糖皮質(zhì)激素聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)COPD急性加重期D-D水平升高者療效及對(duì)血清D-D、4-HNE水平的影響

趙 靜,程 青,鐘 強(qiáng)

(1.泰康同濟(jì)(武漢)醫(yī)院急診科，湖北武漢 430000;2.武漢同濟(jì)醫(yī)院急診科，湖北武漢 430000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前最為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，主要是由于氣道慢性炎癥導(dǎo)致的氣流不可逆的受限，從而引發(fā)咳嗽、咳痰、呼吸困難等一系列臨床癥狀，嚴(yán)重者可并發(fā)肺心病、肺性腦病等[1]。隨著空氣污染的加重及人口老齡化，COPD患病率及病死率均呈上升趨勢(shì)，至2030年，COPD將成為第3大病死原因[2]。COPD急性加重期(AECOPD)是COPD短期內(nèi)的超日常惡化狀況，有研究顯示，重度和極重度AECOPD患者由于高碳酸血癥、炎癥等多種原因，可出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，凝血功能障礙，進(jìn)而引起肺栓塞，其嚴(yán)重威脅患者生命，因此，對(duì)于AECOPD患者的抗凝治療需要引起重視[3]。D-二聚體(D-D)是一種交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，其水平的升高可反映繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)，是反映凝血功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)。4-羥基壬烯醛(4-HNE)是一種肺內(nèi)氧化應(yīng)激脂質(zhì)過(guò)氧化的終末產(chǎn)物，其水平的異常升高，反映了COPD患者氧化/抗氧化狀態(tài)的失衡，同時(shí)可促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集，誘發(fā)炎性反應(yīng)[4]。本研究擬探究糖皮質(zhì)激素聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)AECOPD D-D水平升高者的療效及對(duì)血清D-D、4-HNE水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入2018年6月至2019年6月在武漢同濟(jì)醫(yī)院住院治療的AECOPD患者100例作為研究對(duì)象。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組中，男28例，女22例；年齡(65.24±2.87)歲。觀察組中，男27例，女23例；年齡(64.38±2.69)歲。兩組一般資料，如性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在60歲以上，符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)且存在D-D水平異常升高[5]；(2)患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在有創(chuàng)通氣指征；(2)近30 d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)AECOPD；(3)合并有心、肝、腦、腎等器官功能嚴(yán)重不全；(4)意識(shí)精神障礙，無(wú)法配合研究；(5)既往有肺減容、肺切除及肺移植手術(shù)史；(6)對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏或不耐受。

1.3治療方法 所有患者入院后均予以鼻導(dǎo)管低流量吸氧(1～2 L/min)，保持血氧飽和度在90%以上，必要時(shí)使用面罩低流量吸氧或無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。經(jīng)驗(yàn)性予以廣譜抗菌藥物抗感染治療，完善痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)后根據(jù)藥敏結(jié)果適當(dāng)調(diào)整抗菌藥物。祛痰方面，使用氨溴索針(生產(chǎn)企業(yè)：云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20094223)30毫克/次，每天3次，平喘方面，使用霧化吸入復(fù)方異丙托溴銨 (生產(chǎn)企業(yè)：勃林格殷格翰大藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：H20100608) 10毫升/次，每天3次。糖皮質(zhì)激素選用甲潑尼龍琥珀酸鈉 (生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080284) 40 毫克/次，每天1次。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉 (生產(chǎn)企業(yè)：意大利阿爾法韋士曼制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090246) 4 250 IU皮下注射，每隔12 h注射1次，共7 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1總體臨床療效 評(píng)估兩組患者治療前后的總體臨床療效，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]如下。顯效：患者呼吸困難、咳嗽等癥狀基本消失，肺部啰音明顯減少，動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)升高10 mm Hg以上或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)降低10 mm Hg以上；有效：患者呼吸困難、咳嗽等癥狀較前好轉(zhuǎn)，肺部啰音減少，PaO2升高或PaCO2降低幅度在10 mm Hg以下；無(wú)效：臨床癥狀及PaO2和PaCO2無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2肺功能 分別在干預(yù)前和療程結(jié)束第1天同一時(shí)間使用捷斯特HI-801多功能臺(tái)式肺功能測(cè)試儀對(duì)患者的肺功能進(jìn)行檢測(cè)，主要觀察指標(biāo)包括第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC。

1.4.3血?dú)夥治鲋笜?biāo) 分別在治療前后抽取患者股動(dòng)脈血，采用羅氏cobas-b-123全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x對(duì)標(biāo)本進(jìn)行血?dú)夥治觯^察并記錄pH、PaCO2及PaO2值。

1.4.4D-D與4-HNE水平 分別在治療前后采集患者空腹靜脈血，采用Sysmex cs5100全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定D-D水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測(cè)定血清4-HNE水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，試劑盒購(gòu)自上海臥宏生物科技有限公司。

1.4.5不良反應(yīng) 觀察兩組患者用藥期間出現(xiàn)的皮下出血、血小板減少、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組的70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組肺功能指標(biāo)比較 兩組患者治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組較對(duì)照組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表2。

表2 兩組臨床療效比較

表2 兩組肺功能指標(biāo)比較

2.3兩組血?dú)庵笜?biāo)比較 兩組患者治療前的pH、PaCO2及PaO2值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組pH、PaO2值明顯高于對(duì)照組，PaCO2值明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較

2.4兩組D-D與4-HNE水平比較 兩組患者的 D-D與4-HNE水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組D-D水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但治療后觀察組4-HNE水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組D-D與4-HNE水平比較

2.5不良反應(yīng) 觀察組1例患者出現(xiàn)皮下瘀斑，于療程結(jié)束后消失，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

COPD是一種慢性疾病，其發(fā)病主要與吸煙、年齡、粉塵接觸史相關(guān)，可因外界因素而反復(fù)出現(xiàn)病情加重的情況，病死率呈逐年升高的趨勢(shì)[7]。AECOPD是COPD的急性加重期，常常因天氣變化、感染等被誘發(fā)，AECOPD具有反復(fù)發(fā)作、無(wú)法治愈的特點(diǎn)，病情可持續(xù)加重發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致肺心病和呼吸衰竭，嚴(yán)重時(shí)可危及患者生命[8]。目前，臨床常用的治療措施包括抗感染、化痰、止咳、平喘及吸氧等，但效果均不十分理想。研究顯示，約20%的AECOPD患者合并有肺栓塞，且肺栓塞是COPD患者病死的主要原因[9]。栓塞在AECOPD患者中比較多發(fā)，需要得到重視，因此，在D-D水平升高的COPD患者中應(yīng)用低分子肝素鈉具有重要的臨床價(jià)值。

AECOPD患者形成肺栓塞的主要機(jī)制較為復(fù)雜，一方面是由于感染、炎癥及高碳酸血癥，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起凝血功能障礙[10]。另一方面，AECOPD患者的低氧血癥會(huì)引起紅細(xì)胞代償性增多，使得血液呈現(xiàn)出黏滯狀態(tài)，進(jìn)而容易形成肺內(nèi)微小血栓[11]。此外，COPD患者活動(dòng)耐量下降導(dǎo)致長(zhǎng)期臥床也是血壓高凝的危險(xiǎn)因素。而黃瑾等[12]研究結(jié)果顯示，COPD患者凝血功能異?？赡芘c氧化應(yīng)激也存在一定的關(guān)系。

低分子肝素鈉是一種抗凝物質(zhì)，從肝素中分離而來(lái)，主要是通過(guò)抑制凝血酶和凝血因子Xa的作用來(lái)達(dá)到抗凝的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈉還具有溶解血栓的作用[13]，而通過(guò)皮下注射的低分子肝素鈉代謝快，出血、血小板減少等不良反應(yīng)少。本研究采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合低分子肝素鈉治療D-D水平升高的AECOPD患者，結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組的70%，而且觀察組動(dòng)脈血?dú)夥治黾胺喂δ艿幕謴?fù)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。且兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。說(shuō)明在D-D水平升高的AECOPD患者中使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合低分子肝素鈉能夠進(jìn)一步提高臨床療效，改善患者肺功能與內(nèi)環(huán)境，同時(shí)具有較高的安全性。究其原因，低分子肝素鈉抗凝作用可減少微血栓的形成，減輕肺動(dòng)脈壓力，改善循環(huán)灌注。張志萍[14]研究結(jié)果顯示，在COPD患者中使用華法林抗凝可取得較好的臨床療效，與本研究結(jié)果相符合，但華法林可能導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，安全性低于低分子肝素鈉。

D-D水平的升高提示體內(nèi)存在繼發(fā)性前溶亢進(jìn)，AECOPD患者由于凝血功能異常，微血栓形成，引起纖溶亢進(jìn)，D-D水平升高。本研究中，兩組患者治療前的D-D水平均較正常水平更高，而經(jīng)治療后均有所下降，且治療后觀察組的D-D水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明使用低分子肝素鈉能夠改善AECOPD患者的纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，減少微血栓。4-HNE是一種炎癥和氧化應(yīng)激的血清標(biāo)志物，有研究表明，穩(wěn)定期的COPD患者中，4-HNE水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后兩組患者的4-HNE水平均較治療前下降，但在治療后兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。究其原因，4-HNE與炎癥和氧化應(yīng)激具有密切關(guān)系，糖皮質(zhì)激素是一種強(qiáng)力的抗炎藥物，能夠改善患者機(jī)體內(nèi)的炎癥應(yīng)激狀態(tài)，而低分子肝素鈉不具有影響炎癥或氧化應(yīng)激的作用。

4 結(jié) 論

綜上所述，與單純使用糖皮質(zhì)激素相比，聯(lián)合低分子肝素鈉治療D-D水平升高的AECOPD患者可提高臨床療效，進(jìn)一步改善肺功能和動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)，降低血清D-D水平，且具有較高的安全性。