鼻咽癌個體化治療策略的探討

潘志格，孫丕云

柳州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州5450000

鼻咽癌在中國華南地區(qū)的發(fā)病率高達50/10萬，目前，調(diào)強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）是其主要治療手段。據(jù)統(tǒng)計，采用IMRT 治療的鼻咽癌患者的5 年局部控制率達90%以上，5 年生存率達80%左右[1]，但仍有20%左右的局部晚期鼻咽癌患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。目前，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是鼻咽癌治療失敗的主要原因。在中國鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)，鼻咽癌的病理類型以非角化性癌為主，其中，未分化型非角化性癌占90%以上。由于該病理類型的特殊性，其對化療的敏感性亦較高。研究證明，對于局部晚期鼻咽癌，與單純放療相比，同期放化療在局部控制率、總生存率（overall survival，OS）、無進展生存率（progres‐sion-free survival，PFS）方面均具有明顯優(yōu)勢[4-5]。近年來，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療方面也取得了一定進展。靶向治療和免疫治療應(yīng)用于鼻咽癌的相關(guān)臨床研究陸續(xù)報道，不良反應(yīng)可耐受，近期療效較好，Ⅲ期臨床研究結(jié)果值得期待。鼻咽癌的治療方法豐富，希望能夠結(jié)合現(xiàn)有的治療方法制訂出個體化的治療策略，以進一步提高鼻咽癌患者的長期生存率，減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。因此，本文從鼻咽癌個體化分期、個體化化療方式、靶向及免疫治療的合理選擇方面對鼻咽癌個體化治療策略的制訂進行探討。

1 鼻咽癌的個體化分期

目前，主要采用第8 版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）鼻咽癌TNM 分期系統(tǒng)對鼻咽癌進行分期，但該分期系統(tǒng)僅限于腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的診斷，具有一定的局限性。大量研究證實鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均與EB 病 毒DNA（Epstein-Barr virus DNA，EBV DNA）密切相關(guān)[6-8]。在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，初治鼻咽癌患者的血漿EBV DNA 檢出率約為50%，晚期鼻咽癌患者的血漿EBV DNA 檢出率高達90%以上[8-9]。Tang 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，治療前血漿EBV DNA 水平能更好地判斷預(yù)后，治療前血漿EBV DNA 水平高（＞4000 copies/ml）的患者的5 年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis free survival，DMFS）比EBV DNA 水平低（＜4000 copies/ml）的患者高10%。宗井鳳等[9]發(fā)現(xiàn)治療前EBV DNA 的絕對值是初治鼻咽癌患者OS 的獨立預(yù)后因素。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授團隊的一項研究發(fā)現(xiàn)，以治療前血漿EBV DNA（pre-NDA）2010 copies/ml 為臨界值，將＞2010 和≤2010 的鼻咽癌患者分為高危組和低危組，兩組患者均接受同期放化療，結(jié)果顯示，兩組患者的3 年無瘤生存率（disease-free sur‐vival，DFS）分 別 為78.1%和93.6%，OS 分 別 為92.3%和98.9%，DMFS 分別為85.5%和96.6%（P＜0.01），兩組患者的3 年DFS、OS 比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[11]。因此，有學(xué)者提出將EBV NDA 水平整合至鼻咽癌的臨床分期中，進一步改善現(xiàn)有分期系統(tǒng)的局限性[12-14]。馬駿教授團隊對979 例患者的臨床資料進行分析，將EBV DNA 水平納入TNM 分期系統(tǒng)進行階段分組，得出一個新的臨床分期系統(tǒng)：RⅠ期（T1N0期）、RⅡA期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBVDNA≤2000 copies/ml）、RⅡB期（T2～3N0期或T1～3N1期且EBV DNA＞2000 copies/ml）、RⅢ期（T1～3N2期 且EBV DNA＞2000 copies/ml 或T4N0～2期）、RⅣA 期（TanyN3期）和RⅣB 期（TanyNanyM1期）。其中，RⅠ期、RⅡA 期、RⅡB 期、RⅢ期和RⅣA 期鼻咽癌患者的5 年P(guān)FS 分別為100%、87.9%、76.7%、68.7%和50.4%，具有明顯差異，提示與第8版AJCC 分期系統(tǒng)相比，其具有更好的預(yù)測性[14]。因此，在鼻咽癌高發(fā)地區(qū)，建議將EBV DNA 整合至TNM 分期系統(tǒng)，有助于篩選高?；颊?，指導(dǎo)個體化治療。

2 個體化選擇化療方式

2.1 誘導(dǎo)化療的選擇

誘導(dǎo)化療在鼻咽癌中的應(yīng)用曾備受爭議。近年來，誘導(dǎo)化療在局部晚期鼻咽癌的治療中取得了一些進展。GZ2008 試驗證實誘導(dǎo)化療明顯提高了患者的DFS 和DMFS[15]。GZ2011 試驗結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療不僅提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS，而且提高了DMFS[16]。Chen 等[17]將這兩項試驗與香港和新加坡的另外兩項隨機對照試驗（PWH、NCCS）進行了合并分析，結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療（in‐duction chemotherapy，IC）+同期放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）在PFS 和OS 方面均比單獨CCRT 有優(yōu)勢，且其生存優(yōu)勢主要與改善DC 情況有關(guān)。2018 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已將誘導(dǎo)化療作為Ⅱa 類證據(jù)供局部晚期患者選擇使用。目前，專家組建議誘導(dǎo)化療主要適用于以下患者：①T3、T4期患者；②巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；③鼻咽癌引起癥狀嚴(yán)重的患者；④因各種原因如口腔處理或機器設(shè)備緊張需長時間等待放療的患者[17-18]。

誘導(dǎo)化療帶來的生存獲益可能與EBV DNA水平有關(guān)。Hao 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，治療前EBV DNA＞1550 copies/ml 的鼻咽癌患者接受誘導(dǎo)化療能明顯提 高PFS 和DMFS；另 外，誘 導(dǎo) 化 療 為N2～3期 和EBV DNA＞4000 copies/ml 的鼻咽癌患者帶來的獲益更多[20]。Peng 等[21]通過建立誘導(dǎo)化療效益評分（IC benefit score，ICBS）模型發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)分類、總體分期和治療前血漿EBV DNA 水平?jīng)Q定了鼻咽癌患者誘導(dǎo)化療是否獲益，對于治療前EBV NDA為0 的患者，應(yīng)避免采用誘導(dǎo)化療。因此，誘導(dǎo)化療的選擇除了參考上述適應(yīng)證外，建議增加另一個必備條件，即EBV DNA＞1550 copies/ml。

臨床上，鼻咽癌的常用誘導(dǎo)化療方案主要有氟尿嘧啶+順鉑（PF）、多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶（TPF）、多西他賽+順鉑（TP）和吉西他濱+順鉑（GP）方案。目前，上述方案的療效高低尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，TPF 方案誘導(dǎo)化療+CCRT 明顯提高了局部晚期鼻咽癌患者的OS、DFS 和無局部復(fù)發(fā)生存率（local relapse-free survival，LRFS）[16,22]，但該聯(lián)合方案治療引起的不良反應(yīng)較單純同期放化療大，患者耐受性欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)，采用GP 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療也顯示出良好的療效，且不良反應(yīng)可耐受[23]。Zhao 等[24]在一項關(guān)于GP 方案誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的研究中指出，應(yīng)用GP 方案誘導(dǎo)化療的患者比應(yīng)用其他化療方案（TP、PF）患者的DFS 和OS 更高。根據(jù)目前的研究結(jié)果可以看出，TPF、GP 方案較其他方案具有一定的優(yōu)勢，但隨著白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、替吉奧、奈達鉑、洛鉑等新藥的出現(xiàn)，可能會出現(xiàn)更優(yōu)的組合方案。

2.2 同期化療的選擇

Intergroup 0099 試驗奠定了同期放化療在中晚期鼻咽癌治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位[25]。同期化療主要通過提高局部控制率、增加放療敏感性從而提高患者的總生存率。隨著IMRT 的出現(xiàn)，靶區(qū)體積劑量明顯提高，同期化療帶來的獲益空間可能會有所減少。部分研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療的療效并不優(yōu)于單純放療，而且增加了治療毒性[26-29]。張帆等[29]針對鼻咽癌中危組人群（Ⅱ期和T3N0M0期）進行了大樣本量的回顧性研究，結(jié)果顯示，單純放療組和同期放化療組患者的DFS 分別為92.8%和91.2%，OS 分別為98.2%和98.9%，DMFS 分別為96.4%和96.3%，均無明顯差異，提示對于IMRT 治療下的中危鼻咽癌患者，同期化療并不能帶來生存獲益。Liu 等[30]的薈萃分析也認(rèn)為在IMRT 時代，同期化療的加入并不能使Ⅱ鼻咽癌患者獲益。Ou 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，同期化療對患者的DMFS略有影響，但不是OS 的獨立預(yù)后因素。然而，這些研究均為回顧性研究，且研究中使用的分期系統(tǒng)均不是AJCC 第8 版TNM 分期系統(tǒng)，其差別恰好在Ⅱ期和Ⅲ期的變動最大，因此，基于以上研究尚不能否定同期化療的地位。在既往的回顧性研究中，在IMRT 的基礎(chǔ)上進行同期化療不能給患者帶來生存獲益。

2020 版NCCN 指南中，同期放化療仍是T1N1～3期和T2～4Nany 期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，順鉑仍是目前最有效的同期化療藥物，以200 mg/m2的總量為標(biāo)準(zhǔn)劑量。然而，順鉑治療引起的胃腸道反應(yīng)、耳毒性及腎毒性較大，尤其是行誘導(dǎo)化療后再行同期放化療患者的耐受性較差，因此，嘗試選用其他鉑類替代順鉑。Tang 等[32]開展的一項Ⅲ期隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，放療期間使用奈達鉑同期化療的療效與順鉑相當(dāng)，且胃腸道反應(yīng)較輕，患者易接受，與其他研究的結(jié)論[33]相同。另外，還有研究認(rèn)為卡鉑和洛鉑應(yīng)用于鼻咽癌的療效與順鉑相當(dāng)，患者依從性更好，主要不良反應(yīng)為血小板減少[34-36]。因此，臨床中，為確保順利完成治療，根據(jù)患者的個體差異適當(dāng)調(diào)整同期化療方案應(yīng)該是可行的。

2.3 輔助化療的選擇

NCCN 指南曾將同期放化療聯(lián)合輔助化療作為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多項前瞻性Ⅲ期臨床試驗證實該方案的不良反應(yīng)較大，順應(yīng)性差，而同期放化療的療效與該方案療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯減輕[37-38]。隨后，輔助化療在臨床上的應(yīng)用逐漸減少，但近期似乎又呈回溫的趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，治療后血漿EBV DNA 水平可以預(yù)測鼻咽癌患者的預(yù)后。Huang 等[39]發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)化療結(jié)束時血漿EBV DNA 水平是總生存情況的獨立預(yù)后因素，能更早地篩選出預(yù)后較差的患者，并及時給予輔助治療。矯德馨等[40]分析了98 例晚期鼻咽癌患者同步放化療后的血漿EBV DNA 水平與療效的關(guān)系，結(jié)果顯示，在治療后進展者中，88%的患者的EBV DNA 為陽性，而完全緩解者的EBV DNA 為陰性。Lin 等[41]發(fā)現(xiàn)，同期放化療后血漿EBV NDA 持續(xù)陽性的患者的OS 和PFS 均明顯降低，推薦此類患者行輔助化療。隨著分子診斷技術(shù)的進步，越來越多的分子標(biāo)志物與鼻咽癌的診斷、療效及預(yù)后密切相關(guān)，基于EBV DNA 或微小RNA（microRNA，miRNA）等分子標(biāo)志物篩選出高?；颊哌M行輔助化療可能使患者獲益[42-43]。目前，結(jié)合治療后的EBV DNA 水平篩選輔助化療人群的NPC-0502 研究（NCT00370890）正在進行中，期待該研究結(jié)果能進一步明確輔助化療的價值。

3 靶向治療的選擇

表皮生長因子受體（epidermal growth factor re‐ceptor，EGFR）在鼻咽癌組織中呈高表達。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 的過表達與鼻咽癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[44]。Chua 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 的表達情況與區(qū)域控制情況、無復(fù)發(fā)生存情況相關(guān)，提示抗EGFR 治療可能給鼻咽癌患者帶來生存獲益。 2005 年，NCT4227 研究首個證實了西妥昔單抗（cetuximab，也稱C225）聯(lián)合放療在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的顯著療效[46]。2006 年，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)C225 用于頭頸部腫瘤的治療。近年來，關(guān)于抗EGFR 單抗類藥物應(yīng)用于鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效亦逐漸被報道。靶向治療對晚期鼻咽癌或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌具有治療意義。有研究采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（包括首診轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移），結(jié)果顯示，患者的5 年OS、PFS 分別為34.9%和30%，其中，首診轉(zhuǎn)移患者的5 年OS 達58.8%，PFS 達52.9%，療效顯著[47]。You 等[48]將Ⅱ～Ⅳb 期鼻咽癌患者采用單純同期放化療與同期放化療聯(lián)合抗EGFR 單抗（西妥昔單抗或尼妥珠單抗）治療的療效進行了對比，結(jié)果顯示，聯(lián)合抗EGFR 單抗組患者的OS、DFS 和DMFS 均高于對照組。有研究對730 例采用IMRT聯(lián)合順鉑同期化療的局部晚期鼻咽癌患者的臨床資料進行回顧性分析，其中，184 例患者聯(lián)合使用了尼妥珠單抗，結(jié)果顯示，含尼妥珠單抗的方案能明顯提高患者的5 年OS（88.91%）（P=0.006）[49]。石興源等[50]的研究亦顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同期放化療能顯著提高局部晚期鼻咽癌患者的OS，且不良反應(yīng)小。廖希一等[51]將局部晚期鼻咽癌患者放療時聯(lián)合尼妥珠單抗同步與順鉑同步治療的效果進行了對比，結(jié)果顯示，兩者的療效相當(dāng)，且行放療聯(lián)合尼妥珠單抗同步治療的患者的不良反應(yīng)明顯減輕，但該研究納入的病例數(shù)較少，其研究結(jié)果有待大樣本量研究加以驗證。陸穎等[52]對比了尼妥珠單抗聯(lián)合PF 方案誘導(dǎo)治療與TPF 方案誘導(dǎo)化療對于局部晚期鼻咽癌患者的近期療效，發(fā)現(xiàn)前者治療頸部淋巴結(jié)的療效更優(yōu)。然而，Mao 等[53]則認(rèn)為抗EGFR 單抗的加入僅能夠為EGFR 和VEGF 高表達的患者帶來獲益。使用分子靶向藥物治療鼻咽癌的療效確切，靶向治療聯(lián)合放化療可能成為更有效的組合模式。另外，對于同期化療不能耐受的患者，放療同期配合靶向治療也可能是一種不錯的選擇。

4 免疫治療的選擇

鼻咽癌的免疫治療方法主要包括過繼性T 細(xì)胞療法、免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗。近年來，免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點，其在淋巴瘤、惡性黑色素瘤、胃癌等腫瘤的治療中均取得了較好的療效。研究顯示，免疫檢查點抑制劑[程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）]）對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者有治療意義。研究顯示，一線化療后進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌使用國產(chǎn)PD-1 抑制劑camrel‐izumab（SHR-1210）單藥的有效率為34%，而聯(lián)合GP 方案的有效率為91%，且不良反應(yīng)可耐受[54]。Lv 等[55]對多種PD-1 抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療中的安全性及療效進行了比較，結(jié)果顯示，camreli‐zumab 的不良反應(yīng)最小；在一線治療中，nivolumab的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為40%，camrelizumab+化療的ORR 明顯高于單獨化療（90.9%vs64.1%）；在二線治療中，camrelizumab的ORR 較 高（34.1% ），其 次 是pembrolizumab（26.3%）、JS001（23.3%）和nivolumab（19.0%）。PD-1 抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌治療中的療效確切，關(guān)于PD-1 抑制劑應(yīng)用于局部晚期鼻咽癌的研究（NCT03267498、NCT03427827）正在開展，期待其研究結(jié)果。

5 小結(jié)與展望

IMRT 是鼻咽癌的主要治療手段，化療在鼻咽癌的治療中仍具有一定地位，靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)給鼻咽癌的治療帶來了新的希望。綜合現(xiàn)有的治療方法進行精準(zhǔn)的個體化治療是目前該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。本文從鼻咽癌分期、化療方式的選擇、靶向治療及免疫治療的選擇方面進行探討，并提出建議，旨在為鼻咽癌的個體化治療提供參考。以上治療策略以改善遠(yuǎn)期生存情況、提高生活質(zhì)量為目的，尚需前瞻性研究加以證實和完善。