ACA、TIMP-1、25(OH)D水平與急性腦梗死患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系研究

劉美玲,許志偉

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院急診科,福建漳州 363000)

急性腦梗死(ACI)的發(fā)生會(huì)引起炎性反應(yīng)并影響神經(jīng)功能，研究認(rèn)為抗心磷脂抗體(ACA)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和炎性反應(yīng)相關(guān)，并且參與了癡呆的發(fā)病過程[1]。并且有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療，ACI患者認(rèn)知功能的提高與ACA水平降低有關(guān)[2]，但是ACA與ACI病情和預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。ACI誘發(fā)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)激活會(huì)通過影響金屬蛋白酶破壞基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)會(huì)通過金屬蛋白酶參與ACI的病理進(jìn)展[3-4]。有研究報(bào)道，維生素D的缺乏可能是引起ACI的危險(xiǎn)因素，且25羥基維生素D[25(OH)D]與ACI患者的梗死體積有關(guān)[5]。本文主要分析ACA、TIMP-1、25(OH)D水平與ACI患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，為臨床更好地治療ACI提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年3月至2018年3月來本院診治的334例ACI患者作為ACI組，其中男194例，女140例；年齡42～70歲，平均(61.18±3.27)歲。選擇同期體檢健康者60例作為對照組，其中男33例，女27例；年齡40～69歲，平均(60.42±3.18)歲。兩組研究對象的年齡、性別比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，本次研究已經(jīng)通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～70歲；(2)符合ACI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)從發(fā)病到治療的時(shí)間小于24 h；(4)首次發(fā)?。?5)患者或其直系親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他顱內(nèi)疾病或精神疾病；(2)合并身體其他部位感染；(3)合并血液學(xué)疾?。?4)患有惡性腫瘤；(5)哺乳或妊娠期。

1.3檢測指標(biāo)和方法 分別在患者入院時(shí)采集外周靜脈血10 mL，靜置后在4 ℃下離心10 min(2 000 r/min)，吸取上層血清在-80 ℃下統(tǒng)一保存和檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(試劑盒來自中國碧云天公司)，按照試劑盒說明書加入試劑，通過酶標(biāo)儀(賽默飛公司)檢測ACA、TIMP-1、25(OH)D的水平。

1.4ACI患者病情嚴(yán)重程度判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[6]使用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，按照患者病情嚴(yán)重程度將ACI患者分為輕度、中度和重度3組。輕度為NIHSS<4分，中度為NIHSS 4～15分，重度為NIHSS>15分。

1.5ACI患者預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)參考文獻(xiàn)[6]，以及神經(jīng)功能恢復(fù)程度分析預(yù)后，NIHSS降低>90%且病殘分級為0級為基本治愈；NIHSS評分降低<45%～90%合并1～3級病殘為顯效；NIHSS下降百分比<18%～45%且合并生活不能完全自理為好轉(zhuǎn)；NIHSS下降百分比≤18%或者出現(xiàn)死亡為無效。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較 ACI組入院時(shí)血清中ACA和TIMP-1的水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清25(OH)D水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清ACA、TIMP-1和25(OH)D水平比較

2.2不同ACI病情患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較 本次研究的334例ACI患者中，輕度組、中度組和重度組分別為100例、142例和92例。中度和重度組血清ACA、TIMP-1水平明顯高于輕度組，重度組血清ACA、TIMP-1明顯高于中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度和重度組血清25(OH)D明顯低于輕度組，重度組血清25(OH)D明顯低于中度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同ACI病情患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較

2.3不同預(yù)后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較 在本次研究的334例ACI患者中，基本治愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無效患者分別為76例、126例、74例和58例。不同預(yù)后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，較高水平的ACA和TIMP-1與較差的預(yù)后有關(guān)(P<0.05)，而較低水平的25(OH)D與較差的預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后ACI患者血清ACA、TIMP-1、25(OH)D水平比較

3 討 論

急性腦血管病是我國常見病之一，也是致殘和致死的主要原因，其中ACI占急性腦血管病的60%～80%。大多數(shù)ACI是由顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞或血栓栓塞引起的，血壓異常、血栓形成、胰島素抵抗、血小板功能異常氧化和全身性炎癥均可能增加ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。動(dòng)脈血運(yùn)重建以恢復(fù)順行灌注至缺血區(qū)域仍然是ACI的主要治療方法，然而，預(yù)防和早期干預(yù)對于改善臨床預(yù)后至關(guān)重要，在這種情況下，尋找新的預(yù)測ACI嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物受到了廣泛關(guān)注。

ACA是一種自身抗體，可與磷脂、磷脂蛋白復(fù)合物和磷脂結(jié)合蛋白發(fā)生反應(yīng)，通常在患有自身免疫性疾病或感染性疾病的患者中過表達(dá)[8]。研究認(rèn)為，ACA可能參與了腦梗死的過程，多灶性腦梗死患者的ACA水平明顯高于單灶性腦梗死患者，ACA高水平的ACI患者發(fā)生第二次腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。研究顯示，ACA會(huì)影響血管內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素，干擾血栓調(diào)節(jié)蛋白如纖維蛋白溶解酶、凝血酶Ⅲ等的活性，ACA還可促進(jìn)血小板功能的激活和微血管疾病，從而參與體內(nèi)血栓形成。此外，ACA與β2GPI和磷脂復(fù)合產(chǎn)物的結(jié)合會(huì)減少體內(nèi)三酰甘油的代謝分解，引起體內(nèi)產(chǎn)生大量的氧化自由基和氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致炎性反應(yīng)，而這些均是ACI發(fā)病的主要機(jī)制。在本研究中，ACI患者入院時(shí)血清ACA水平明顯高于健康者，并且不同病情和預(yù)后的ACI患者入院時(shí)ACA水平有明顯差異，高水平的ACA與更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后有關(guān)。近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACA可能通過促進(jìn)炎性反應(yīng)參與ACI的進(jìn)展[10]。王梓等[11]研究結(jié)果顯示，煙霧病患者ACA水平升高。庾建英等[12]發(fā)現(xiàn)高水平的ACA與ACI復(fù)發(fā)密切相關(guān)。這提示高水平ACA可能通過促進(jìn)血栓形成和炎性反應(yīng)參與ACI的進(jìn)程，可作為ACI的預(yù)測因子。

炎性反應(yīng)會(huì)引起金屬蛋白酶等蛋白的上調(diào)，其可通過水解細(xì)胞外基質(zhì)參與血管重塑和血管生成，并參與動(dòng)脈粥樣硬化或ACI。金屬蛋白酶活性受到TIMP-1的調(diào)節(jié)[13]。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶與ACI患者預(yù)后有關(guān)[14]。本研究分析了TIMP-1與ACI患者病情和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示ACI患者入院時(shí)血清中TIMP-1水平明顯高于健康者，并且不同病情和預(yù)后的患者入院時(shí)TIMP-1水平有明顯差異，高水平的TIMP-1與更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后有關(guān)。GUO等[15]研究認(rèn)為，TIMP-2變異與中國漢族動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，可能提高ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。劉莉等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在ACI發(fā)病7 d內(nèi)TIMP-1水平持續(xù)升高，并且發(fā)現(xiàn)高水平的TIMP-1可能與高病死率有關(guān)。也有研究結(jié)果顯示，ACI患者經(jīng)過治療后，具有較好臨床預(yù)后患者的TIMP-1水平更低[17]。這提示TIMP-1可作為預(yù)測ACI患者病情嚴(yán)重和預(yù)后不良的血清標(biāo)志物。

維生素D是人體必需的維生素，具有多效作用，在多種器官功能中起著重要的作用。越來越多的證據(jù)表明，低水平的25(OH)D可能與肥胖、葡萄糖耐受不良、代謝綜合征和心血管疾病有關(guān)，并且是ACI的危險(xiǎn)因素[18]。此外，研究也發(fā)現(xiàn)，維生素D對于腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，并保護(hù)腦神經(jīng)和改善預(yù)后[19]。本研究分析了血清25(OH)D與ACI病情和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示ACI患者入院時(shí)血清25(OH)D水平明顯低于健康者，并且不同病情和預(yù)后的患者入院時(shí)25(OH)D水平有明顯差異，低水平的25(OH)D與更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后有關(guān)。25(OH)D的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物具有調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)的作用，體內(nèi)研究證實(shí)了補(bǔ)充維生素D可發(fā)揮急性消炎作用，從而保護(hù)缺血再灌注損傷的腦組織[20]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過激活Shh信號通路促進(jìn)大鼠腦梗死后的腦血管生成，這可能是高水平25(OH)D的患者具有更好預(yù)后的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能會(huì)通過調(diào)節(jié)TIMP-1水平參與炎性反應(yīng)進(jìn)程[21]。而給纖維化大鼠補(bǔ)充維生素D3時(shí)發(fā)現(xiàn)維生素D3具有調(diào)節(jié)TIMP-1水平的作用[22]。也有研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏會(huì)引起ACA水平異常，從而引起免疫炎性反應(yīng)[23]。這提示低水平的25(OH)D可能引起ACA和TIMP-1水平的升高，參與免疫炎性反應(yīng)進(jìn)程，參與ACI進(jìn)展和病理損傷過程，并與ACI病情和預(yù)后有關(guān)。

4 結(jié) 論

綜上所述，ACI患者血清中ACA、TIMP-1水平升高而25(OH)D水平降低，并且高水平的ACA、TIMP-1和低水平的25(OH)D與更嚴(yán)重的病情和更差的預(yù)后有關(guān)。關(guān)于ACA、TIMP-1和25(OH)D在ACI中的診斷和預(yù)測價(jià)值得進(jìn)一步研究，并且其與ACI病理過程的關(guān)系需要進(jìn)一步探討。