缺血性腦卒中并發(fā)肺部感染的危險因素認(rèn)識進展

張美妮，楊謙

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2. 陜西省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安）

0 引言

缺血性腦卒中，也稱腦梗死，是一種腦部缺血缺氧性病變，由局部腦組織的血供不足引起，最常見的原因是血管血栓形成和循環(huán)血流中的栓子，臨床主要表現(xiàn)為相應(yīng)神經(jīng)功能的一過性或永久性損害，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高[1]。腦梗死后腦組織受損，植物神經(jīng)功能紊亂，引起的神經(jīng)源性肺水腫及淤血，為發(fā)生肺部感染提供了基礎(chǔ)，加之腦梗死患者會有意識及吞咽障礙、排痰困難及免疫力降低等，易發(fā)生肺部感染，即卒中相關(guān)性肺炎(stroke associated pneumonia, SAP)[2]。而繼發(fā)于SAP的炎癥反應(yīng)，又加劇了腦損傷，影響患者的轉(zhuǎn)歸。有關(guān)研究顯示，SAP使腦卒中患者的30d死亡風(fēng)險增加了3倍[3]，1年及3年的死亡率也均有增加[4]。

但目前由于大多數(shù)臨床醫(yī)生工作繁重，對SAP的高危因素重視程度偏低，多在出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀后方給予診治，且國內(nèi)外對缺血性腦卒中患者預(yù)防性給予抗生素的研究結(jié)果基本都顯示抗生素的預(yù)防性使用并沒有減少SAP的發(fā)生率[5,6]，因此，早期及時發(fā)現(xiàn)可能發(fā)生SAP的缺血性腦卒中患者，分析其高危因素，制定個體化臨床干預(yù)策略，預(yù)防SAP發(fā)生，使患者預(yù)后改善，死亡率降低，顯得尤為重要。本文對近幾年研究的SAP高危險因素進行了綜述，以期為臨床上合理有效監(jiān)控和降低SAP發(fā)生率提供參考。

1 患者自身因素

1.1 年齡

年齡是SAP發(fā)生的重要危險因素。大量研究[1,2,5]表明年齡越大，SAP的風(fēng)險也越高。Zang R.S等[7]人的研究指出：年齡＞65歲的缺血性腦卒中患者，SAP發(fā)生率隨年齡每增長1歲增加25%。分析原因可能是隨著年齡的增長，機體呼吸器官功能減退，呼吸道對內(nèi)部分泌物及外界病原菌的清除能力減退，加之高齡患者，多合并基礎(chǔ)疾病，且生理功能也存在一定程度的紊亂，淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率及功能降低，機體自身免疫力下降等，均可促使SAP發(fā)生。

1.2 吸煙及慢性肺部疾病史

多項回顧性研究顯示[8,9]，慢性呼吸系統(tǒng)疾病及吸煙是SAP的危險因素，其可能由于吸煙及呼吸系統(tǒng)疾患如COPD、肺間質(zhì)纖維化等，往往會有肺順應(yīng)性下降，氣道黏膜組織腫脹、纖維化、分泌亢進，氣道纖毛擺動功能降低，分泌物清除功能下降；小氣道痙攣閉塞；巨噬細胞及樹突細胞功能減弱，氣道防御能力減退，細菌易定植生長；且腦卒中患者排痰困難，痰液阻塞部分肺泡引起實變等均可使SAP的風(fēng)險顯著增加。

1.3 心臟病史

心臟病史是否為SAP的危險因素目前仍有爭論。有研究認(rèn)為心房纖顫及心衰等心臟病史明顯增加了SAP的風(fēng)險，主要可能因為房顫患者常有心房血栓，血栓脫落引起的腦卒中往往面積大且病情危重，患者因意識及吞咽障礙、住院時間長等因素增加了SAP的發(fā)生率[10]；心衰引起肺淤血，易發(fā)肺部感染。而另有研究[11]對缺血性腦卒中患者的基礎(chǔ)疾病進行分析，統(tǒng)計SAP的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)心臟病史并不是SAP發(fā)生的高危因素，這可能與合并的心臟病種類和嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，還需要更多的大樣本研究納入不同類別心臟病因素進一步證實。

1.4 糖尿病史

之前相關(guān)研究[12-14]認(rèn)為糖尿病史是缺血性腦卒中發(fā)生SAP的重要危險因子：首先，糖尿病患者常有神經(jīng)及血管病變，肺部的微小血管內(nèi)皮細胞損傷，滲透性增加，肺組織淤血，為細菌生長提供了條件；其次，高血糖患者血漿滲透壓偏高，中性粒細胞及巨噬細胞的趨化、吞噬作用受到影響，這在某種程度使機體免疫力有所降低，加之血糖高，血流減慢，細菌易生長繁殖；此外，糖尿病病人本身的氧化應(yīng)激及炎癥水平偏高，易發(fā)生感染，且腦梗死早期機體因應(yīng)激反應(yīng)出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，使患者血糖難以有效控制，更助推了SAP的發(fā)生。

1.5 腦卒中史

腦卒中主要分為出血性卒中及缺血性卒中，都可出現(xiàn)神經(jīng)功能損害癥狀。先前的將卒中史納入危險因素的研究較少。黃兵等[15]研究了腦卒中發(fā)生肺部感染危險因素，發(fā)現(xiàn)SAP患者出血性卒中病史率高，多因素Logistic回歸分析顯示出血性卒中為SAP的獨立危險因素，可能由于患者發(fā)生過卒中，機體功能已經(jīng)受到了影響，特別是病情較重者，可能遺留有神經(jīng)功能障礙，本次再發(fā)卒中，進一步加重損傷，SAP發(fā)生風(fēng)險顯著增加。

1.6 腦白質(zhì)疏松

腦白質(zhì)疏松(Leukoaraiosis,LA)病變主要發(fā)生在腦室周圍及皮質(zhì)下，在腦MRI的T2加權(quán)圖像上呈高信號影。多項相關(guān)研究[16,17]的結(jié)果示：重度LA是SAP的獨立預(yù)測指標(biāo)。分析主要可能原因：第一，腦白質(zhì)的彌漫性病變使其與腦干吞咽中樞的神經(jīng)纖維聯(lián)系傳導(dǎo)減少導(dǎo)致的假性球麻痹[18]，主要表現(xiàn)為吞咽困難，可能是SAP的發(fā)生機制之一；第二，LA導(dǎo)致于舌咽及頸副交感神經(jīng)節(jié)血清P物質(zhì)及多巴胺的生成減少，咽喉及氣管上皮的咳嗽反射被抑制[19]，引起誤吸。第三，LA是小血管病變特征，腦梗死合并重度LA時認(rèn)知功能受到影響，意識障礙頻繁發(fā)生，也易發(fā)生誤吸等，介導(dǎo)SAP發(fā)生[16]。

1.7 低蛋白血癥

血清白蛋白主要在肝臟合成，對機體具有重要的作用。低蛋白血癥時，患者營養(yǎng)狀況常較差，機體有關(guān)抗體及補體水平下降，巨噬細胞吞噬功能減弱，免疫力降低，故易發(fā)生肺部及其他部位感染，且感染不易控制。

1.8 低膽固醇血癥

膽固醇是一種有機小分子物質(zhì)，是組成細胞膜的重要成分，具有增強胞膜穩(wěn)定性及流動性的作用，和細胞結(jié)構(gòu)及表面分子功能關(guān)系密切，介導(dǎo)細胞之間的黏附識別、機體炎癥因子代謝及免疫功能，因此低膽固醇血癥影響多種疾病的發(fā)病與進展，特別對感染有明顯助推作用。另外，低血清膽固醇也提示機體的營養(yǎng)狀態(tài)差。龍升華等[20]指出，缺血性腦卒中者合并低膽固醇血癥時SAP的發(fā)生率明顯高于對照組，且SAP患者合并低膽固醇時機械通氣及28天的死亡率均比無低膽固醇者高。這可能與血清膽固醇濃度低時，肺泡的表面活性物質(zhì)減少，免疫功能及抵抗力低下有關(guān)。同時更有研究證明血清高密度脂蛋白≥38.5mg/dl是SAP風(fēng)險降低的獨立預(yù)測因子[21]。

1.9 體重指數(shù)低

體重指數(shù)（BMI）是一個用來的衡量人體胖瘦及健康與否的指標(biāo)。體重指數(shù)過低多表明該機體營養(yǎng)狀況差，抵抗力低下，易發(fā)生多種疾病。研究顯示[22]，BMI＜18.5kg/m2是在院腦卒中患者SAP發(fā)生的獨立危險因素，風(fēng)險可增加達2.51倍。

1.10 IL-6基因-572C/G多態(tài)性

IL-6是趨化家族中的一種細胞炎癥因子，在急性炎癥及免疫反應(yīng)中處于中心地位，其啟動子區(qū)基因具有多態(tài)性，可影響體內(nèi)IL-6含量。江毅卿等[23]研究了435例腦梗死患者IL-6基因的啟動子區(qū)-572C/G位點的多態(tài)性，分析其與SAP之間關(guān)系，表明IL-6基因-572C/G多態(tài)性會影響SPA的發(fā)生，其機制可能是通過改變IL-6濃度進行，并指出CG及GG基因型者可能更易發(fā)生SAP。因此，對腦梗死患者若能早期檢測IL-6啟動子區(qū)基因多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)易患人群,盡早防范干預(yù)，則可降低SAP的發(fā)生率。

2 疾病相關(guān)因素

2.1 意識障礙

不同程度意識水平的下降是缺血性腦卒中重要的臨床表現(xiàn)，對于此類意識障礙者，由于神經(jīng)功能受損，呼吸中樞受到抑制，咳嗽、吞咽等保護性的反射遲鈍甚至消失，氣道分泌物不能及時的排出，同時迷走神經(jīng)性興奮性在意識不清時會增高，引起氣管痙攣及呼吸道分泌物增多，利于細菌入侵繁殖，引發(fā)肺部感染[24]。

2.2 臥床時間

缺血性腦卒中患者因神經(jīng)功能受損，常出現(xiàn)肢體活動障礙需長期臥床，首先臥床患者肺部循環(huán)血量增加引起肺淤血水腫，利于病原菌生長；其次臥床時肺底部循環(huán)差，且患者咳痰無力，就易發(fā)生墜積性肺炎；此外，長期臥床時胃食管平滑肌松弛引起反流，胃腸蠕動減弱，消化吸收功能不良，致使?fàn)I養(yǎng)狀況差等，均是感染發(fā)生的高危因素[25]。顧群等[26]對70例合并SAP的缺血性腦卒中患者進行調(diào)查研究年齡、血糖、血脂、臥床時間等11項危險因素，結(jié)果表明隨著臥床時間的增加，SAP的發(fā)生率也顯著增加。

2.3 吞咽障礙

缺血性腦卒中患者常有吞咽障礙表現(xiàn)，這是誘發(fā)SAP的重要危險因素。主要因為吞咽障礙易嗆咳引起誤吸，導(dǎo)致吸入性肺炎甚至窒息，同時吞咽困難患者進食障礙，不能攝入充足營養(yǎng)，免疫力下降，感染幾率增加；另外，吞咽障礙還抑制了咳嗽反射，口咽及氣管分泌物和痰液的清除能力喪失，病原菌易吸入，加之吞咽障礙時常給予鼻飼飲食等均使SAP易發(fā)生。在Titsworth等[27]人進行的單中心前瞻性中斷時間序列實驗中，對初步診斷為腦卒中患者進行吞咽困難篩查，分析篩查吞咽困難的百分比與肺炎發(fā)病率之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)提高吞咽困難篩查比例且在控制其它因素后，入院即給與相關(guān)干預(yù)治療的患者SAP發(fā)生率降低了57%，因此，吞咽困難被認(rèn)為是SAP發(fā)生的最佳預(yù)測指標(biāo)之一。

2.4 大面積腦梗死

缺血性腦卒中根據(jù)梗死的病灶大小分類，現(xiàn)多認(rèn)為梗死灶直徑≥3cm為大面積腦梗死，是缺血性腦卒中病例中的危重癥。患者早期常因腦水腫及顱高壓出現(xiàn)嚴(yán)重的意識及神經(jīng)功能障礙，咳嗽反射消失，吞咽功能障礙，加之顱內(nèi)壓高時，機體胃腸蠕動減慢，胃內(nèi)容物反流引起誤吸等，易發(fā)生肺炎。王康君[28]在對SAP患者危險因素分析的研究中指出腦梗死病灶大小與肺部感染風(fēng)險正相關(guān)，大面積腦梗死是SAP發(fā)生的獨立危險因子，應(yīng)引起關(guān)注。

2.5 高NIHSS評分

NIHSS評分主要用于腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評估，對病情評估、治療及預(yù)后判斷等方面具有重要意義，評分范圍為0-42分，臨床診療中常用入院時的評分來反應(yīng)卒中病情的嚴(yán)重程度，評分越高，提示病情越嚴(yán)重，神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。大量研究[16,18]發(fā)現(xiàn)，入院時NIHSS評分高特別是≥15分時SAP的發(fā)生率明顯增高。可能是NIHSS評分高者神經(jīng)功能損害嚴(yán)重，患者往往存在意識及吞咽功能障礙、咳嗽反射消失，致使誤吸，再加上機體免疫功能下降等，增加了SAP發(fā)生風(fēng)險。

3 醫(yī)源性因素

3.1 侵入性診治

缺血性腦卒中患者在診治過程中可能需要反復(fù)吸痰、氣管切開和插管、輔助通氣、留置胃管等侵入性操作，使機體黏膜完整性及屏障功能受到損壞，氣道暴露于外界，感染機會增加；口鼻咽部病原微生物下移，氣道黏膜過濾黏附能力下降，纖毛倒伏脫落、運動清除能力減弱，利于細菌定植入侵；同時機械通氣使吞咽及咳嗽反射減弱，也是SAP的重要原因；特別是多次進行上述操作時，感染率顯著增加[29]。一項研究[6]通過對腦梗死并發(fā)SAP組（n=66）和未感染組（n=366）侵入性操作、營養(yǎng)不良等7個因素進行分析發(fā)現(xiàn)，侵入性操作是SAP的發(fā)生獨立危險因素，并得出有侵入性操作者SAP發(fā)生率是未行操作者的1.756倍。

3.2 鎮(zhèn)靜類藥物

鎮(zhèn)靜劑具有鎮(zhèn)靜及催眠作用。腦梗死病情嚴(yán)重者往往需要輔助通氣等侵入性診療，對患者有一定的損傷并會引起不適感，臨床為減輕患者因侵入操作引起的煩躁及改善人機對抗，常給予鎮(zhèn)靜藥，但該類藥會抑制機體自主呼吸及咳嗽反射，使氣道分泌物潴留，就增加了肺部感染的風(fēng)險[30]。李皓陽等[31]對鎮(zhèn)靜類藥物與SAP發(fā)生的相關(guān)性進行單因素及多因素回歸分析結(jié)果均顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即使用鎮(zhèn)靜類藥為SAP的獨立危險因素。

3.3 使用抑酸劑

缺血性腦卒中患者在治療時，為防治應(yīng)激性潰瘍常給予抑酸劑，但它可減少胃酸分泌，增加胃液PH值，殺菌能力減弱，腸道細菌生長活躍，隨胃食管反流及逆融動進入呼吸道，引起肺部感染。劉鋼等[32]將212例無消化道病史的腦梗死患者分預(yù)防性使用抑酸劑組和未使用組，分別統(tǒng)計SAP發(fā)生率，結(jié)果提示使用抑酸劑與SAP的發(fā)生密切相關(guān)，且隨使用時間延長，SAP發(fā)病率也明顯增加。

4 結(jié)語

綜上，眾多文獻中SAP發(fā)生的高危因素既獨立存在又相互影響，例如，高齡腦梗死患者易出現(xiàn)意識障礙，意識障礙時往往存在吞咽困難，易發(fā)生誤吸，同時吞咽障礙導(dǎo)致進食困難引起機體營養(yǎng)狀態(tài)差、體重指數(shù)低、低膽固醇血癥等一系列問題，均可使SAP風(fēng)險顯著增加。因此，臨床應(yīng)同時綜合多個因素評估，并進一步探究簡單穩(wěn)定、特異性強、預(yù)測價值高的因素來避免SAP的發(fā)生，改善缺血性腦卒中患者轉(zhuǎn)歸，降低致殘率和病死率。