的效果。所以腹腔熱灌注化療應該在術中和術后早期(術后24 ～48h 內(nèi))進行[24]。(4)HIPEC 的技術參數(shù)的具體設定標準如下：①腹腔熱灌注管的溫度：(43±0.1)℃。②灌注時間和次數(shù)：灌注時間60～90min，一般為60min，多次HIPEC 時，每次治療間隔24h；預防性HIPEC：1～2 次。③灌注液的容量：循環(huán)灌注液一般容量為4～6 L，以灌注液充盈腹腔和保持循環(huán)通暢為基本原則。④循環(huán)灌注的速度：400～600ml/min，這種由體外和體內(nèi)雙循環(huán)進行熱交換加溫控溫的中國HIPEC 技術使腹腔灌注液維持在恒定溫度，是目前國際領先的溫度控制技術，已在我國廣泛推廣應用[5]。

4 腹腔熱灌注的并發(fā)癥和安全性及其對消化道功能的影響

胃癌術行預防性HIPEC 的臨床并發(fā)癥主要分為以下兩類，第一類主要是由化療引起的與藥物相關的并發(fā)癥，包括化療藥物的毒性反應，對骨髓的抑制，引起的胃腸道反應等。Huang 等人[25]的研究證實與單純手術相比，HIPEC 增加了骨髓抑制的風險(OR=5.74)、發(fā)熱(OR=3.67)和腹腔膿腫(OR=3.57)。CuiHB 等[26]對192 例 胃 癌 患 者 研 究 證 實，HIPEC 不增加患者的骨髓抑制、惡心嘔吐發(fā)生率，新輔助化學療法與HIPEC 聯(lián)合治療晚期胃癌具有良好的耐受性，并具有更高的依從性和效率。陳瑞云等[27]對胃癌術中行HIPEC 對術后患者影響進行研究，結(jié)果顯示HIPEC 組胃癌患者術后肛門排氣的時間(49.00±16.11)h、排便時間(75.56±10.02)h、腹脹積分(2.44±1.50)分、惡心嘔吐積分(2.67±1.57)分及癥狀總積分(5.11±2.08)分與對照組的(53.67±17.88)h、(75.22±11.02)h、(2.89±1.45) 分、(2.77±1.66) 分、(5.67±2.20) 分 比 較 無 顯 著性差異，提示HIPEC 對患者術后胃腸功能恢復無明顯影響。Mi 等人[28]研究認為與單純手術相比，預防性HIPEC 與骨髓抑制、吻合口漏、腸梗阻或腸穿孔的風險不相關。第二類是外科手術相關并發(fā)癥，主要包括腹腔內(nèi)出血、吻合口漏、吻合口出血、吻合口狹窄、殘胃無力等[29]，吻合口漏是最嚴重的術后并發(fā)癥，術后預防性HIPEC 治療需要剛完成胃腸吻合口不久直接將其浸泡在43℃左右的化療藥中1-2h，所以其溫度及藥物的化療作用是否影響吻合口的愈合、增加吻合口漏的風險對于患者預后至關重要，也是研究的熱點。腸梗阻是HIPEC 應用以來報道最多的手術相關并發(fā)癥，在Kunisaki等[38]人的非隨機對照研究中，當分別觀察并發(fā)癥類型時，預防性HIPEC 后呼吸衰竭的發(fā)生率明顯高于對照組(73%對19%，P＜0.0001)。其他研究沒有顯示呼吸衰竭的不同。在兩個隨機對照試驗[30,31]和三個非隨機對照研究[31-33]中報告了吻合口瘺，HIPEC 組的發(fā)生率為2%-20%，SA 組為3%-15%。在所有的研究中，兩組的吻合口漏發(fā)生率沒有差別。在一項隨機對照試驗[31]和兩項非隨機對照研究[31,33]中報告了腸梗阻，HIPEC 組發(fā)生率為2%至4%，SA 組為4%至7.1%。在兩項非隨機對照研究中[32,33]記錄了胰腺瘺，干預組的發(fā)生率為20%至39%，而對照組為7.5%至46%。在一項隨機對照試驗中記錄了腸瘺和骨髓抑制，其中干預組發(fā)生一次(2.1%)。其他報告的并發(fā)癥包括腎功能衰竭、腹腔內(nèi)膿腫、肝功能不全、出血和膽瘺。最近的研究表明，70%以上的病人在圍手術期出現(xiàn)低溫，并最終導致一些并發(fā)癥，如血小板功能和凝血因子酶功能受損導致術中失血增加，外周血管收縮增加了手術傷口感染的發(fā)生率，這是由于皮下氧張力降低和免疫功能受損，或在出現(xiàn)顫抖時心率和耗氧量增加所致[34-38]。在HIPEC過程中，溫度調(diào)節(jié)起著非常重要的作用，然而，與高溫相關的風險也與胃腸道和心血管功能的直接并發(fā)癥有關，2017 年的《中國腫瘤熱療臨床應用指南》中提到腹腔熱灌注化療的常見不良反應及并發(fā)癥大多是由灌注液中化療藥物濃度過高造成，多數(shù)可通過減低藥物濃度來避免[39]。近年來，隨著HIPEC 理論、技術和儀器設不斷的完善及成熟，化療藥物的種類和劑量選擇的調(diào)整，其并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率已在可接受范圍內(nèi)，這些研究證實在遵守現(xiàn)有標準的情況下，術后行HIPEC 治療是安全的。最近的多項研究[40-42]證實ERAS 可以加速術后行HIPEC 治療患者的胃腸道功能恢復，縮短住院時間，且不增加并發(fā)癥和再次入院率。

5 總結(jié)與展望

總之，腹腔熱灌注化療聯(lián)合根治性切除手術對胃癌的療效明確。明確把握胃癌術后行HIPEC 治療的適應證和禁忌證，將有效提高胃癌熱灌注化療的安全性，降低并發(fā)癥發(fā)生率，有著較好的臨床應用前景。但是國內(nèi)外關于胃癌術后預防性HIPEC 治療的報道比較少，仍需要前瞻性隨機對照試驗來進一步探索驗證。