卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展

佘明金

武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科，合肥 230041

卡瑞利珠單抗是采用重組技術(shù)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（Chinese hamster ovary cell，CHO）細(xì)胞系中表達(dá)的一種人源化單克隆抗體，與程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）受體結(jié)合，阻斷PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）的結(jié)合從而重新激活T細(xì)胞，并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。由于卡瑞利珠單抗在經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的生存獲益，該藥于2019年5月29日被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，用于治療至少經(jīng)過(guò)二線(xiàn)系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[1]。目前尚未批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗用于治療其他惡性腫瘤，包括食管鱗狀細(xì)胞癌、胃/胃食管結(jié)合部癌、肝細(xì)胞癌、鼻咽癌和非鱗非小細(xì)胞肺癌等。已在多種實(shí)體瘤中開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。本文就卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗腫瘤作用機(jī)制

腫瘤免疫逃逸是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一，免疫檢查點(diǎn)是這一機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[2]。PD-1和PD-L1相互作用在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮了重要的作用[3]。PD-1是CD28、CDB7家族中重要的免疫抑制分子，是一種含有268個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白，廣泛表達(dá)于T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞膜，其配體是PD-L1和PD-L2。PD-L1是由CD274基因編碼并主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞膜的蛋白，PD-L2主要表達(dá)于樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞膜，與炎癥及自身免疫性疾病相關(guān)[4]。PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制T細(xì)胞活化和增殖，從而介導(dǎo)負(fù)性免疫調(diào)控過(guò)程[5]?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化IgG4κ型抗PD-1單克隆抗體，與PD-1結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1通路，從而激活T細(xì)胞并產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[6]。

2 卡瑞利珠單抗治療的藥理和藥效學(xué)

NCT02742935研究[6]納入了36例實(shí)體腫瘤患者，靜脈輸注60、200、400 mg卡瑞利珠單抗，結(jié)果顯示，患者對(duì)PD-1受體（KD3.31 nmol/L）親和力較高?？ㄈ鹄閱慰古cPD-1受體的結(jié)合強(qiáng)度是劑量依賴(lài)性的，在60、200和400 mg的劑量下與循環(huán)T淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合率分別為81%、85%和88%?？ㄈ鹄閱慰乖?00、400 mg劑量下與受體結(jié)合時(shí)間可持續(xù)≥28天，劑量為60 mg時(shí)，第28天受體結(jié)合率下降至約50%。在接受200、400 mg劑量的重復(fù)輸注（每2周1次）的患者中，受體占有率在穩(wěn)定狀態(tài)下保持較高水平，在第一次輸注治療5個(gè)周期后60、200、400 mg劑量的谷濃度的受體占有率分別為67%、77%和76%。在實(shí)體腫瘤患者中，單次給藥60、200和400 mg卡瑞利珠單抗（每組 12例）后，峰濃度（Cmax）分別為 20.0、70.4和127.0 μg/ml，中位達(dá)峰時(shí)間（tmax）分別為 0.00347、0.00347和0.08330天，曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）分別為89.3、465.3和1160.0 μg/ml。平均半衰期（t1/2）分別為2.94、5.61和11.0天，重復(fù)給藥后（在第1周、第5周靜輸60、200或400 mg卡瑞利珠單抗，然后每2周1次），從第1周期第1天到第5周期第1天，卡瑞利珠單抗在谷濃度下的蓄積比為2.54～3.07；輸注結(jié)束時(shí)蓄積指數(shù)為1.08～1.53；體重較高的患者AUC較低；在晚期實(shí)體瘤患者（n=12）單次給藥200 mg卡瑞利珠單抗后，平均消除率為（0.022±0.009）L/h，平均半衰期為（5.50±1.67）天。

3 在不同類(lèi)型腫瘤中的臨床療效

3.1 霍奇金淋巴瘤

在兩項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT02961101和NCT03250962）[7]中，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療既往至少接受過(guò)二線(xiàn)治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的完全緩解率明顯高于單獨(dú)應(yīng)用卡瑞利珠單抗。將既往未接受過(guò)卡瑞利珠單抗治療的患者隨機(jī)分為兩組，單獨(dú)組患者（n=19）接受卡瑞利珠單抗200 mg；聯(lián)合組患者（n=42），第1～5天，每天接受地西他濱10 mg，第8天聯(lián)合卡瑞利珠單抗200 mg，治療3周，既往接受過(guò)抗PD-1治療并被認(rèn)為抗PD-1耐藥的患者（n=25）也接受地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，治療方案與聯(lián)合組相同。結(jié)果顯示，在隨訪(fǎng)7.3～25.8個(gè)月，中位隨訪(fǎng)14.9個(gè)月后，單獨(dú)組患者的完全緩解率為32%（6/19），低于聯(lián)合組患者的71%（30/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；截止2019年2月15日，單獨(dú)組患者在6個(gè)月時(shí)的反應(yīng)持續(xù)率為76%，而聯(lián)合組患者的反應(yīng)持續(xù)率為100%；既往接受過(guò)抗PD-1治療的患者，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后，完全緩解和部分緩解率分別為28%和24%；10例患者的維持反應(yīng)時(shí)間＞6個(gè)月，約81%的患者持續(xù)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)1年。中國(guó)多數(shù)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者不能耐受大劑量挽救治療或無(wú)法承擔(dān)自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的高昂費(fèi)用，在臨床也無(wú)法獲得布妥昔單抗的情況下，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療為臨床提供了一種選擇。

另一項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT03155425）[8]，納入既往強(qiáng)烈治療過(guò)的中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗顯示出了良好的抗腫瘤活性。該研究納入了75例自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或不適合接受自體干細(xì)胞移植的患者（（既往至少接受過(guò)二線(xiàn)治療），每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射治療，在中位隨訪(fǎng)12.9個(gè)月后，客觀反應(yīng)率76.0%（57/75）（95% CI：64.7～85.1），完全緩解和部分緩解率分別為28.0%（21/75）和48.0%（36/75），結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗在中國(guó)復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中反應(yīng)率高且反應(yīng)持久，安全可控，將成為一種新的安全有效的治療方案。

3.2 食管鱗狀細(xì)胞癌

一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)（NCT03222440）[9]納入了20例新診斷的局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者（不能耐受同步放化療或拒絕化療），結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放射治療療效明顯，從放射治療（60 Gy/2 Gy/30F）開(kāi)始，每2周應(yīng)用卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射1次，共連續(xù)注射16次。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）評(píng)估了 18例至少完成了全劑量放射治療和4次卡瑞利珠輸注的患者，結(jié)果顯示，2例（11.1%）和13例（72.2%）患者分別達(dá)到完全緩解和部分緩解，3例（16.7%）患者穩(wěn)定。2017年7月至2018年1月，一項(xiàng)Ⅱ期開(kāi)放標(biāo)簽單臂研究（NCT03187314）[10]，評(píng)估了16例放療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不能耐受同步放化療或拒絕化療的局部晚期食管癌患者的療效，該研究每2周使用200 mg卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療，共治療5個(gè)周期，同時(shí)進(jìn)行放射治療（60 Gy，每周5次，共6周）。在可評(píng)估的14例患者中，1例（7.1%）和13例（92.9%）患者分別達(dá)到完全和部分緩解，中位隨訪(fǎng)3個(gè)月，未達(dá)到中位生存期，沒(méi)有患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，還有1例患者因疾病進(jìn)展死亡。

一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增和擴(kuò)展研究（NCT02742935）顯示[11]，卡瑞利珠單抗治療部分晚期食管鱗狀細(xì)胞癌效果較好。該研究劑量遞增階段，患者依次接受60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗治療，第1次給藥后間隔4周進(jìn)行第2次給藥，然后間隔2周進(jìn)行第3次給藥；選擇60、200或400 mg劑量繼續(xù)用于隨后的擴(kuò)增階段治療，直至不可耐受的毒性、確認(rèn)疾病進(jìn)展、死亡或撤回同意。該研究共納入30例患者，客觀反映率33.3%（10/30），分別包括1例完全緩解和9例部分緩解。數(shù)據(jù)截止（2017年5月2日），70%（21/30）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，平均無(wú)進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月，外顯子組測(cè)序和分析表明，突變負(fù)荷和潛在的突變相關(guān)新抗原計(jì)數(shù)與較好的應(yīng)答相關(guān)。在24例接受PD-L1表達(dá)評(píng)估的患者中，PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者（7/15）比PDL1陰性腫瘤患者（1/9）的客觀反應(yīng)更為常見(jiàn)。最后作者認(rèn)為，卡瑞利珠單抗對(duì)晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。Wang等[12]的研究結(jié)果也顯示，部分晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者可以從卡瑞利珠單抗治療中獲益，且認(rèn)為血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）是預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床反應(yīng)的潛在標(biāo)志物。

盡管多學(xué)科綜合治療手段不斷進(jìn)步，但晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后仍不容樂(lè)觀。由于食管鱗狀細(xì)胞癌具有高頻非同義突變、放射敏感性和多種抗原肽等生物學(xué)特性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于食管鱗狀細(xì)胞癌的治療有重要作用，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在食管鱗狀細(xì)胞癌的治療鄰域?qū)碛袕V闊的應(yīng)用前景[13]。

3.3 胃及胃食管結(jié)合部癌

正在進(jìn)行的多中心開(kāi)放性Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03472365）[14]，正在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑（CAPOX方案）治療既往未治的胃或胃食管結(jié)合部癌的臨床療效。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合腺癌患者（n=48）接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療，21天為1個(gè)周期，包括第1天使用卡瑞利珠單抗200 mg，第1～14天，服用卡培他濱1000 mg/m2，第1天使用奧沙利鉑130 mg/m2，共4～6個(gè)周期，隨后每3周使用卡瑞利珠單抗200 mg，每天服用阿帕替尼375 mg，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。數(shù)據(jù)截止（2019年1月20日），43例可評(píng)估患者中44%（19/44）部分緩解，31.82%（14/44）患者病情穩(wěn)定，疾病控制率為76.7%，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到中位估計(jì)值。

一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)記、劑量遞增（Ⅰa期）和擴(kuò)展研究（Ⅰb期）研究（NCT02942329）[15]納入25例既往治療無(wú)效的胃或胃食管交界癌患者，接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療后，客觀緩解率為16%。在Ⅰa期，這些患者每2周接受一次卡瑞利珠單抗200 mg，每天一次阿帕替尼125～500 mg治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。在Ⅰb期，患者接受卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療，阿帕替尼劑量為在Ⅰa期（每天250 mg）達(dá)到最大耐受劑量（每天250 mg），結(jié)果顯示，20%（5/25）部分緩解，52%（13/25）病情穩(wěn)定≥6周，20%（5/25）疾病進(jìn)展。中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.9個(gè)月，中位總生存期為11.4個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.6個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療對(duì)胃及胃食管結(jié)合部癌具有一定的療效且毒性可控，建議進(jìn)一步研究。在劑量遞增階段，將患者分為3組，分別開(kāi)始使用60、200和400 mg的卡瑞利珠單抗進(jìn)行治療，首次用藥后間歇4周第2次用藥，后續(xù)每2周用藥1次。選擇卡瑞利珠單抗60、200或400 mg劑量用于隨后的擴(kuò)展研究，治療直至出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性、確定的疾病進(jìn)展、死亡或撤銷(xiāo)同意。數(shù)據(jù)截止（2017年11月6日），中位隨訪(fǎng)和治療持續(xù)時(shí)間分別為28.7周和11.2周，其中4例患者繼續(xù)使用卡瑞利珠單抗。在30例可評(píng)估患者中，客觀反映率23.3%（7/30），包括完全緩解1例和部分緩解6例，疾病控制率為43.3%（13/30）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.0周，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為36.1周，表明卡瑞利珠單抗在中國(guó)進(jìn)展期胃癌/胃食管結(jié)合部癌中的療效令人鼓舞[16]。

胃及胃食管結(jié)合部癌是消化道腫瘤中常見(jiàn)的惡性腫瘤，雖然通過(guò)傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療及靶向治療的綜合治療，短期生存率有所提高，但5年生存率僅5～15%，仍是臨床上面臨的最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)之一。作為晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的一線(xiàn)治療方案，國(guó)外PD-1單抗——派姆單抗無(wú)論是單藥還是聯(lián)合化療都具有良好的耐受性和療效，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)該藥用于PD-L1陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部癌的二線(xiàn)及后線(xiàn)治療，以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療將是未來(lái)腫瘤治療的主要方向[17]。

3.4 肝細(xì)胞癌

卡瑞利珠單抗用于治療肝細(xì)胞癌主要因?yàn)椴糠只颊咴冖蚱谠囼?yàn)（NCT02989922）[18]中出現(xiàn)持久反應(yīng)，這些患者在之前的全身治療中進(jìn)展或不能耐受，該研究中的患者隨機(jī)接受每2周（n=109）或3周（n=108）一次卡瑞利珠單抗3 mg/kg治療，結(jié)果顯示，數(shù)據(jù)截止（2018年5月16日），每?jī)芍?次治療隊(duì)列的客觀應(yīng)答率為11%，每3周一次隊(duì)列的客觀應(yīng)答率為16.7%；6個(gè)月總生存率分別為76.1%和73.1%；總?cè)巳旱钠骄磻?yīng)時(shí)間為2個(gè)月，30個(gè)反應(yīng)中有22個(gè)正在進(jìn)行，平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到；中位進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.6個(gè)月和2.1個(gè)月。

在參與一項(xiàng)開(kāi)放性、劑量遞增（Ⅰa期）和擴(kuò)展研究（Ⅰb期）中（NCT02942329）[15]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療18例肝癌患者的客觀有效率為44.4%。在Ⅰa期，患者每2周接受1次200 mg卡瑞利珠單抗治療，每天接受1次125～500 mg阿帕替尼治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。在Ⅰb期，患者接受與Ⅰa期相同劑量的卡瑞利珠單抗和Ⅰa期阿帕替尼最大耐受劑量（每天250 mg）治療。18例患者中，完全和部分緩解分別為0和44.4%（8/18），7例（38.9%）患者病情穩(wěn)定，1例（5.6%）患者病情進(jìn)展；中位緩解時(shí)間為3.4個(gè)月，6個(gè)月中位無(wú)進(jìn)展生存期為45.4%。

Qin等[19]的研究采用卡瑞利珠單抗單藥治療晚期經(jīng)治肝癌患者，客觀緩解率為14.7%，所有患者疾病控制率為44.2%，6個(gè)月生存率74.4%，12個(gè)月生存率55.9%，中位生存期13.8個(gè)月，卡瑞利珠單抗單藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高但均較輕微，3級(jí)及以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為22.2%，患者耐受性良好。該研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗治療中國(guó)晚期肝癌顯示了良好抗腫瘤活性，毒性可控，表明卡瑞利珠單抗可能為中國(guó)晚期肝癌患者提供一種新的治療選擇。

3.5 鼻咽癌

在評(píng)估卡瑞利珠單抗單藥療效（NCT02721589）或與吉西他濱和順鉑聯(lián)合使用（NCT03121716）的Ⅰ期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[20-21]，卡瑞利珠單抗對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者具有良好的抗腫瘤活性。在單藥試驗(yàn)中，至少接受過(guò)一線(xiàn)治療（n=93）的患者開(kāi)始使用卡瑞利珠單抗，劑量分別為1、3和10 mg/kg，橋接劑量為每天200 mg，每2周1次。在91例可評(píng)估的患者中，中位隨訪(fǎng)9.9個(gè)月后，總有效率為34%（31/91），完全緩解和部分緩解率分別為2%（2/91）和32%（29/91）；6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期為48.2%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期為27.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月。在聯(lián)合治療試驗(yàn)中，首次接受治療的患者（n=23）最多接受6個(gè)周期治療，每3周1次：第1天，卡瑞利珠單抗200 mg，順鉑80 mg/m2；第1、8天，吉西他濱1.0 g/m2，隨后每3周接受1次卡瑞利珠單抗200 mg維持。在22例可評(píng)估患者中，中位隨訪(fǎng)10.2個(gè)月后，總有效率為91%（20/22），完全緩解和部分緩解分別為5%（1/22）和86%（19/22）；6、12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為86.4%、61.4%；數(shù)據(jù)截止時(shí)未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期。目前，卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌的臨床效果最好，鼻咽癌的免疫治療已進(jìn)入了發(fā)展時(shí)代[22]。

3.6 非鱗狀非小細(xì)胞肺癌

一項(xiàng)Ⅰb期研究（NCT03083041）采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往強(qiáng)烈治療過(guò)的晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。納入15例的患者每2周接受1次200 mg的卡瑞利珠單抗聯(lián)合每天1次250 mg的阿帕替尼（n=15）或375 mg的阿帕替尼（n=12），直至病情惡化或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。截止數(shù)據(jù)（2018年1月29日），中位治療持續(xù)時(shí)間分別為22周和24周。在納入分析的17例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療的患者中，總有效率和疾病控制率分別為41.2%和94.1%?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼250 mg組患者的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為24周，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼375mg組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期未達(dá)到[23]。Wei等[24]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合微波治療可能進(jìn)一步提高療效，無(wú)治療相關(guān)死亡。

近年來(lái)，免疫治療是肺癌研究領(lǐng)域令人矚目的焦點(diǎn)，不斷更新肺癌治療的策略和理念。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用研究進(jìn)行得如火如荼，從二線(xiàn)到一線(xiàn)，從姑息到新輔助，可謂席卷非小細(xì)胞肺癌治療的各個(gè)領(lǐng)域。

4 安全性及不良反應(yīng)

9項(xiàng)臨床試驗(yàn)的綜合數(shù)據(jù)（n=986）表明，絕大多數(shù)患者使用卡瑞利珠單抗（97%）會(huì)出現(xiàn)不良事件，其中24%≥3級(jí)。這些試驗(yàn)中的腫瘤類(lèi)型包括食管癌（27.5%）、肝細(xì)胞癌（22.5%）、非小細(xì)胞肺癌（14.8%）、鼻咽癌（9.8%）、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（7.6%）、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（5.5%）、黑色素瘤（3.7%）、胃癌（2.7%）、肺腺癌（1.6%）、肺鱗癌（1.3%），乳腺癌、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、腸癌、肺癌、食管腺癌、肺大細(xì)胞癌、膀胱癌、膽管癌、肺內(nèi)分泌腫瘤、宮頸癌和食管小細(xì)胞癌（均＜1%）。大多數(shù)患者（n=630）接受每2周1次劑量為200 mg的卡瑞利珠單抗，其他劑量包括每2周1次的1 mg/kg（n=13）、3 mg/kg（n=121）、10 mg/kg（n=12），60 mg（n=24）和400 mg（n=24）及每3周 1次的3 mg/kg（n=108）和200 mg（n=54）?；颊呓邮芸ㄈ鹄閱慰怪委煹闹形粫r(shí)間為3.5個(gè)月；31.4%和12.9%的患者分別接受了為期1個(gè)月和12個(gè)月的卡瑞利珠單抗治療。發(fā)生率≥10%的任何嚴(yán)重不良事件包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生、貧血、發(fā)熱、疲勞、甲狀腺功能減退、蛋白尿和咳嗽；發(fā)生率≥1%的3級(jí)不良事件包括貧血、高鈉血癥、肺部感染、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高、血膽結(jié)合水平升高、膽紅素水平升高、肝功能異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、低鉀血癥、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高、肺部感染、血堿性磷酸酶水平升高和脂肪酶水平升高[1]。

卡瑞利珠單抗的大部分不良反應(yīng)是可逆的，關(guān)鍵在于早期識(shí)別，主要通過(guò)類(lèi)固醇激素治療，抑制淋巴細(xì)胞的活性從而得到控制[25]?？梢酝Ｋ幱^察，如果癥狀在1周內(nèi)仍未緩解，則可以短期口服潑尼松（0.5 mg/kg）。對(duì)于嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，應(yīng)永久停止免疫治療，并靜脈給予甲潑尼龍（每天1～2 mg/kg）。癥狀改善后，潑尼松可在1～2個(gè)月內(nèi)逐漸停用。在潑尼松無(wú)效的罕見(jiàn)情況下，可能需要英夫利昔單抗，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換[26]。皮膚病學(xué)不良事件在用PD-1抑制劑治療的患者中很常見(jiàn)，但皮膚毛細(xì)血管增生癥（cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）似乎是使用卡瑞利珠單抗患者所特有的[27]。在一項(xiàng)前瞻性的Ⅰ期觀察研究（NCT02742935）納入了98例晚期實(shí)體腫瘤患者，在使用卡瑞利珠單抗后出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），并顯示治療期間和治療后腫瘤退縮的跡象，目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施，需要密切觀察其增長(zhǎng)速度及結(jié)節(jié)表面變化，破潰時(shí)給予云南白藥粉外涂，必要時(shí)給予抗生素軟膏預(yù)防感染。臨床發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或阿帕替尼的CCEP發(fā)生率下降，尤以聯(lián)合阿帕替尼最明顯[28-29]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，卡瑞利珠單抗是國(guó)產(chǎn)的重組人源化抗PD-1單抗，其在霍奇金淋巴瘤免疫治療方面展現(xiàn)出了良好的療效，已獲CFDA批準(zhǔn)上市，在其他多種實(shí)體腫瘤中也已顯示出其安全性及有效性，但有效率較低，未來(lái)與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用，可能進(jìn)一步提高療效。臨床前資料顯示，卡瑞利珠單抗與國(guó)外同類(lèi)藥物相比，有相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)藥效和安全性，且該藥的臨床研究已顯示出其在食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌等腫瘤中具有確切的療效。期待卡瑞利珠單抗更多的臨床治療新進(jìn)展，希望為腫瘤患者的治療帶來(lái)新希望?？ㄈ鹄閱慰沟膽?yīng)用為腫瘤患者提供了新的治療選擇，但也難免會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)密切觀察。隨著對(duì)細(xì)胞因子、基因表達(dá)譜、人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）變異等預(yù)測(cè)因子的研究不斷深入，相信未來(lái)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下，免疫治療將會(huì)更加安全有效[30-32]。