NLR和腫瘤標(biāo)志物與結(jié)直腸癌患者臨床的相關(guān)性分析

李健敏，賀化霖

(1.泰安市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東泰安 271000；2.泰安市中醫(yī)醫(yī)院輸血科，山東泰安 271000)

結(jié)直腸癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率居所有惡性腫瘤的第4和第5位[1]。然而到目前為止，結(jié)直腸癌的病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。腫瘤標(biāo)志物檢測作為臨床最方便常用的檢測方法，已被廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤的輔助診斷、療效觀察、預(yù)后判斷及病情監(jiān)測。隨著近年來對(duì)腫瘤細(xì)胞和免疫機(jī)制的研究，炎性反應(yīng)與癌癥的相關(guān)性被臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證[2]。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，是影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素[3]。本研究主要探討不同TNM分期結(jié)直腸癌患者術(shù)前血清中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和腫瘤標(biāo)志物水平與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017-2018年來泰安市中醫(yī)醫(yī)院就診，臨床病理切片結(jié)果確診為結(jié)直腸癌的患者179例作為觀察組。排除標(biāo)準(zhǔn)：多部位原發(fā)腫瘤；術(shù)前曾接受放化療治療；伴有其他嚴(yán)重致死性疾病；術(shù)前無癌胚抗原(CEA)、糖類蛋白(CA)19-9、CA72-4、血常規(guī)檢測結(jié)果；術(shù)前存在感染或嚴(yán)重出血；合并血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織病。觀察組中男114例，女65例；年齡31～86歲，平均(62.5±10.1)歲。其中Ⅰ期+Ⅱ期患者81例，Ⅲ期+Ⅳ期患者98例。隨機(jī)抽取同期來泰安市中醫(yī)醫(yī)院體檢未見明顯異常的健康人群作為對(duì)照組。對(duì)照組中男66例，女41例；年齡24～70歲，平均(46.0±12.5)歲。

1.2儀器與試劑 主要儀器：Cobas e601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，XE-2100血液分析儀。主要試劑：CEA、CA19-9、CA72-4檢測試劑盒，STORMATOLYSER 4DL FFD-200A WBC四分類試劑。

1.3方法 收集研究對(duì)象的信息，包括年齡、性別、血常規(guī)結(jié)果、CEA、CA19-9、CA72-4結(jié)果，以及結(jié)直腸癌患者腫瘤組織的病理切片結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對(duì)照組術(shù)前CEA、CA19-9、CA72-4、NLR結(jié)果比較 觀察組術(shù)前CEA、CA19-9、CA72-4、NLR明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組術(shù)前CEA、CA19-9、CA72-4、NLR比較[M(P25～P75)]

2.2不同分期結(jié)直腸癌患者CEA、CA19-9、CA72-4、NLR結(jié)果比較 結(jié)直腸癌患者分期越晚，CEA、CA19-9、CA72-4、NLR升高越明顯。臨床分期Ⅳ期患者CEA、CA19-9、CA72-4、NLR明顯高于Ⅲ期患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅲ期患者NLR高于Ⅱ期患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余不同期患者各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同分期結(jié)直腸癌患者CEA、CA19-9、CA72-4、NLR比較[M(P25～P75)]

2.3結(jié)直腸癌患者CEA、CA19-9、CA72-4、NLR的ROC曲線分析 CEA、CA19-9、CA72-4、NLR診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線下面積(AUC)分別是0.836、0.757、0.728、0.756。利用ROC曲線得出約登指數(shù)所對(duì)應(yīng)的NLR為1.98。見圖1。

圖1 CEA、CA19-9、CA72-4、NLR的ROC曲線

2.4CEA、CA19-9、CA72-4、NLR單項(xiàng)和聯(lián)合檢測的診斷效能 根據(jù)ROC曲線，計(jì)算得到CEA、CA19-9、CA72-4、NLR單項(xiàng)檢測的靈敏度分別為67.5%、64.3%、86.7%、64.5%，特異度分別為92.5%、83.2%、53.3%、86.9%。CA72-4的靈敏度最高，CEA的特異度最高。而4項(xiàng)聯(lián)合檢測的靈敏度和特異度為85.5%和93.5%，高于單獨(dú)檢測和兩項(xiàng)聯(lián)合檢測。見表3。

表3 CEA、CA19-9、CA72-4、NLR聯(lián)合檢測的診斷效能

2.5CEA、CA19-9、CA72-4、NLR與不同臨床病理因素的相關(guān)性分析 CEA、CA19-9、NLR的變化與結(jié)直腸癌患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、病理分化程度有關(guān)(P<0.05)，與患者的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度無關(guān)(P>0.05)。CA72-4的變化與結(jié)直腸癌患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、病理分化程度、腫瘤大小有關(guān)(P<0.05)，與患者的性別、年齡、腫瘤浸潤程度無關(guān)(P>0.05)。見表4～7。

表4 CEA水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

表5 CA19-9水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

續(xù)表5 CA19-9水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

表6 CA72-4水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

續(xù)表6 CA72-4水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

表7 NLR水平與結(jié)直腸癌臨床病理的相關(guān)性(n)

3 討 論

惡性腫瘤在全球的病死率僅次于心腦血管疾病，癌癥相關(guān)病死率在過去40年中增加了近40%，預(yù)計(jì)未來15年還會(huì)有60%的增長率[4-5]。近年來我國消化道腫瘤和肺部腫瘤的增長趨勢(shì)加快，這主要與我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速、環(huán)境惡化、生活方式和飲食習(xí)慣改變有關(guān)[6]。早期結(jié)直腸癌患者經(jīng)過有效治療后，其5年生存率可達(dá)到97%以上，而在就診時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移的患者其5年生存率僅為10%左右[7]。

目前，臨床上常用的檢測結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物有CEA、CA19-9、CA72-4。CEA是結(jié)直腸癌最常用的腫瘤標(biāo)記物，為診斷腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和判斷預(yù)后提供依據(jù)。對(duì)于早期結(jié)腸癌患者，CEA的靈敏度較低，隨著分期的增加，靈敏度升高。在358例手術(shù)診斷為結(jié)腸癌患者的研究中，只有4%的Ⅰ期患者CEA水平升高(>5 μmg/mL)，而Ⅱ期為25%，Ⅲ期為44%，Ⅳ期為65%[8]。GROSSMANN等[9]分析了CEA診斷不同階段結(jié)腸癌的靈敏度和特異度，在Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)腸癌患者中，CEA>2.5 ng/mL時(shí)的靈敏度為36%，特異度為87%，Ⅲ期和Ⅳ期患者中CEA的靈敏度為74%，特異度為83%。因此，在早期結(jié)直腸癌診斷中，CEA的可靠性較差。

CA19-9在結(jié)直腸癌、胰腺癌和膽道癌的預(yù)測診斷中起著重要的作用，胃腸道和卵巢原發(fā)腫瘤也與CA19-9分泌有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)1 109例結(jié)直腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA19-9高水平是患者預(yù)后不良的標(biāo)志[10]，與CEA水平是一致的，血清CEA和CA19-9水平可以作為判斷結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和不良預(yù)后的標(biāo)志物。也有研究表明，CEA和CA19-9水平對(duì)患者預(yù)后的影響無明顯差異[11]?？紤]可能原因是CA19-9水平與腫瘤的分期相關(guān)，對(duì)疾病早期患者的預(yù)后判斷效果相對(duì)較差。

血清CA72-4水平可能對(duì)結(jié)直腸癌，特別是對(duì)其臨床分期有預(yù)測價(jià)值。有研究者比較了不同分期結(jié)直腸癌患者的CA72-4水平，認(rèn)為其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段、組織學(xué)分型相關(guān)，血清中高水平CA72-4對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)前評(píng)估和預(yù)后預(yù)測有重要意義[12]。

NLR已被建議作為判斷全身炎性反應(yīng)的一項(xiàng)指標(biāo)。全身炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，中性粒細(xì)胞水平升高，而淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是抑制細(xì)胞免疫的標(biāo)志物。NLR升高可能抑制淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞，從而增加腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中起重要作用。由腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞有助于腫瘤內(nèi)血管生成活性增加，而淋巴細(xì)胞與疾病的嚴(yán)重程度、腫瘤浸潤及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸相關(guān)。有報(bào)道稱術(shù)前NLR是結(jié)直腸癌的特異性生存率相關(guān)因素之一[13]。

在常規(guī)血液檢查結(jié)果中易獲得NLR結(jié)果。有研究將5作為NLR的截?cái)嘀担瑪?shù)據(jù)分析結(jié)果顯示NLR=5在病理腫瘤反應(yīng)和生存分析中有最高的預(yù)測能力[14]。但是，到目前為止，有關(guān)NLR的截?cái)嘀挡]有達(dá)成共識(shí)。截?cái)嘀禐?或5的NLR作為一個(gè)連續(xù)變量已經(jīng)在直腸癌中被廣泛研究[15]。確定最佳的截?cái)嘀祵?duì)準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)腸癌病理腫瘤反應(yīng)和患者預(yù)后非常重要。本研究結(jié)果得出NLR的最佳截?cái)嘀禐?.98，這與國內(nèi)的研究結(jié)果近似[16]。

本研究中，結(jié)直腸癌患者的CEA、CA19-9、CA72-4和NLR明顯高于健康者，并且在Ⅳ期患者中，各項(xiàng)指標(biāo)水平明顯高于Ⅲ期患者。根據(jù)ROC曲線分析顯示，CEA、CA19-9、CA72-4和NLR診斷結(jié)直腸癌的AUC分別為0.836、0.757、0.728和0.756。說明診斷的準(zhǔn)確性高，有實(shí)際的臨床意義。同時(shí)，4項(xiàng)聯(lián)合檢測能提高檢測的靈敏度和特異度，在實(shí)際工作中參考價(jià)值較高。此外，本研究也證實(shí)，CEA、CA19-9、NLR的變化與結(jié)直腸癌患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、病理分化程度有關(guān)(P<0.05)，與患者的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤浸潤程度無關(guān)(P>0.05)。CA72-4的變化與結(jié)直腸癌患者臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及有無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、病理分化程度、腫瘤大小有關(guān)(P<0.05)，與患者的性別、年齡、腫瘤浸潤程度無關(guān)(P>0.05)。

4 結(jié) 論

綜上所述，NLR與腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測明顯提高了診斷結(jié)直腸癌的靈敏度和特異度。本研究證實(shí)，NLR和腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤TNM分期等臨床病理因素密切相關(guān)，這為深入理解結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制，建立較為完善的個(gè)性化早期診斷和治療方案提供了理論和臨床試驗(yàn)的依據(jù)。