陰道微生態(tài)與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變相關(guān)性研究進展

張建宏，楊冰

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣西 桂林）

0 引言

宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，據(jù)2018年美國癌癥學(xué)會（ACS）最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率（6.6%）和死亡率（7.5%）[1]居全球女性惡性腫瘤的第四位。我國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，宮頸癌每年新發(fā)病例達13.15萬，死亡人數(shù)5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%[2]。近來由于宮頸病變?nèi)A梯診斷原則普遍推廣，宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌的檢出率逐漸增加。研究表明持續(xù)的HR-HPV感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌發(fā)生的必要條件[3]，但大部分宮頸細胞感染的HPV會被人體的自身免疫系統(tǒng)所清除，只有5%～10%的女性由于自身免疫或其他因素?zé)o法清除HPV，導(dǎo)致了HPV持續(xù)感染。隨著對宮頸病變及HPV感染研究的逐漸深入，陰道微生態(tài)的變化與宮頸HR-HPV持續(xù)感染及宮頸病變間有較明確的相關(guān)性[4]，但作用機制尚不明確，由于研究對象、數(shù)量及方法的不同，陰道微生態(tài)與HPV感染及宮頸病變的關(guān)系仍存在爭議。本文就目前關(guān)于陰道微生態(tài)與HPV感染及宮頸病變相關(guān)的研究進行闡述。

1 正常的陰道微生態(tài)與微生態(tài)失衡

女性陰道是一個獨特、動態(tài)且相對穩(wěn)定的體系,主要由陰道微生物群、宿主內(nèi)分泌系統(tǒng)、陰道解剖結(jié)構(gòu)及陰道局部免疫系統(tǒng)共同組成。同時陰道也是一個開放性腔道，微生物群種類繁多，包括革蘭陽性需氧菌和兼性厭氧菌、革蘭陰性需氧菌和兼性厭氧菌、專性厭氧菌、以及其它如支原體、假絲酵母菌等[5]，這些微生物與宿主陰道間相互依賴、相互制約。正常陰道微生態(tài)中，厭氧菌與需氧菌的比例為10:1[6]，乳酸桿菌作為優(yōu)勢桿菌主要通過以下幾個方面維持著陰道微生態(tài)的平衡：①將陰道細胞內(nèi)的單糖分解轉(zhuǎn)化為乳酸，維持陰道正常酸性環(huán)境，即pH＜4.5；②分泌H2O2、細菌素及其他抗微生物因子，進而抑制或殺滅致病微生物；③通過競爭排斥機制阻止其它致病微生物黏附于陰道上皮細胞，進而維持陰道微生態(tài)平衡。此外陰道自身黏膜免疫系統(tǒng)和陰道分泌物中的黏液共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，對維持陰道微生態(tài)的平衡也起到一定作用。陰道微生態(tài)失衡是指：在外界因素的影響下，正常微生物之間及正常微生物群與其宿主之間的微生態(tài)由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合，包括菌群失調(diào)、定位轉(zhuǎn)移、血行感染、易位病灶、宿主轉(zhuǎn)換等形式。其中菌群失調(diào)是最常見的一種微生態(tài)失衡形式，即陰道內(nèi)的優(yōu)勢菌群乳酸桿菌大量減少,乳酸產(chǎn)生減少,陰道的pH值上升, 陰道對病原菌的抵抗力降低,進而導(dǎo)致了各種陰道炎的發(fā)生，同時也為HR-HPV的侵襲和繁殖提供了便利。

2 人乳頭瘤病毒與宮頸病變

宮頸病變的發(fā)生是一個多步驟、多因素共同調(diào)控的復(fù)雜生物學(xué)過程，主要指子宮頸部位發(fā)生的各種病理生理變化，包括炎癥、感染、損傷、癌前病變、腫瘤等，其中癌變是最嚴重的病變。宮頸癌仍是全球第三大常見的癌癥，也是導(dǎo)致女性癌癥相關(guān)死亡的第四大原因[7-8]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球每年新發(fā)宮頸癌病例為48.5萬例，其中有23.6萬例死亡[9]。在我國，宮頸癌每年新發(fā)病例達13.15萬例，死亡人數(shù)達5.3萬例，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%[2]。由于子宮頸癌患者往往在早期無明顯的癥狀及體征，很容易被忽略及誤診，因此宮頸癌的防治仍是需要關(guān)注的重點。過去十年，隨著宮頸細胞學(xué)檢查被廣泛用于宮頸癌及癌前病變的檢測，宮頸癌得以早期診斷及治療，癌癥的相關(guān)死亡風(fēng)險也有所降低[10]。研究已證實，宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒感染、多個性伴侶、吸煙、性生活過早（＜16歲）、性傳播疾病、口服避孕藥、免疫抑制等多個因素有關(guān)，其中高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生發(fā)展的主要原因[11]。人乳頭瘤病毒（HPV）是一種雙鏈脫氧核苷酸病毒，已知的共有160多個型別，其中高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)感染，如HPV16、18、31、33、58等型別與宮頸癌及宮頸癌前病變的發(fā)生密切相關(guān)。HR-HPV主要的致病機制是產(chǎn)生病毒癌蛋白，其中的E6和E7分別作用于宿主細胞的抑癌基因p53和Rb，使得抑癌基因失活甚或降解，進而通過一系列的分子事件導(dǎo)致癌變。宮頸癌的發(fā)生一般要經(jīng)歷三個階段，即持續(xù)的HPV感染、宮頸癌前病變、宮頸癌。研究已證實從HPV持續(xù)感染進展至宮頸癌大約需要經(jīng)過10-15年的時間。雖然HPV感染的人數(shù)很多，但90% 的HPV感染為一過性，僅1%持續(xù)感染并維持在較高水平，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生[12]。

3 陰道菌群失衡與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變的關(guān)系

正常的陰道微生態(tài)在預(yù)防女性生殖道感染中起著不可或缺的作用，陰道微生態(tài)的改變與宮頸病變的發(fā)展有著密不可分的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，HPV陽性的女性陰道微生物種類比HPV陰性的女性更豐富，陰道微生態(tài)菌群失衡可能是HPV感染的協(xié)同因素。

3.1 細菌性陰道病與人乳頭瘤病毒感染及宮頸病變

正常陰道菌群以乳酸桿菌占優(yōu)勢，若產(chǎn)生H2O2的乳酸桿菌減少，陰道PH值升高，陰道微生態(tài)失衡，則其他微生物大量繁殖，陰道內(nèi)出現(xiàn)大量稀薄帶有魚腥臭味的分泌物，這種由陰道內(nèi)正常菌群失調(diào)導(dǎo)致混合細菌感染引起的疾病稱之為細菌性陰道?。╞acterial vaginosis,BV）。目前研究認為BV與HPV感染及宮頸病變間具有明確的相關(guān)性。田慧慧[12]等人通過一項隊列研究得出了BV可以增加HPV感染及宮頸上皮內(nèi)瘤變患病率的結(jié)論，而Lv[13]等人通過常規(guī)方法分別檢測了HPV陰性組和HPV陽性組女性陰道分泌物中BV的感染情況，結(jié)果顯示在HR- HPV陽性的女性中，BV占20.5%，而在HR- hpv陰性的女性中， BV的陽性率為7.0%，證實了BV與HPV感染具有相關(guān)性，這與Zhang[14]、Pushpa Sodhani[15]等人得出的研究結(jié)果一致。但究竟是BV感染導(dǎo)致陰道微生態(tài)失衡從而增加了HPV感染及宮頸病變的患病率，還是HPV感染使得陰道微生態(tài)發(fā)生變化導(dǎo)致了BV感染的發(fā)生，或是兩者之間相互依賴相互促進同時發(fā)生感染，目前仍無明確定論。在臨床工作中我們需要加強婦女陰道微生態(tài)及HPV感染的檢測，并對BV感染進行積極治療和定期隨訪，以求明確兩者發(fā)生的先后順序，進而可以通過簡單的陰道微生態(tài)檢測更好的預(yù)測防治HPV感染，減少宮頸病變的發(fā)生。

3.2 滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變的關(guān)系

滴蟲性陰道炎（trichomonalvaginitis，TV）是由陰道毛滴蟲引起常見陰道炎癥，也是常見的性傳播疾病。滴蟲能消耗或吞噬陰道上皮細胞內(nèi)的糖原，阻礙乳酸形成，導(dǎo)致陰道PH值升高，同時滴蟲可以消耗氧，使陰道成為厭氧環(huán)境，厭氧菌大量繁殖。滴蟲不僅寄生于陰道，還常侵入尿道、膀胱等引起泌尿系的感染。目前關(guān)于滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變是否具有相關(guān)性研究結(jié)論存在爭議。羅秀清[16]等人通過對門診710例同時行HPV感染檢查和陰道微生態(tài)檢測的患者進行回顧性分析后得出結(jié)論，TV患者的HPV感染率與正常陰道微生態(tài)患者相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，這與孟齡婷[17]等人得出的結(jié)論一致。而李東燕、郝敏[18]等人則研究發(fā)現(xiàn)滴蟲性陰道炎可以增加HR-HPV感染的發(fā)生率。滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變發(fā)生是否具有相關(guān)性仍存在爭議，臨床研究結(jié)果存在差異可能是由于研究樣本量少、研究對象及方法不同所致，因此要明確滴蟲性陰道炎與HPV感染及宮頸病變間是否具有相關(guān)性仍需大量臨床的檢測證實。

3.3 解脲支原體、沙眼衣原體與HPV感染及宮頸病變的關(guān)系

解脲支原體（Ureaplasmaurealyticum，UU),是寄生于女性泌尿生殖道較為常見的一種條件致病性微生物，是引起女性非淋菌性陰道炎、尿道炎及盆腔炎的主要病原體。沙眼衣原體(Chlamydia trachomatics,CT)是一種嚴格的胞內(nèi)寄生病原體,與解脲支原體、人乳頭瘤病毒一樣，都是常見的性傳播疾病病原體。Liang等[19]檢索了2000年1月至2017年12月關(guān)于陰道微生態(tài)與HPV感染和CIN相關(guān)的文章，并進行了一項meta分析，其中有三篇文章分析了UU與HPV感染的關(guān)系，各研究結(jié)果雖有不同，但綜合研究結(jié)果顯示OR值為1.35,95% CI為1.20-1.51,P＜0.05；有五項研究分析了CT和HPV感染之間的關(guān)系，結(jié)果顯示HPV陽性組CT檢出率為5.9% (225/3821)，HPV陰性組為CT檢出率為2.8%(196/6982)，在統(tǒng)計學(xué)上有顯著的相關(guān)性，即研究結(jié)論為UU、CT與HPV感染具有相關(guān)性。陳娜[20]、鐘匯[21]等人通過臨床病例對照研究分析了解脲支原體和HR-HPV感染及宮頸病變間的相關(guān)性，結(jié)果顯示UU對HPV感染及宮頸病變的發(fā)生具有協(xié)同作用。Lv[17]、林麗[22]等人通過研究得出UU、CT是HPV感染的危險因素，但均未描述UU、CT及宮頸病變間是否存在相關(guān)性。王玫等[23]通過PCR技術(shù)檢測了186例CIN患者宮頸分泌物UU、CT的感染情況，與正常者相比，CIN組CT的感染率明顯升高，差異顯著(P＜0.05)，但UU感染在兩組中無明顯差異(P＞0.05)，從而得出了CIN的發(fā)病可能與CT感染有關(guān)，而與UU感染無明顯相關(guān)。綜合上訴所有研究結(jié)果，雖有些許差異，但仍可以發(fā)現(xiàn)UU、CT與 HPV感染之間是存在較明確的相關(guān)性，與宮頸病變間是否存在聯(lián)系仍需進一步探討。臨床工作中可以加強對陰道分泌物UU、CT感染進行檢測，若提示存在UU、CT感染，應(yīng)高度警惕是否合并HPV感染，并對UU、CT感染進行積極干預(yù)，可能會對HPV感染起到預(yù)防作用進而降低宮頸病變的發(fā)生率，不過仍有待臨床實踐進一步證實。

3.4 外陰陰道假絲酵母菌病與HPV感染及宮頸病變的關(guān)系

外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginalcandidiasis，VVC）曾被稱為念珠菌性陰道炎、霉菌性陰道炎，是由機會致病菌假絲酵母菌所引起。目前對于VVC與HPV感染及宮頸病變間的是否存在相關(guān)性存在較大爭議。林麗等[22]回顧性分析了HPV陽性組和陰性組的陰道微生態(tài)，結(jié)果得出HPV陽性組霉菌的檢出率高于HPV陰性組，但P值＞0.05，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，與羅秀清[16]等人的研究結(jié)果一致。而Liang等[19]進行的meta分析中共納入了五項關(guān)于VVC和HPV感染關(guān)系的研究，結(jié)果顯示HPV陽性組的VVC檢出率為6.7% (93/1380)，HPV陰性組的VVC檢出率為4.1%(305/7480)，OR值為0.63,95% CI為0.49-0.82,P＜0.05，兩者有統(tǒng)計學(xué)意義；張雪芳等[24]檢索了國內(nèi)外關(guān)于陰道微生態(tài)與HPV感染相關(guān)的文章進行meta分析，總計納入了2010年至2018年共20 篇文章，其中有19個研究報道了VVC與HPV感染的關(guān)系，合并OR值為1.54，95%CI為1.12-2.12，P＜0.05，與Liang等[19]得出的研究結(jié)論一致，即認為VVC與HPV感染間具有相關(guān)性。關(guān)于VVC與HPV感染及宮頸病變相關(guān)的臨床研究不少，但由于研究樣本對象、方法的差異、研究樣本量的不同， VVC和HPV感染及宮頸病變是否具有相關(guān)性仍無明確定論，在臨床工作中仍需加強陰道微生態(tài)中VVC的檢測，以求通過大量臨床研究明確兩者間的聯(lián)系。

綜合上訴研究我們可以發(fā)現(xiàn)，陰道微生態(tài)與宮頸HRHPV感染及宮頸病變間存在著較明確的聯(lián)系。雖然有些結(jié)論尚存在爭議，并且對于陰道微生態(tài)與HPV感染間的作用機制尚不明確，可能與陰道微生態(tài)中的優(yōu)勢菌群乳酸桿菌異常有關(guān)，但積極治療各種陰道細菌感染引起的陰道炎，維持陰道微生態(tài)的平衡，可能會減少HPV感染，為預(yù)防和降低HR-HPV感染及宮頸病變發(fā)生提供新的臨床思路，陰道微生態(tài)與HPV感染及宮頸病變間作用機制也值得進一步探索。