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    Hippo 信號通路調(diào)節(jié)卵巢物質(zhì)代謝對卵巢功能影響的研究進(jìn)展

    2020-12-24 14:04:55袁樹晟曹秀萍王心男鄭月慧
    關(guān)鍵詞:谷氨酰胺激酶磷酸化

    李 佳 ,袁樹晟,曹秀萍,王心男,黃 健 ,鄭月慧,

    1. 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)實驗教學(xué)中心,南昌 330006;2. 江西省生殖生理與病理重點實驗室,南昌 330006;3. 南昌大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,南昌 330006;4. 南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物系,南昌 330006;5. 南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,南昌 330006;6. 深圳市中醫(yī)院生殖健康科,深圳 518000

    Hippo 信號通路最初由果蠅的遺傳篩選證明其在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長方面起重要作用,之后進(jìn)一步研究證明該通路也存在于哺乳動物中,通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡之間的平衡來控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)等生理過程;其機制可能與該通路調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)與氨基酸代謝有關(guān)。代謝平衡被打破會使細(xì)胞和組織過度生長,進(jìn)而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生,如癌癥、心肌病等[1-2]。Hippo 信號通路與卵巢物質(zhì)代謝的關(guān)系是近幾年興起的研究熱點[3]。有研究[4]表明,Hippo信號通路與組織代謝途徑密切相關(guān),兩者協(xié)作共同調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。本文就Hippo 信號通路調(diào)節(jié)卵巢物質(zhì)代謝對卵巢功能影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 Hippo 信號通路的組成和作用

    Hippo 信號通路存在于果蠅和哺乳動物中,是由上游調(diào)節(jié)分子、核心成分及下游調(diào)節(jié)分子組成的生長控制信號通路。哺乳動物的Hippo 信號通路組成如下[5]:① 上游調(diào)節(jié)分子,主要是上游復(fù)合物,包括腎腦表達(dá)蛋白(kidney and brain expressed protein,KIBRA)、Merlin 蛋白(moesin-ezrin-radixin-like protein,Merlin)和酵母功能域包含蛋白1/6(FERM domain containing protein 1/6,F(xiàn)RMD1/6)。② 核心成分,包括SAV1(salvador homolog 1)蛋白、哺乳動物Ste20 樣激酶1/2(mammalian sterile 20-like kinase 1/2,MST1/2)、大腫瘤抑制因子1/2(large tumor suppressor 1/2,LATS1/2)、MOB1 蛋 白(Mps one binder kinase activator 1,MOB1)、Yes 相 關(guān) 蛋 白(Yesassociated protein,YAP)及具有PDZ 結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄激活因 子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)。③下游調(diào)節(jié)分子,包括TEA 結(jié)構(gòu)域家族成員1-4(TEA domain family member 1-4,TEAD1-4)。

    Hippo 信號通路上游復(fù)合物參與蛋白激酶MST 1/2 的激活,進(jìn)而激活LATS1/2,最終使YAP/TAZ 磷酸化。當(dāng)Hippo 信號通路未被激活時,未磷酸化的YAP/TAZ 進(jìn)入細(xì)胞核,與TEAD 等轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合成復(fù)合物促進(jìn)靶基因的表達(dá)。相反,磷酸化的YAP/TAZ 與14-3-3 蛋白結(jié)合進(jìn)而在細(xì)胞質(zhì)中降解或隔離。研究[5]表明,將卵巢碎裂后,磷酸化的YAP 水平明顯下降,且與總YAP 的比例明顯降低,表明Hippo 信號通路被破壞。基因組學(xué)研究[6]顯示,小鼠中的Lats1 基因的缺失導(dǎo)致不育和卵巢腫瘤發(fā)生。可見,Hippo 信號通路的相關(guān)分子調(diào)節(jié)著卵巢的生長、發(fā)育和成熟等。研究[7-8]表明,Hippo 信號通路與多種癌癥的發(fā)生有關(guān),如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌和肺癌等。

    2 Hippo 信號通路調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝

    Hippo 信號通路的核心激酶作用于轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP/TAZ,并且YAP/TAZ 參與該通路的下游調(diào)節(jié)物質(zhì)或效應(yīng)物質(zhì)的代謝過程,例如葡萄糖、甲羥戊酸和谷氨酰胺代謝等[9-11]。YAP/TAZ 是該信號通路的關(guān)鍵部位,對其研究將有助于在代謝方面找到治療卵巢疾病的途徑。

    2.1 調(diào)節(jié)葡萄糖代謝

    卵泡的生長和成熟、卵子的發(fā)育都依賴葡萄糖代謝提供能量[12]。研究表明,當(dāng)攝入葡萄糖并進(jìn)行糖酵解時,YAP/TAZ 處于活躍狀態(tài);當(dāng)葡萄糖代謝被阻斷或過程減弱時,YAP/TAZ 轉(zhuǎn)錄活性降低。Enzo 等[13]發(fā)現(xiàn),磷酸果糖激酶1(Phosphofructokinase1,PFK1)在調(diào)節(jié)糖酵解中有重要作用。PFK1 通過與轉(zhuǎn)錄因子TEAD 結(jié)合,促進(jìn)其與YAP/TAZ 反應(yīng)。當(dāng)處于高葡萄糖水平時,YAP 上的糖基化修飾阻斷其與上游激酶LATS1 的相互作用,阻止磷酸化過程,同時O-乙酰葡糖胺轉(zhuǎn)移酶(O-GlcNAc transferase,OGT)作用于YAP 上的Ser109 位點,激活其轉(zhuǎn)錄活性和調(diào)節(jié)其亞細(xì)胞定位,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長[14]。

    有趣的是,處于高葡萄糖水平時,血管抑素結(jié)合蛋白(angiomotin,Amot)的表達(dá)增強,刺激Amot 與轉(zhuǎn)錄因子相互作用,進(jìn)而提高YAP 靶基因的轉(zhuǎn)錄活性;而Amot 在正常葡萄糖水平時扮演YAP 抑制劑的角色[15]。在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中,蛋白激酶C1(protein kinase C1,PKC1) 在Thr750 位點上使Amot 磷酸化,將YAP 隔離在細(xì)胞質(zhì)中[9]。綜上所述,葡萄糖代謝主要是YAP/TAZ 根據(jù)葡萄糖水平調(diào)節(jié)生長并提供能量。同時,其他研究[16]顯示,YAP 可抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)結(jié)合糖異生靶點啟動子,將底物從糖異生的耗能過程轉(zhuǎn)向合成過程。但有關(guān)YAP 如何參與卵巢糖異生仍待進(jìn)一步研究。

    2.2 調(diào)節(jié)甲羥戊酸代謝

    甲羥戊酸代謝能促進(jìn)多種生理代謝過程,其通過合成甾醇類異戊二烯(如膽固醇)和非甾醇類異戊二烯(如多萜醇、血紅蛋白和泛醌)在多種生化過程中起關(guān)鍵作用,包括蛋白質(zhì)翻譯后修飾、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和膽固醇合成[17-18]。 研究[11]顯示,甲羥戊酸代謝提供Rho 家族小GTP 酶(Rho family small GTPase,Rho-GTPase)膜定位和活化必需的香葉基香葉基焦磷酸(geranylgeranyl pyrophosphate,GGPP),且甲羥戊酸通過抑制磷酸化激活YAP/TAZ,并且獨立于LATS1/2 激酶對YAP/TAZ 進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外,固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP)可以激活YAP/TAZ,且SREBP 活性通過突變體P53 影響YAP/TAZ 活性[11]。另有研究[19-20]表明,甲羥戊酸代謝的破壞將導(dǎo)致多種與卵巢有關(guān)的腫瘤發(fā)生。由P53 突變引起的甲羥戊酸代謝的上調(diào)導(dǎo)致上皮性卵巢癌的發(fā)生[19]。相關(guān)研究[18]表明,他汀類藥物能通過阻斷甲羥戊酸代謝抑制細(xì)胞增殖、遷移、侵襲,誘導(dǎo)凋亡,進(jìn)而改善多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者的脂質(zhì)分布和炎癥狀況。辛伐他汀通過作用于甲羥戊酸代謝干擾癌癥“干細(xì)胞”的可塑性,減少卵巢癌的 轉(zhuǎn)移[21]。

    2.3 調(diào)節(jié)谷氨酰胺代謝

    谷氨酰胺是控制細(xì)胞生長和代謝特別重要的氨基酸[22]。相關(guān)研究[23]表明,YAP/TAZ 激活后轉(zhuǎn)錄上調(diào)谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS),使谷氨酰胺水平升高,進(jìn)而核苷酸從頭生物合成增強,以滿足細(xì)胞快速增殖的合成代謝需求。有研究[24]顯示,PCOS 的卵泡液中已發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺、丙酮酸和丙氨酸顯著減少,表明PCOS可能誘導(dǎo)了谷氨酰胺代謝的紊亂。同時,在谷氨酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸的過程中,TAZ/YAP 誘導(dǎo)谷草酰胺轉(zhuǎn)移酶(glutamic-oxaloacetic transaminase 1,GOT1)和磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)移酶(phosphoserine aminotransferase 1,PSAT1)的表達(dá),進(jìn)而驅(qū)動細(xì)胞生長[10]。YAP 和TAZ 通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)和氨基酸轉(zhuǎn)運載體溶質(zhì)載體家族1 成員5(solute carrier family 1 member 5,SLC1A5)的表達(dá)來增強Eph A2 受體(ephrin type-A receptor 2,EphA2)酪氨酸激酶介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝[25]。也有文獻(xiàn)[26]表明,阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白或抑制GLS 活性可限制谷氨酰胺代謝,且這一結(jié)果已在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和(或)自噬中被證明能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

    3 Hippo 信號通路關(guān)聯(lián)其他信號通路

    3.1 關(guān)聯(lián)AMPK 信號通路

    AMP 活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是異源三聚體激酶復(fù)合物,其作為高度保守的細(xì)胞能量狀態(tài)傳感器調(diào)節(jié)組織中的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。AMPK 信號通路在能量應(yīng)激條件下即當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP 水平下降、AMP 水平上升時(ATP/AMP 比例下降),如機體處于營養(yǎng)缺乏或缺氧狀態(tài)時被激活;反之,則處于不活躍的狀態(tài)[27]。資料顯示,在受到能量應(yīng)激壓力時,一方面AMPK 在血管生成抑制素結(jié)合蛋白樣蛋白1(angiomotinlike protein-1,Amotl1)的介導(dǎo)下激活LATS 激酶,進(jìn)而在Ser127 位點磷酸化YAP,促進(jìn)YAP 在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間易位[28];另一方面AMPK 在Ser61、94 位點直接磷酸化YAP,抑制YAP 和TEAD 的轉(zhuǎn)錄活性[29]。繼而表明,在能量應(yīng)激下AMPK 可抑制YAP 的活動。除AMPK外,Rho-GTPase 在將能量應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到LATS 激酶中也發(fā)揮著重要作用,然而決定Rho-GTPase 在能量應(yīng)激下活性的原因尚不清楚[30]。研究[31]表明,AMPK 被抑制后,卵巢中排卵的卵母細(xì)胞數(shù)量增加,增強YAP 信號通路中下游結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá),促進(jìn)卵巢生長以及移植卵巢中的微血管發(fā)育。

    此外,AMPK 可以通過直接磷酸化3-羥基-3-甲基戊二酰CoA 還原酶(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase,HMGR),進(jìn)而影響甲羥戊酸代謝。結(jié)果顯示,二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK 并抑制卵巢癌細(xì)胞的生長[32]或腺苷類似物抑制SREBP-1 的表達(dá)[33],進(jìn)而影響甲羥戊酸代謝。值得注意的是,肝激酶(liver kinase B1,LKB1)作為絲氨酸/蘇氨酸激酶,是AMPK 激活所必需的上游激酶。LKB1 可直接磷酸化激活A(yù)MPK[34],進(jìn)而在能量應(yīng)激壓力下調(diào)節(jié)YAP 活性。Nguyen 等[35]還報道了LKB1 抑制YAP 的表達(dá),而與AMPK 或哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)無關(guān)。

    3.2 關(guān)聯(lián)mTOR 信號通路

    mTOR 是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,包括mTOR 復(fù)合體1/2(mTOR complex1/2,mTORC1/2)。mTOR 是 磷 酸 肌 醇3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/ 蛋 白 激 酶B(protein kinase B,PKB/AKT)的下游效應(yīng)物質(zhì),屬于PI3K 相關(guān)激酶家族[36]。研究[37]表明,生長因子、應(yīng)激、能量狀態(tài)、氧和氨基酸等上游信號能刺激TSC1/2 基因表達(dá),其表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)而抑制mTOR 的信號傳遞。AMPK 可以通過激活TSC 基因來抑制mTOR 的活性[38]。而AMPK被抑制,會促進(jìn)mTOR 下游蛋白激酶的磷酸化和活化。

    然而,mTOR 如何調(diào)節(jié)YAP 的機制還未完全闡明。研究[39]表明,mTOR 和自噬通過調(diào)節(jié)YAP 活性從而控制機體的生長,推測YAP 可以作為潛在靶標(biāo)治療結(jié)節(jié)性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex,TSC)和其他具有失調(diào)的mTOR 活性的疾病。而Tumaneng 等[40]證明YAP通過誘導(dǎo)微小RNA-29(microRNA-29,miR-29)抑制10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,Pten),推測Pten 可作為mTOR 調(diào)節(jié)YAP 的關(guān)鍵介質(zhì)。此外,YAP/TAZ 通過結(jié)合TEAD 轉(zhuǎn)錄因子,誘導(dǎo)氨基酸產(chǎn)生,進(jìn)而活化mTORC1 信號[41]。另有報道[42]稱,mTORC2 激酶通過對Hippo 信號通路血管生成Amotl2 的磷酸化,促進(jìn)YAP 的信號傳導(dǎo),增強膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長和侵襲性。研究[43]表明,卵母細(xì)胞中缺乏Tsc1/2 基因的小鼠,由于卵母細(xì)胞中mTORC1 活性升高,原始卵泡過度活化,導(dǎo)致成年時早期卵泡消耗殆盡,引起卵巢早衰?,F(xiàn)已證實mTOR 激活劑可促進(jìn)卵泡生長,這個發(fā)現(xiàn)為刺激不孕患者的腔前卵泡生長提供了潛在的策略[44]。

    4 結(jié)語與展望

    Hippo 信號通路發(fā)現(xiàn)至今,眾多研究證明其與卵巢生理代謝密切相關(guān)。Hippo 信號通路單獨或協(xié)同AMPK 信號通路、mTOR 信號通路,通過調(diào)節(jié)卵巢的三大物質(zhì)代謝——葡萄糖代謝、甲羥戊酸代謝和谷氨酰胺代謝,既為卵巢組織的生長提供必要的物質(zhì)和能量,又參與卵泡的生長、成熟和卵子的發(fā)育,與PCOS、卵巢癌等的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)??梢?,確定和調(diào)控卵巢相關(guān)代謝通路的關(guān)鍵物質(zhì),可為進(jìn)一步治療與卵巢相關(guān)的腫瘤提供理論依據(jù)。目前,Hippo 信號通路在調(diào)節(jié)卵巢生理代謝的具體機制和作用仍有待進(jìn)一步研究。因此,探明Hippo 信號通路在卵巢物質(zhì)代謝上的關(guān)鍵調(diào)控靶點,將為臨床治療卵巢相關(guān)疾病提供新的思路和手段。

    參·考·文·獻(xiàn)

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