• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

    2020-12-25 23:09:24佘明金
    癌癥進(jìn)展 2020年9期
    關(guān)鍵詞:瑞利阿帕鱗狀

    佘明金

    武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科,合肥 230041

    卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(Chinese hamster ovary cell,CHO)細(xì)胞系中表達(dá)的一種人源化單克隆抗體,與程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱(chēng)PD-1)受體結(jié)合,阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱(chēng)PD-L1)的結(jié)合從而重新激活T細(xì)胞,并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng),抑制腫瘤生長(zhǎng)。由于卡瑞利珠單抗在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的生存獲益,該藥于2019年5月29日被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)上市,用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[1]。目前尚未批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗用于治療其他惡性腫瘤,包括食管鱗狀細(xì)胞癌、胃/胃食管結(jié)合部癌、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌等。已在多種實(shí)體瘤中開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。本文就卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 抗腫瘤作用機(jī)制

    腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一,免疫檢查點(diǎn)是這一機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[2]。PD-1和PD-L1相互作用在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮了重要的作用[3]。PD-1是CD28、CDB7家族中重要的免疫抑制分子,是一種含有268個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白,廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞膜,其配體是PD-L1和PD-L2。PD-L1是由CD274基因編碼并主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞膜的蛋白,PD-L2主要表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞膜,與炎癥及自身免疫性疾病相關(guān)[4]。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制T細(xì)胞活化和增殖,從而介導(dǎo)負(fù)性免疫調(diào)控過(guò)程[5]??ㄈ鹄閱慰故且环N人源化IgG4κ型抗PD-1單克隆抗體,與PD-1結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1通路,從而激活T細(xì)胞并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[6]。

    2 卡瑞利珠單抗治療的藥理和藥效學(xué)

    NCT02742935研究[6]納入了36例實(shí)體腫瘤患者,靜脈輸注60、200、400 mg卡瑞利珠單抗,結(jié)果顯示,患者對(duì)PD-1受體(KD3.31 nmol/L)親和力較高??ㄈ鹄閱慰古cPD-1受體的結(jié)合強(qiáng)度是劑量依賴(lài)性的,在60、200和400 mg的劑量下與循環(huán)T淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合率分別為81%、85%和88%??ㄈ鹄閱慰乖?00、400 mg劑量下與受體結(jié)合時(shí)間可持續(xù)≥28天,劑量為60 mg時(shí),第28天受體結(jié)合率下降至約50%。在接受200、400 mg劑量的重復(fù)輸注(每2周1次)的患者中,受體占有率在穩(wěn)定狀態(tài)下保持較高水平,在第一次輸注治療5個(gè)周期后60、200、400 mg劑量的谷濃度的受體占有率分別為67%、77%和76%。在實(shí)體腫瘤患者中,單次給藥60、200和400 mg卡瑞利珠單抗(每組 12例)后,峰濃度(Cmax)分別為 20.0、70.4和127.0 μg/ml,中位達(dá)峰時(shí)間(tmax)分別為 0.00347、0.00347和0.08330天,曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)分別為89.3、465.3和1160.0 μg/ml。平均半衰期(t1/2)分別為2.94、5.61和11.0天,重復(fù)給藥后(在第1周、第5周靜輸60、200或400 mg卡瑞利珠單抗,然后每2周1次),從第1周期第1天到第5周期第1天,卡瑞利珠單抗在谷濃度下的蓄積比為2.54~3.07;輸注結(jié)束時(shí)蓄積指數(shù)為1.08~1.53;體重較高的患者AUC較低;在晚期實(shí)體瘤患者(n=12)單次給藥200 mg卡瑞利珠單抗后,平均消除率為(0.022±0.009)L/h,平均半衰期為(5.50±1.67)天。

    3 在不同類(lèi)型腫瘤中的臨床療效

    3.1 霍奇金淋巴瘤

    在兩項(xiàng)Ⅱ期研究(NCT02961101和NCT03250962)[7]中,地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療既往至少接受過(guò)二線(xiàn)治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的完全緩解率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用卡瑞利珠單抗。將既往未接受過(guò)卡瑞利珠單抗治療的患者隨機(jī)分為兩組,單獨(dú)組患者(n=19)接受卡瑞利珠單抗200 mg;聯(lián)合組患者(n=42),第1~5天,每天接受地西他濱10 mg,第8天聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg,治療3周,既往接受過(guò)抗PD-1治療并被認(rèn)為抗PD-1耐藥的患者(n=25)也接受地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療,治療方案與聯(lián)合組相同。結(jié)果顯示,在隨訪(fǎng)7.3~25.8個(gè)月,中位隨訪(fǎng)14.9個(gè)月后,單獨(dú)組患者的完全緩解率為32%(6/19),低于聯(lián)合組患者的71%(30/42),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003);截止2019年2月15日,單獨(dú)組患者在6個(gè)月時(shí)的反應(yīng)持續(xù)率為76%,而聯(lián)合組患者的反應(yīng)持續(xù)率為100%;既往接受過(guò)抗PD-1治療的患者,地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后,完全緩解和部分緩解率分別為28%和24%;10例患者的維持反應(yīng)時(shí)間>6個(gè)月,約81%的患者持續(xù)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)1年。中國(guó)多數(shù)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不能耐受大劑量挽救治療或無(wú)法承擔(dān)自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)的高昂費(fèi)用,在臨床也無(wú)法獲得布妥昔單抗的情況下,地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療為臨床提供了一種選擇。

    另一項(xiàng)Ⅱ期研究(NCT03155425)[8],納入既往強(qiáng)烈治療過(guò)的中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者,結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗顯示出了良好的抗腫瘤活性。該研究納入了75例自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或不適合接受自體干細(xì)胞移植的患者((既往至少接受過(guò)二線(xiàn)治療),每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射治療,在中位隨訪(fǎng)12.9個(gè)月后,客觀反應(yīng)率76.0%(57/75)(95% CI:64.7~85.1),完全緩解和部分緩解率分別為28.0%(21/75)和48.0%(36/75),結(jié)果表明,卡瑞利珠單抗在中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中反應(yīng)率高且反應(yīng)持久,安全可控,將成為一種新的安全有效的治療方案。

    3.2 食管鱗狀細(xì)胞癌

    一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)(NCT03222440)[9]納入了20例新診斷的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者(不能耐受同步放化療或拒絕化療),結(jié)果顯示,卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射治療療效明顯,從放射治療(60 Gy/2 Gy/30F)開(kāi)始,每2周應(yīng)用卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射1次,共連續(xù)注射16次。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(response evaluation criteria in solid tumors 1.1,RECIST 1.1)評(píng)估了 18例至少完成了全劑量放射治療和4次卡瑞利珠輸注的患者,結(jié)果顯示,2例(11.1%)和13例(72.2%)患者分別達(dá)到完全緩解和部分緩解,3例(16.7%)患者穩(wěn)定。2017年7月至2018年1月,一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽單臂研究(NCT03187314)[10],評(píng)估了16例放療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不能耐受同步放化療或拒絕化療的局部晚期食管癌患者的療效,該研究每2周使用200 mg卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療,共治療5個(gè)周期,同時(shí)進(jìn)行放射治療(60 Gy,每周5次,共6周)。在可評(píng)估的14例患者中,1例(7.1%)和13例(92.9%)患者分別達(dá)到完全和部分緩解,中位隨訪(fǎng)3個(gè)月,未達(dá)到中位生存期,沒(méi)有患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病,還有1例患者因疾病進(jìn)展死亡。

    一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增和擴(kuò)展研究(NCT02742935)顯示[11],卡瑞利珠單抗治療部分晚期食管鱗狀細(xì)胞癌效果較好。該研究劑量遞增階段,患者依次接受60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗治療,第1次給藥后間隔4周進(jìn)行第2次給藥,然后間隔2周進(jìn)行第3次給藥;選擇60、200或400 mg劑量繼續(xù)用于隨后的擴(kuò)增階段治療,直至不可耐受的毒性、確認(rèn)疾病進(jìn)展、死亡或撤回同意。該研究共納入30例患者,客觀反映率33.3%(10/30),分別包括1例完全緩解和9例部分緩解。數(shù)據(jù)截止(2017年5月2日),70%(21/30)的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,平均無(wú)進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月,外顯子組測(cè)序和分析表明,突變負(fù)荷和潛在的突變相關(guān)新抗原計(jì)數(shù)與較好的應(yīng)答相關(guān)。在24例接受PD-L1表達(dá)評(píng)估的患者中,PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者(7/15)比PDL1陰性腫瘤患者(1/9)的客觀反應(yīng)更為常見(jiàn)。最后作者認(rèn)為,卡瑞利珠單抗對(duì)晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。Wang等[12]的研究結(jié)果也顯示,部分晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益,且認(rèn)為血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)是預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床反應(yīng)的潛在標(biāo)志物。

    盡管多學(xué)科綜合治療手段不斷進(jìn)步,但晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍不容樂(lè)觀。由于食管鱗狀細(xì)胞癌具有高頻非同義突變、放射敏感性和多種抗原肽等生物學(xué)特性,免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于食管鱗狀細(xì)胞癌的治療有重要作用,抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在食管鱗狀細(xì)胞癌的治療鄰域?qū)碛袕V闊的應(yīng)用前景[13]。

    3.3 胃及胃食管結(jié)合部癌

    正在進(jìn)行的多中心開(kāi)放性Ⅱ期試驗(yàn)(NCT03472365)[14],正在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑(CAPOX方案)治療既往未治的胃或胃食管結(jié)合部癌的臨床療效。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合腺癌患者(n=48)接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療,21天為1個(gè)周期,包括第1天使用卡瑞利珠單抗200 mg,第1~14天,服用卡培他濱1000 mg/m2,第1天使用奧沙利鉑130 mg/m2,共4~6個(gè)周期,隨后每3周使用卡瑞利珠單抗200 mg,每天服用阿帕替尼375 mg,直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。數(shù)據(jù)截止(2019年1月20日),43例可評(píng)估患者中44%(19/44)部分緩解,31.82%(14/44)患者病情穩(wěn)定,疾病控制率為76.7%,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到中位估計(jì)值。

    一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)記、劑量遞增(Ⅰa期)和擴(kuò)展研究(Ⅰb期)研究(NCT02942329)[15]納入25例既往治療無(wú)效的胃或胃食管交界癌患者,接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后,客觀緩解率為16%。在Ⅰa期,這些患者每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg,每天一次阿帕替尼125~500 mg治療,直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。在Ⅰb期,患者接受卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療,阿帕替尼劑量為在Ⅰa期(每天250 mg)達(dá)到最大耐受劑量(每天250 mg),結(jié)果顯示,20%(5/25)部分緩解,52%(13/25)病情穩(wěn)定≥6周,20%(5/25)疾病進(jìn)展。中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.9個(gè)月,中位總生存期為11.4個(gè)月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.6個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療對(duì)胃及胃食管結(jié)合部癌具有一定的療效且毒性可控,建議進(jìn)一步研究。在劑量遞增階段,將患者分為3組,分別開(kāi)始使用60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療,首次用藥后間歇4周第2次用藥,后續(xù)每2周用藥1次。選擇卡瑞利珠單抗60、200或400 mg劑量用于隨后的擴(kuò)展研究,治療直至出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性、確定的疾病進(jìn)展、死亡或撤銷(xiāo)同意。數(shù)據(jù)截止(2017年11月6日),中位隨訪(fǎng)和治療持續(xù)時(shí)間分別為28.7周和11.2周,其中4例患者繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗。在30例可評(píng)估患者中,客觀反映率23.3%(7/30),包括完全緩解1例和部分緩解6例,疾病控制率為43.3%(13/30)。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.0周,中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為36.1周,表明卡瑞利珠單抗在中國(guó)進(jìn)展期胃癌/胃食管結(jié)合部癌中的療效令人鼓舞[16]。

    胃及胃食管結(jié)合部癌是消化道腫瘤中常見(jiàn)的惡性腫瘤,雖然通過(guò)傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及靶向治療的綜合治療,短期生存率有所提高,但5年生存率僅5~15%,仍是臨床上面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。作為晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的一線(xiàn)治療方案,國(guó)外PD-1單抗——派姆單抗無(wú)論是單藥還是聯(lián)合化療都具有良好的耐受性和療效,美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)該藥用于PD-L1陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療,以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療將是未來(lái)腫瘤治療的主要方向[17]。

    3.4 肝細(xì)胞癌

    卡瑞利珠單抗用于治療肝細(xì)胞癌主要因?yàn)椴糠只颊咴冖蚱谠囼?yàn)(NCT02989922)[18]中出現(xiàn)持久反應(yīng),這些患者在之前的全身治療中進(jìn)展或不能耐受,該研究中的患者隨機(jī)接受每2周(n=109)或3周(n=108)一次卡瑞利珠單抗3 mg/kg治療,結(jié)果顯示,數(shù)據(jù)截止(2018年5月16日),每?jī)芍?次治療隊(duì)列的客觀應(yīng)答率為11%,每3周一次隊(duì)列的客觀應(yīng)答率為16.7%;6個(gè)月總生存率分別為76.1%和73.1%;總?cè)巳旱钠骄磻?yīng)時(shí)間為2個(gè)月,30個(gè)反應(yīng)中有22個(gè)正在進(jìn)行,平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到;中位進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.6個(gè)月和2.1個(gè)月。

    在參與一項(xiàng)開(kāi)放性、劑量遞增(Ⅰa期)和擴(kuò)展研究(Ⅰb期)中(NCT02942329)[15],卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療18例肝癌患者的客觀有效率為44.4%。在Ⅰa期,患者每2周接受1次200 mg卡瑞利珠單抗治療,每天接受1次125~500 mg阿帕替尼治療,直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。在Ⅰb期,患者接受與Ⅰa期相同劑量的卡瑞利珠單抗和Ⅰa期阿帕替尼最大耐受劑量(每天250 mg)治療。18例患者中,完全和部分緩解分別為0和44.4%(8/18),7例(38.9%)患者病情穩(wěn)定,1例(5.6%)患者病情進(jìn)展;中位緩解時(shí)間為3.4個(gè)月,6個(gè)月中位無(wú)進(jìn)展生存期為45.4%。

    Qin等[19]的研究采用卡瑞利珠單抗單藥治療晚期經(jīng)治肝癌患者,客觀緩解率為14.7%,所有患者疾病控制率為44.2%,6個(gè)月生存率74.4%,12個(gè)月生存率55.9%,中位生存期13.8個(gè)月,卡瑞利珠單抗單藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高但均較輕微,3級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為22.2%,患者耐受性良好。該研究發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗治療中國(guó)晚期肝癌顯示了良好抗腫瘤活性,毒性可控,表明卡瑞利珠單抗可能為中國(guó)晚期肝癌患者提供一種新的治療選擇。

    3.5 鼻咽癌

    在評(píng)估卡瑞利珠單抗單藥療效(NCT02721589)或與吉西他濱和順鉑聯(lián)合使用(NCT03121716)的Ⅰ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20-21],卡瑞利珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者具有良好的抗腫瘤活性。在單藥試驗(yàn)中,至少接受過(guò)一線(xiàn)治療(n=93)的患者開(kāi)始使用卡瑞利珠單抗,劑量分別為1、3和10 mg/kg,橋接劑量為每天200 mg,每2周1次。在91例可評(píng)估的患者中,中位隨訪(fǎng)9.9個(gè)月后,總有效率為34%(31/91),完全緩解和部分緩解率分別為2%(2/91)和32%(29/91);6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期為48.2%,12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期為27.1%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月。在聯(lián)合治療試驗(yàn)中,首次接受治療的患者(n=23)最多接受6個(gè)周期治療,每3周1次:第1天,卡瑞利珠單抗200 mg,順鉑80 mg/m2;第1、8天,吉西他濱1.0 g/m2,隨后每3周接受1次卡瑞利珠單抗200 mg維持。在22例可評(píng)估患者中,中位隨訪(fǎng)10.2個(gè)月后,總有效率為91%(20/22),完全緩解和部分緩解分別為5%(1/22)和86%(19/22);6、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為86.4%、61.4%;數(shù)據(jù)截止時(shí)未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期。目前,卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的臨床效果最好,鼻咽癌的免疫治療已進(jìn)入了發(fā)展時(shí)代[22]。

    3.6 非鱗狀非小細(xì)胞肺癌

    一項(xiàng)Ⅰb期研究(NCT03083041)采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往強(qiáng)烈治療過(guò)的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。納入15例的患者每2周接受1次200 mg的卡瑞利珠單抗聯(lián)合每天1次250 mg的阿帕替尼(n=15)或375 mg的阿帕替尼(n=12),直至病情惡化或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。截止數(shù)據(jù)(2018年1月29日),中位治療持續(xù)時(shí)間分別為22周和24周。在納入分析的17例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的患者中,總有效率和疾病控制率分別為41.2%和94.1%??ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼250 mg組患者的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為24周,卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼375mg組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到[23]。Wei等[24]研究發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗聯(lián)合微波治療可能進(jìn)一步提高療效,無(wú)治療相關(guān)死亡。

    近年來(lái),免疫治療是肺癌研究領(lǐng)域令人矚目的焦點(diǎn),不斷更新肺癌治療的策略和理念。目前,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)行得如火如荼,從二線(xiàn)到一線(xiàn),從姑息到新輔助,可謂席卷非小細(xì)胞肺癌治療的各個(gè)領(lǐng)域。

    4 安全性及不良反應(yīng)

    9項(xiàng)臨床試驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)(n=986)表明,絕大多數(shù)患者使用卡瑞利珠單抗(97%)會(huì)出現(xiàn)不良事件,其中24%≥3級(jí)。這些試驗(yàn)中的腫瘤類(lèi)型包括食管癌(27.5%)、肝細(xì)胞癌(22.5%)、非小細(xì)胞肺癌(14.8%)、鼻咽癌(9.8%)、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(7.6%)、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(5.5%)、黑色素瘤(3.7%)、胃癌(2.7%)、肺腺癌(1.6%)、肺鱗癌(1.3%),乳腺癌、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、腸癌、肺癌、食管腺癌、肺大細(xì)胞癌、膀胱癌、膽管癌、肺內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌和食管小細(xì)胞癌(均<1%)。大多數(shù)患者(n=630)接受每2周1次劑量為200 mg的卡瑞利珠單抗,其他劑量包括每2周1次的1 mg/kg(n=13)、3 mg/kg(n=121)、10 mg/kg(n=12),60 mg(n=24)和400 mg(n=24)及每3周 1次的3 mg/kg(n=108)和200 mg(n=54)?;颊呓邮芸ㄈ鹄閱慰怪委煹闹形粫r(shí)間為3.5個(gè)月;31.4%和12.9%的患者分別接受了為期1個(gè)月和12個(gè)月的卡瑞利珠單抗治療。發(fā)生率≥10%的任何嚴(yán)重不良事件包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生、貧血、發(fā)熱、疲勞、甲狀腺功能減退、蛋白尿和咳嗽;發(fā)生率≥1%的3級(jí)不良事件包括貧血、高鈉血癥、肺部感染、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高、血膽結(jié)合水平升高、膽紅素水平升高、肝功能異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、低鉀血癥、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肺部感染、血堿性磷酸酶水平升高和脂肪酶水平升高[1]。

    卡瑞利珠單抗的大部分不良反應(yīng)是可逆的,關(guān)鍵在于早期識(shí)別,主要通過(guò)類(lèi)固醇激素治療,抑制淋巴細(xì)胞的活性從而得到控制[25]??梢酝K幱^察,如果癥狀在1周內(nèi)仍未緩解,則可以短期口服潑尼松(0.5 mg/kg)。對(duì)于嚴(yán)重的毒性反應(yīng),應(yīng)永久停止免疫治療,并靜脈給予甲潑尼龍(每天1~2 mg/kg)。癥狀改善后,潑尼松可在1~2個(gè)月內(nèi)逐漸停用。在潑尼松無(wú)效的罕見(jiàn)情況下,可能需要英夫利昔單抗,靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換[26]。皮膚病學(xué)不良事件在用PD-1抑制劑治療的患者中很常見(jiàn),但皮膚毛細(xì)血管增生癥(cutaneous capillary endothelial proliferation,CCEP)似乎是使用卡瑞利珠單抗患者所特有的[27]。在一項(xiàng)前瞻性的Ⅰ期觀察研究(NCT02742935)納入了98例晚期實(shí)體腫瘤患者,在使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation,RCCEP),并顯示治療期間和治療后腫瘤退縮的跡象,目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施,需要密切觀察其增長(zhǎng)速度及結(jié)節(jié)表面變化,破潰時(shí)給予云南白藥粉外涂,必要時(shí)給予抗生素軟膏預(yù)防感染。臨床發(fā)現(xiàn),卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或阿帕替尼的CCEP發(fā)生率下降,尤以聯(lián)合阿帕替尼最明顯[28-29]。

    5 小結(jié)與展望

    綜上所述,卡瑞利珠單抗是國(guó)產(chǎn)的重組人源化抗PD-1單抗,其在霍奇金淋巴瘤免疫治療方面展現(xiàn)出了良好的療效,已獲CFDA批準(zhǔn)上市,在其他多種實(shí)體腫瘤中也已顯示出其安全性及有效性,但有效率較低,未來(lái)與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用,可能進(jìn)一步提高療效。臨床前資料顯示,卡瑞利珠單抗與國(guó)外同類(lèi)藥物相比,有相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)藥效和安全性,且該藥的臨床研究已顯示出其在食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤中具有確切的療效。期待卡瑞利珠單抗更多的臨床治療新進(jìn)展,希望為腫瘤患者的治療帶來(lái)新希望??ㄈ鹄閱慰沟膽?yīng)用為腫瘤患者提供了新的治療選擇,但也難免會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng),使用時(shí)應(yīng)密切觀察。隨著對(duì)細(xì)胞因子、基因表達(dá)譜、人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)變異等預(yù)測(cè)因子的研究不斷深入,相信未來(lái)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下,免疫治療將會(huì)更加安全有效[30-32]。

    猜你喜歡
    瑞利阿帕鱗狀
    阿帕替尼聯(lián)合新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌的影響
    ——評(píng)《卵巢惡性腫瘤診療手冊(cè)》
    亞瑞利散斑場(chǎng)的二階累積量鬼成像
    阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)
    變更聲明
    巨大角化棘皮瘤誤診為鱗狀細(xì)胞癌1例
    馬瑞利推出多項(xiàng)汽車(chē)零部件技術(shù)
    Polo樣激酶1在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義
    瑞利波頻散成像方法的實(shí)現(xiàn)及成像效果對(duì)比研究
    姜黃素對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌A431細(xì)胞侵襲的抑制作用
    一種腫瘤相關(guān)抗原在食管鱗狀細(xì)胞癌中的鑒定與表達(dá)
    特大巨黑吊av在线直播| 国产精品偷伦视频观看了| 极品教师在线视频| 日韩三级伦理在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 啦啦啦在线观看免费高清www| 男女免费视频国产| 岛国毛片在线播放| 赤兔流量卡办理| 亚洲不卡免费看| 国产免费又黄又爽又色| 久久狼人影院| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产视频内射| 久热久热在线精品观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久人人爽人人片av| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久精品国产亚洲网站| av线在线观看网站| 伊人久久国产一区二区| 青春草视频在线免费观看| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 狠狠精品人妻久久久久久综合| 如何舔出高潮| 亚洲不卡免费看| 丝瓜视频免费看黄片| 久久久国产欧美日韩av| 插逼视频在线观看| 亚州av有码| 午夜福利视频精品| 国产91av在线免费观看| 亚洲av二区三区四区| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久ye,这里只有精品| 春色校园在线视频观看| 精品亚洲成国产av| 亚洲国产精品999| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 男女边吃奶边做爰视频| a 毛片基地| 99热这里只有精品一区| 在线观看人妻少妇| 国产免费视频播放在线视频| 国产极品天堂在线| 久久99精品国语久久久| 寂寞人妻少妇视频99o| 老女人水多毛片| 18+在线观看网站| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 久久久精品免费免费高清| 免费看不卡的av| 99re6热这里在线精品视频| 三级经典国产精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 两个人的视频大全免费| 日日啪夜夜撸| 美女主播在线视频| 久久久久久伊人网av| 少妇的逼好多水| 人人澡人人妻人| 午夜91福利影院| 成年人午夜在线观看视频| 欧美丝袜亚洲另类| 九九爱精品视频在线观看| 国产成人精品一,二区| 亚洲三级黄色毛片| 人人妻人人看人人澡| 尾随美女入室| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产av码专区亚洲av| 交换朋友夫妻互换小说| 国产成人精品无人区| 亚洲精品视频女| 国产成人91sexporn| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲情色 制服丝袜| 午夜免费鲁丝| 亚洲成人手机| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 伦理电影大哥的女人| 国产免费福利视频在线观看| 国产一区二区三区av在线| 国产一区二区在线观看av| 激情五月婷婷亚洲| av国产精品久久久久影院| 美女cb高潮喷水在线观看| 99热6这里只有精品| 久久久久久人妻| 成年女人在线观看亚洲视频| 久久99热6这里只有精品| 丝袜在线中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 日韩一区二区视频免费看| 女人久久www免费人成看片| 久久99一区二区三区| 欧美日韩视频精品一区| 国产男人的电影天堂91| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 婷婷色综合www| 色视频www国产| 久久久久久久亚洲中文字幕| 内射极品少妇av片p| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲精品,欧美精品| 成人国产av品久久久| 久久久久久久久久久丰满| 人妻 亚洲 视频| 99国产精品免费福利视频| 欧美xxⅹ黑人| 亚洲熟女精品中文字幕| 爱豆传媒免费全集在线观看| 嫩草影院新地址| 大香蕉97超碰在线| 欧美丝袜亚洲另类| 国产色爽女视频免费观看| 麻豆成人av视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 精华霜和精华液先用哪个| 男女边吃奶边做爰视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久久网色| 亚洲人成网站在线播| 久久毛片免费看一区二区三区| h日本视频在线播放| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产有黄有色有爽视频| 中文欧美无线码| 大码成人一级视频| 日日爽夜夜爽网站| 国产成人aa在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 在线播放无遮挡| 欧美日韩综合久久久久久| 日本黄大片高清| 69精品国产乱码久久久| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品久久久久久久久av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 六月丁香七月| 久久精品夜色国产| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲国产精品999| 国产精品无大码| av在线播放精品| 老熟女久久久| 22中文网久久字幕| 国产成人免费无遮挡视频| 国产爽快片一区二区三区| 国产av精品麻豆| 我的女老师完整版在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美成人精品一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 高清欧美精品videossex| 在线观看免费视频网站a站| 久久久午夜欧美精品| 青春草亚洲视频在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲不卡免费看| 亚洲电影在线观看av| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美日韩av久久| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲国产精品成人久久小说| 人妻人人澡人人爽人人| 乱系列少妇在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| av视频免费观看在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲国产欧美在线一区| 能在线免费看毛片的网站| 成年av动漫网址| 人体艺术视频欧美日本| 成人漫画全彩无遮挡| 国产精品蜜桃在线观看| 欧美xxⅹ黑人| 91在线精品国自产拍蜜月| av线在线观看网站| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 少妇精品久久久久久久| 国产真实伦视频高清在线观看| 热re99久久国产66热| 中文字幕久久专区| 最新中文字幕久久久久| 欧美日韩av久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 高清av免费在线| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲美女视频黄频| 久久久精品94久久精品| 国模一区二区三区四区视频| 婷婷色av中文字幕| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 97超视频在线观看视频| 色5月婷婷丁香| 亚洲精品视频女| 午夜激情久久久久久久| 五月天丁香电影| 男女无遮挡免费网站观看| av网站免费在线观看视频| 亚州av有码| 日韩亚洲欧美综合| av在线老鸭窝| 高清黄色对白视频在线免费看 | 久久99热6这里只有精品| 两个人免费观看高清视频 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 日本欧美视频一区| 免费观看av网站的网址| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美性感艳星| 国产精品久久久久久精品电影小说| 中文字幕免费在线视频6| 午夜免费观看性视频| 亚洲电影在线观看av| av免费在线看不卡| 成年人午夜在线观看视频| 99国产精品免费福利视频| 亚洲精品乱久久久久久| 中文字幕免费在线视频6| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 嫩草影院新地址| 99热这里只有是精品50| av免费观看日本| 国内精品宾馆在线| 亚洲av二区三区四区| 伦理电影免费视频| 久久久a久久爽久久v久久| 一区二区三区精品91| 一区二区三区免费毛片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 日本vs欧美在线观看视频 | 成人国产麻豆网| 国产精品一区www在线观看| 成年人免费黄色播放视频 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲色图综合在线观看| 赤兔流量卡办理| 极品人妻少妇av视频| 少妇人妻精品综合一区二区| 永久网站在线| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产在线男女| 久久久久视频综合| 自线自在国产av| 中文天堂在线官网| 亚洲成人手机| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久久久视频综合| 欧美成人午夜免费资源| 欧美日韩视频精品一区| 51国产日韩欧美| 色网站视频免费| 在线观看国产h片| av在线app专区| 久久久午夜欧美精品| 人妻人人澡人人爽人人| 女人久久www免费人成看片| 国产视频首页在线观看| 欧美97在线视频| 日韩中字成人| 麻豆乱淫一区二区| 22中文网久久字幕| 在现免费观看毛片| 国产有黄有色有爽视频| 91精品国产国语对白视频| h视频一区二区三区| 99久久精品热视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 美女大奶头黄色视频| 精品国产国语对白av| 18+在线观看网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 久久99精品国语久久久| 最近的中文字幕免费完整| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 国产色婷婷99| 精品国产一区二区久久| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 国产亚洲一区二区精品| 欧美三级亚洲精品| 最后的刺客免费高清国语| 午夜福利,免费看| 日韩中文字幕视频在线看片| av线在线观看网站| 看非洲黑人一级黄片| 国产精品久久久久成人av| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人特级av手机在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 国产亚洲5aaaaa淫片| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产在线免费精品| 人人澡人人妻人| a级一级毛片免费在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久久久久久大尺度免费视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲国产最新在线播放| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品午夜福利在线看| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产永久视频网站| 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美人与善性xxx| 天天操日日干夜夜撸| a级毛片免费高清观看在线播放| 婷婷色av中文字幕| 色94色欧美一区二区| 国产成人免费观看mmmm| 大香蕉97超碰在线| kizo精华| 26uuu在线亚洲综合色| 婷婷色综合www| 蜜桃在线观看..| 看非洲黑人一级黄片| 2021少妇久久久久久久久久久| a级一级毛片免费在线观看| 国产 一区精品| 插阴视频在线观看视频| 久久久精品免费免费高清| av免费观看日本| 日本欧美国产在线视频| 午夜福利,免费看| 国产一区二区在线观看av| 国产黄色视频一区二区在线观看| 看免费成人av毛片| 久久久久视频综合| 免费看av在线观看网站| 国产熟女欧美一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| av免费观看日本| 热re99久久国产66热| 亚洲不卡免费看| 国产熟女欧美一区二区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 欧美精品亚洲一区二区| 99国产精品免费福利视频| 国产成人免费观看mmmm| 伊人久久精品亚洲午夜| 日本vs欧美在线观看视频 | 国产黄片美女视频| 国产视频首页在线观看| 国产乱人偷精品视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 热re99久久国产66热| 人妻 亚洲 视频| 精品久久久久久电影网| 人妻系列 视频| 日本免费在线观看一区| av不卡在线播放| 最近中文字幕2019免费版| 热re99久久国产66热| 看免费成人av毛片| 久久韩国三级中文字幕| 成人亚洲欧美一区二区av| av国产精品久久久久影院| 国产成人一区二区在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 免费大片黄手机在线观看| 精品一区在线观看国产| 中文在线观看免费www的网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产在线男女| 七月丁香在线播放| 中文字幕亚洲精品专区| 国产精品一区二区性色av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产精品成人在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 看免费成人av毛片| 中国国产av一级| 秋霞伦理黄片| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲av在线观看美女高潮| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 日韩成人伦理影院| 国产一区二区在线观看日韩| 一本一本综合久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 美女主播在线视频| 久久久久精品性色| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 色94色欧美一区二区| 多毛熟女@视频| 欧美成人午夜免费资源| 精华霜和精华液先用哪个| 丝袜在线中文字幕| 国产一区二区在线观看日韩| 亚洲av在线观看美女高潮| 午夜av观看不卡| 国产精品久久久久成人av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 欧美日韩精品成人综合77777| 高清不卡的av网站| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日韩一本色道免费dvd| 久久6这里有精品| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 老司机影院成人| 国产探花极品一区二区| 国产精品三级大全| 精品亚洲成国产av| 91aial.com中文字幕在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 99热国产这里只有精品6| 日韩亚洲欧美综合| 女性生殖器流出的白浆| 激情五月婷婷亚洲| 国产乱人偷精品视频| 日本与韩国留学比较| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 久久久久久久久久成人| 国产免费视频播放在线视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 高清欧美精品videossex| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国内精品宾馆在线| a级毛片在线看网站| a级毛色黄片| 国产熟女午夜一区二区三区 | 成年人免费黄色播放视频 | 亚洲无线观看免费| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久国产精品大桥未久av | 男女边摸边吃奶| 久久精品国产亚洲网站| 深夜a级毛片| 免费黄网站久久成人精品| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 中文在线观看免费www的网站| 久久久久视频综合| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国内精品宾馆在线| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产一级毛片在线| 99久久精品热视频| 男人添女人高潮全过程视频| 国产精品女同一区二区软件| 色94色欧美一区二区| 能在线免费看毛片的网站| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 人妻少妇偷人精品九色| 午夜日本视频在线| 国产精品伦人一区二区| 日本vs欧美在线观看视频 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 91aial.com中文字幕在线观看| 中文字幕制服av| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品无大码| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 女性生殖器流出的白浆| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 精品少妇久久久久久888优播| 国产av一区二区精品久久| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 欧美日韩视频精品一区| 99热这里只有是精品在线观看| 国产黄频视频在线观看| 久久人人爽人人片av| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品三级大全| 亚洲欧美日韩东京热| 插阴视频在线观看视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 纯流量卡能插随身wifi吗| 一本色道久久久久久精品综合| 久久婷婷青草| 亚洲,一卡二卡三卡| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 成人黄色视频免费在线看| 韩国高清视频一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| av福利片在线| 欧美性感艳星| 欧美精品高潮呻吟av久久| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久久久精品性色| 熟女电影av网| 久久午夜福利片| 久久久久久久久久久免费av| 高清不卡的av网站| www.av在线官网国产| 久久青草综合色| 国产伦理片在线播放av一区| 激情五月婷婷亚洲| 一级毛片aaaaaa免费看小| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 日韩精品免费视频一区二区三区 | 街头女战士在线观看网站| 久久久久久久久久久丰满| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 日韩欧美 国产精品| 久久99热6这里只有精品| 亚洲伊人久久精品综合| 人妻 亚洲 视频| 国精品久久久久久国模美| 欧美xxⅹ黑人| 国产一级毛片在线| 精品午夜福利在线看| 色5月婷婷丁香| 日韩欧美精品免费久久| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产精品国产三级国产专区5o| 99久久精品热视频| 人妻 亚洲 视频| 91久久精品国产一区二区成人| 我的老师免费观看完整版| 超碰97精品在线观看| 亚洲av.av天堂| 97超碰精品成人国产| 久久99热这里只频精品6学生| 熟女电影av网| 青春草国产在线视频| 99热网站在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 高清毛片免费看| 多毛熟女@视频| 亚洲经典国产精华液单| 最近2019中文字幕mv第一页| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 两个人免费观看高清视频 | 天天操日日干夜夜撸| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 欧美+日韩+精品| 免费观看的影片在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 97在线人人人人妻| 99热网站在线观看| 免费少妇av软件| 国产亚洲最大av| 国产精品人妻久久久久久| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久av网站| 校园人妻丝袜中文字幕| 欧美日本中文国产一区发布| 国产av国产精品国产| 国产精品一区二区在线观看99| 高清欧美精品videossex| 亚洲电影在线观看av| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 一级毛片我不卡| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲精品国产av成人精品| 久久99一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日本黄色片子视频| 哪个播放器可以免费观看大片| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲伊人久久精品综合| 国产成人精品一,二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 九九爱精品视频在线观看| 男女国产视频网站| 全区人妻精品视频| 亚洲av综合色区一区| 日韩av免费高清视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 97精品久久久久久久久久精品| 一级毛片 在线播放| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲av免费高清在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 尾随美女入室| 女性被躁到高潮视频| 精品国产一区二区久久| 亚洲国产精品999| 亚洲av免费高清在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产亚洲精品久久久com| 最新中文字幕久久久久| 另类亚洲欧美激情| 日韩免费高清中文字幕av| 日本色播在线视频| 欧美变态另类bdsm刘玥|