直腸癌新輔助治療后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

梅里奇，劉彥龍，劉麗波，崔濱濱

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，哈爾濱 150081

結(jié)直腸癌是目前全世界范圍內(nèi)三大常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐漸增加，約55%的患者來自發(fā)達(dá)國(guó)家[1]。約1/3的結(jié)直腸腫瘤發(fā)生于直腸，且約36%的患者初診時(shí)臨床分期已為Ⅲ期[2]。盆腔局部復(fù)發(fā)一直是直腸癌患者高發(fā)病率和死亡率的主要原因，手術(shù)是其主要治療手段。隨著術(shù)前評(píng)估和手術(shù)技術(shù)水平的提高，選擇性聯(lián)合新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）明顯減少了患者的盆腔局部復(fù)發(fā)率，使其從25%降至6%～9%[3-7]。nCRT聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）治療直腸癌療效顯著，成為局部晚期直腸癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，因?yàn)閚CRT可以降低患者的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，并使一些在術(shù)前不符合保肛手術(shù)條件的患者術(shù)中能夠保留肛門括約肌[10]。但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是直腸癌治療失敗的主要原因，nCRT并未使患者的生存獲益。本文就直腸癌術(shù)前放化療與術(shù)后放化療（chemoradiotherapy，CRT）后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移模式及預(yù)后的差異進(jìn)行綜述。

1 nCRT

nCRT的治療模式一般分為同步放化療、序貫放化療及強(qiáng)化和優(yōu)化nCRT的全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy，TNT）。術(shù)前同步放化療指在放療的同時(shí)給予5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他濱等化療藥物作為放療增敏劑從而提高放療效果，6～14周后行手術(shù)治療[4-5,11]。序貫放化療指放療結(jié)束2周后給予以5-FU為基礎(chǔ)的化療。TNT在標(biāo)準(zhǔn)的nCRT前給予3～4個(gè)月的全身化療。

目前，直腸癌術(shù)前放療可分為短程放療（shortcourse radiotherapy，SCRT）和長(zhǎng)程放化療（longcourse chemoradiation therapy，LCCRT）兩種方式。SCRT的總劑量為25 Gy，單次劑量5 Gy，每日1次，連續(xù)5日，放療結(jié)束后1周進(jìn)行手術(shù)。與單純手術(shù)相比，術(shù)前SCRT可獲得相似的腫瘤治療結(jié)果，并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[12]。LCCRT指術(shù)前給予患者常規(guī)分割的的調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）（放療總劑量50 Gy，分25次；50.4 Gy，分28次；50.6 Gy，分22次）和同期氟尿嘧啶的基礎(chǔ)化療，22次的分割I(lǐng)MRT可縮短療程，減少放療相關(guān)不良反應(yīng)[13]；被認(rèn)為存在環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM）陽性時(shí)，術(shù)前局部放療追加劑量為5.4 Gy，分3次；術(shù)后根據(jù)CRM情況，常規(guī)補(bǔ)量5.4～9.0 Gy，分3～5次[14]。無法嚴(yán)格定義是否需行SCRT或LCCRT的具體的T、N分期患者[13]。對(duì)于預(yù)測(cè)CRM陽性或不能達(dá)到R0切除的患者，建議行LCCRT[15]。對(duì)于年齡大或身體狀態(tài)無法耐受長(zhǎng)程同期放化療的患者，可采用行SCRT并延期手術(shù)的策略。

2 局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

2.1 同步放化療、序貫放化療、TNT 患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況

雖然nCRT已成為局部進(jìn)展期直腸癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但放化療的治療方式并未統(tǒng)一[16]。陳永盛[17]對(duì)同步放化療與序貫放化療兩種治療方式的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩種治療方式的總有效率分別為83.3%和60.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同步放化療組中僅有1例患者局部復(fù)發(fā)，2例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的1年OS為86.7%；序貫放化療組中6例患者局部復(fù)發(fā)，9例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的1年OS為70.0%。Tang等[18]對(duì)患者進(jìn)行了TNT，中位隨訪時(shí)間為51個(gè)月（45～57個(gè)月），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12例患者局部復(fù)發(fā)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中10例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例患者局部復(fù)發(fā)，1例患者局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；術(shù)后中位復(fù)發(fā)時(shí)間為15.7個(gè)月（8.2～48.9個(gè)月）；中位無瘤生存期（disease-free survival，DFS）未達(dá)到，3年DFS約為75.5%（95%CI：63.0%～88.0%）；術(shù)后中位死亡時(shí)間為30.4個(gè)月（17.07～44.63個(gè)月）；中位總生存期（overall survival，OS）未達(dá)到，3年平均 OS約為88.6%（95%CI：98.0%～79.2%）。

nCRT在局部進(jìn)展期直腸癌患者中的作用已得到明確證實(shí)[19]。與序貫放化療相比，同步放化療的整體療程較短，患者治療依從性較高，在治療成本方面有明顯優(yōu)勢(shì)[17]。然而，局部進(jìn)展期（Ⅱ～Ⅲ期）直腸癌患者是異質(zhì)性較高的群體，因此，單一的治療策略并不適用于所有患者。當(dāng)考慮對(duì)這些局部進(jìn)展期（Ⅱ～Ⅲ期）直腸癌患者進(jìn)行新輔助治療時(shí)，選擇適應(yīng)治療風(fēng)險(xiǎn)的策略更合適，如T4b期、廣泛累及淋巴結(jié)、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）受侵、直腸癌壁外血管受侵（extramural venous invasion，EMVI）及外側(cè)淋巴結(jié)陽性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[20]，強(qiáng)化和優(yōu)化nCRT能夠改善此類高危患者的預(yù)后。

2.2 新輔助與術(shù)后輔助治療后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的差異

nCRT可將骨盆局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約50%，且在可切除的直腸癌三期試驗(yàn)中，LCCRT與SCRT降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者比例相似[21-22]。Sauer等[1]的研究結(jié)果顯示，接受術(shù)后輔助CRT的患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為18.7個(gè)月，而接受nCRT聯(lián)合手術(shù)的患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為30.7個(gè)月，復(fù)發(fā)時(shí)間較接受術(shù)后輔助CRT的患者延長(zhǎng)約2倍。德國(guó)的CAO/ARO/AIO94研究對(duì)患者進(jìn)行了為期11年的隨訪，發(fā)現(xiàn)nCRT組患者與術(shù)后輔助CRT組患者的10年OS率分別為59.6%和59.9%（P＞0.05），局部復(fù)發(fā)率分別為7.1%和10.1%（P＜0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為29.8%和29.6%（P＞0.05），兩組患者在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和OS方面并無明顯差異[1]。Banwell等[23]的研究結(jié)果顯示，單獨(dú)手術(shù)組患者的5年局部復(fù)發(fā)率為10.8%，SCRT組患者的5年局部復(fù)發(fā)率為3.3%，LCCRT組患者的5年局部復(fù)發(fā)率為18.7%。SCRT組患者的異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率最高（25.6%）；單獨(dú)手術(shù)組和LCCRT組患者的異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率次之，分別為13.8%、15.4%。新輔助LCCRT與術(shù)后CRT相比，接受新輔助LCCRT治療患者的局部復(fù)發(fā)率較低，而在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存期方面未見明顯差異。接受新輔助SCRT治療的患者的局部復(fù)發(fā)率更低，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，總體生存率無差異。

2.3 nCRT 后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模式的差異

行nCRT患者的局部復(fù)發(fā)率較低。Akgun等[24]研究發(fā)現(xiàn)，接受nCRT的177例患者中，12例患者局部復(fù)發(fā)（孤立性盆腔復(fù)發(fā)患者3例）；接受術(shù)后CRT的159例患者中，24例患者局部復(fù)發(fā)（孤立性盆腔復(fù)發(fā)患者7例）；患者的5年累積復(fù)發(fā)率分別為7.4%和13.4%；寡轉(zhuǎn)移患者分別為19例和29例。Wu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，27例局部復(fù)發(fā)患者中，9例（33.3%）患者可治愈并接受挽救性治療，隨訪發(fā)現(xiàn)，此9例患者中有8例患者保持了無疾病證據(jù)狀態(tài)（no evidence of disease，NED）。

Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，nCRT組與TME組直腸癌患者的5年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為15.0%和15.7%（HR=1.057，95%CI：0.509～2.198，P=0.881），其中，肺轉(zhuǎn)移者7例，肝轉(zhuǎn)移者4例，局部復(fù)發(fā)者5例。Wu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，53例直腸癌患者中，可切除的肺轉(zhuǎn)移患者19例，肝轉(zhuǎn)移患者25例，腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者1例。Choi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，107例直腸癌患者中有9例患者發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，肺是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位（4例），其次是骨（3例）、肝臟（1例）和肛管壁內(nèi)轉(zhuǎn)移（1例），中位轉(zhuǎn)移時(shí)間為78.1天。此種差異可能歸因于直腸下部腫瘤位于肛門邊緣以上4 cm；中、下段直腸淋巴引流一般通過外側(cè)淋巴管直接引流至肺[28-29]。骨轉(zhuǎn)移亦常見，繼發(fā)于肺轉(zhuǎn)移，當(dāng)患者的此兩個(gè)部位轉(zhuǎn)移呈陽性時(shí)，預(yù)期壽命短[30-31]。因此，轉(zhuǎn)移灶顯示了其潛在的侵襲性，表明nCRT對(duì)陽性淋巴結(jié)的治療效果不佳。不同研究的主要復(fù)發(fā)模式存在差異的原因可能與樣本量、腫瘤部位、病理類型、病理分期以及放射劑量、分割方式、同期放化療與手術(shù)時(shí)間間距、病理完全緩解的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。

3 nCRT 無生存獲益的可能原因

新輔助放療無生存獲益的原因之一在于其為局部治療，對(duì)全身微轉(zhuǎn)移的控制較差，因此，可同期給予全身化療從而控制微轉(zhuǎn)移，但Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，無論是局部腫瘤控制還是遠(yuǎn)期生存情況，誘導(dǎo)化療均未優(yōu)于傳統(tǒng)放化療[32]。Taylor等[33]研究發(fā)現(xiàn)，壁外浸潤(rùn)深度（T3期）是局部進(jìn)展期直腸癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，肌層外浸潤(rùn)深度5 mm以下者（T2、T3a、T3b期）與肌層浸潤(rùn)深度超過5 mm（≥T3c期）者的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為85%和54%，前者的局部復(fù)發(fā)率僅為3%，提示行新輔助放化療后患者的獲益可能性不大。新輔助放化療雖然能使原發(fā)灶縮小，但也會(huì)導(dǎo)致淋巴結(jié)縮小、直腸系膜纖維化，從而影響淋巴結(jié)的檢出，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的判斷存在不穩(wěn)定性[34]，可能使術(shù)后分期及治療產(chǎn)生偏差，進(jìn)一步影響預(yù)后。

4 nCRT 后復(fù)發(fā)的治療模式

局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括吻合口瘺、不完全切除（非R0）、術(shù)中腫瘤穿孔、高級(jí)別病理和缺乏輔助治療等[35]。盡管既往外科和輔助治療取得了進(jìn)展，但手術(shù)聯(lián)合輔助治療方案治療直腸癌的局部復(fù)發(fā)率仍為4%～8%。對(duì)于不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部復(fù)發(fā)可切除患者給予直接手術(shù)±術(shù)后化療或單純化療（對(duì)于手術(shù)不耐受的患者）；對(duì)于不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部復(fù)發(fā)且不可切除的患者給予姑息性治療[36]。不行任何治療的局部復(fù)發(fā)患者的預(yù)期壽命短，生活質(zhì)量通常較差[37]。

免疫治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用價(jià)值逐漸明晰。但由于程序性死亡受體配體1在行放化療直腸腺癌中的表達(dá)水平較高，因此，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的免疫治療可能會(huì)影響治療效果，其在外科手術(shù)的作用需重新定義。

5 小結(jié)

綜上所述，直腸癌治療的重點(diǎn)是控制腫瘤局部復(fù)發(fā)。隨著術(shù)前評(píng)估手段和手術(shù)操作水平的提高，選擇性聯(lián)合nCRT明顯減少了盆腔局部復(fù)發(fā)率，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍是直腸癌治療失敗的主要原因。目前，nCRT備受國(guó)內(nèi)外專家推崇，雖然與術(shù)后放化療相比，nCRT無明顯的生存獲益，但其提高了患者的總體依從性和腫瘤局部控制率，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，并提高了低位直腸癌患者保留括約肌功能的概率。然而，腫瘤浸潤(rùn)深度、nCRT后淋巴結(jié)縮小、直腸系膜纖維化均可能對(duì)直腸癌的后續(xù)治療造成影響。因此，多學(xué)科交叉協(xié)作、具有豐富經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)密切溝通，有利于尋找直腸癌的最佳治療方式。