肺癌危險(xiǎn)因素及早期篩查方法研究進(jìn)展

裴艷麗，許建名，徐冰凌，汲陽(yáng)，楊芳芳

香港大學(xué)深圳醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 深圳3250000

肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。近年來(lái)，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已居世界惡性腫瘤發(fā)病率首位[1]。對(duì)于早期肺癌，肺癌根治術(shù)為患者提供了治愈機(jī)會(huì)，患者往往有良好的預(yù)后[2]。但早期肺癌在臨床中無(wú)癥狀難以被發(fā)現(xiàn)，超過(guò)80%的肺癌患者錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)間[3]。在肺癌早期篩查中，肺孤立性結(jié)節(jié)作為肺癌主要早期征兆之一，對(duì)其進(jìn)行及時(shí)的檢測(cè)診斷對(duì)患者早期肺癌的篩查具有重要意義[4]。但早期肺部結(jié)節(jié)微小，篩查有較大難度。近年來(lái)隨著各種腫瘤血清標(biāo)志物及臨床預(yù)測(cè)模型的發(fā)現(xiàn)，為肺癌患者的診斷及預(yù)后評(píng)估開(kāi)辟了新的道路。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 吸煙、環(huán)境、職業(yè)及精神心理

吸煙是全球健康問(wèn)題，也是肺癌盛行的主要危險(xiǎn)因素。Hjelmborg等[5]的研究指出肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與吸煙數(shù)量的平方呈正比。同時(shí)，Rocco等[6]指出，吸煙是肺癌的重要危險(xiǎn)因素，戒煙具有重大的公共衛(wèi)生學(xué)意義。固體廢物、生物燃料（如煤炭和木柴）消耗所釋放的顆粒物和一氧化碳等均可增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。目前，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)確定鋁、砷、石棉、焦炭和煤氣等12個(gè)職業(yè)性接觸因素對(duì)人肺有致癌作用[9]。此外，Xu等[10]進(jìn)行了Meta分析顯示中國(guó)人群肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與A型性格、精神心理狀況直接相關(guān)，而新鮮蔬菜、水果、體育鍛煉以及飲茶是肺癌發(fā)病的保護(hù)因素。

1.2 氣道疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）亦是由吸煙引起的全球最致命的疾病健康問(wèn)題。COPD與肺癌具有相同的潛在傾向性：高病死率、常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素以及潛在的共同炎癥過(guò)程[11]。COPD的氣流受限、肺氣腫以及急性加重的嚴(yán)重程度是預(yù)測(cè)肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在未來(lái)的肺癌篩查中，應(yīng)考慮到這些風(fēng)險(xiǎn)因素[12-13]。方芳等[14]發(fā)現(xiàn)，COPD會(huì)降低非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體和間變淋巴瘤激酶驅(qū)動(dòng)基因突變發(fā)生率，從而影響患者病情發(fā)展。Ilie等[15]采用ISET篩選富集技術(shù)檢測(cè)了245例無(wú)癌癥患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC），通過(guò)細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析鑒定CTC，并通過(guò)研究其上皮和間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)確定其特征。在COPD患者中可以檢測(cè)到CTC，但臨床目前無(wú)法檢測(cè)到肺癌，于是該研究提出監(jiān)測(cè)“哨點(diǎn)”CTC陽(yáng)性COPD患者可能有助于肺癌的早期診斷。

1.3 氣道微生物狀態(tài)

隨著對(duì)生物系統(tǒng)的“高通量”認(rèn)識(shí)的出現(xiàn)，宿主基因組與微生物群落的相互作用正成為人類(lèi)疾病研究的焦點(diǎn)[16]。Yan等[17]研究證實(shí)唾液微生物群與肺癌之間的聯(lián)系，指出肺癌患者唾液中嗜二氧化碳嗜細(xì)胞菌和韋永氏球菌屬的水平明顯升高，這兩種生物組合可能區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，可能是肺癌檢測(cè)潛在的生物標(biāo)志物。Lee等[18]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者厚壁菌門(mén)、TM7門(mén)以及韋榮球菌屬和巨球形菌屬顯著富集；其中，提示巨球形菌和韋榮球菌具有作為預(yù)測(cè)肺癌生物標(biāo)志物的潛力。錢(qián)盼盼等[19]則提出，微生物在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。總之，肺微生物群變化影響著肺癌發(fā)生發(fā)展。

1.4 遺傳易感性

遺傳易感性在腫瘤發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色，肺癌的發(fā)生具有家族聚集傾向。Lin等[20]的一項(xiàng)臨床研究報(bào)告指出，肺癌家族史或其他癌癥家族史會(huì)增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；其中女性親屬的家族癌癥史是肺癌發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。

2 肺結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征

鑒于影像學(xué)在早期肺癌診斷中扮演著重要的角色，2011年國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)（theInternational Association for Study of Cancer，IASLC）、美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（American Thoracic Society，ATS）以及歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）聯(lián)合發(fā)表的關(guān)于肺腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中特別強(qiáng)調(diào)了影像學(xué)的臨床應(yīng)用以及與多學(xué)科領(lǐng)域的整合；因此，臨床掌握結(jié)節(jié)特定的影像學(xué)形態(tài)學(xué)特征有助于鑒別病灶的性質(zhì)。

2.1 胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）表現(xiàn)

2.1.1 肺結(jié)節(jié)的位置分布 肺結(jié)節(jié)定位在良惡性結(jié)節(jié)的鑒別方面有著重要的作用。Horeweg等[21]分析指出，肺腺癌主要分布在肺的外圍和胸膜附近，而鱗狀細(xì)胞癌主要分布于肺的中央或中間區(qū)域。肺葉間裂結(jié)節(jié)（perifissural nodule，PFN）是鄰近肺裂周?chē)姆尾拷Y(jié)節(jié)[22]。McWilliams等[23]研究均證實(shí)PFN惡性風(fēng)險(xiǎn)非常低，可能不需要胸部CT進(jìn)行隨訪。2017年Fleischner指南補(bǔ)充說(shuō)明處于葉間裂比鄰的非PFN，不符合PFN的形態(tài)特點(diǎn)，有惡性風(fēng)險(xiǎn)需要隨訪[24]?？梢?jiàn)，PFN的生長(zhǎng)速率可能不是惡性腫瘤的預(yù)測(cè)指標(biāo)；但也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到上述研究缺少組織病理的證實(shí)，具有一定的局限性。

2.1.2 肺結(jié)節(jié)大小、體積的變化 結(jié)節(jié)直徑的大小和結(jié)節(jié)體積倍增時(shí)間（volume doubling time，VDT）是胸部CT評(píng)價(jià)良惡性結(jié)節(jié)的重要指標(biāo)。Horeweg等[25]的前瞻性研究結(jié)果顯示結(jié)節(jié)直徑＜5 mm、體積＜100 mm3以及VDT＞600天的肺癌發(fā)生率分別為0.4%、0.6%、0.8%；直徑5～10 mm、體積100～300 mm3以及VDT為400～600天的肺癌發(fā)生率分別為1.3%、2.4%、4.0%；直徑＞10 mm、體積＞300 mm3以及VDT＜400天的肺癌發(fā)生率分別為15.2%、16.9%、9.9%。結(jié)節(jié)直徑越大、VDT越短，肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。在早期肺癌篩查中應(yīng)考慮到這些因素。

2.2 結(jié)節(jié)密度、形態(tài)

2.2.1 密度Hasegawa等[26]研究揭示，部分實(shí)性結(jié)節(jié)VDT為457天，惡性風(fēng)險(xiǎn)為63%，磨玻璃樣結(jié)節(jié)VDT為813天，惡性風(fēng)險(xiǎn)為18%，實(shí)性結(jié)節(jié)VDT為149天，惡性風(fēng)險(xiǎn)為7%。磨玻璃樣結(jié)節(jié)和部分實(shí)性結(jié)節(jié)VDT較長(zhǎng)，且磨玻璃樣結(jié)節(jié)VDT明顯長(zhǎng)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)和實(shí)性結(jié)節(jié)，其本質(zhì)反映腫瘤細(xì)胞的惰性生長(zhǎng)，當(dāng)原位癌向微浸潤(rùn)進(jìn)展或演化時(shí)，腫瘤細(xì)胞侵襲性病程明顯加快，患者生存率明顯下降?？傊?，對(duì)T0期肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有非常重要的臨床意義。

2.2.2 形態(tài) ①邊緣：肺結(jié)節(jié)邊緣粗糙、不光滑，出現(xiàn)毛刺和分葉形成，惡性風(fēng)險(xiǎn)較高，提示腫瘤細(xì)胞的侵襲性和不均勻生長(zhǎng)[27-28]。②暈征：部分實(shí)性結(jié)節(jié)周?chē)橛心ゲＡ芏扔埃悄[瘤細(xì)胞沿著肺泡壁局部擴(kuò)散或貼壁樣生長(zhǎng)模式，尚未有細(xì)胞基質(zhì)和血管的浸潤(rùn)[29]。③鈣化：臨床上，彌漫性散在大片狀鈣化、中心性鈣化、多環(huán)形鈣化或爆米花樣鈣化多提示良性病變；而點(diǎn)狀鈣化、偏心性或邊緣性鈣化多提示惡性病變可能[30]。④空洞：Guo等[31]研究指出，厚壁空洞中內(nèi)壁光滑、外壁不規(guī)則以及空洞內(nèi)壁和外壁均不光滑、不規(guī)則、不均勻一致多見(jiàn)于肺部惡性腫瘤可能；厚壁空洞內(nèi)壁和外壁均光滑、空洞內(nèi)壁外壁均不光滑但是規(guī)則和均勻一致多考慮肺結(jié)核性空洞可能。⑤胸膜凹陷：該影像學(xué)特征在浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）中發(fā)生率明顯高于微浸潤(rùn)腺癌（microinvasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可能是浸潤(rùn)性腺癌的預(yù)測(cè)因子[32]。⑥支氣管充氣征：Qiang等[33]關(guān)于惡性肺結(jié)節(jié)與支氣管之間的關(guān)系研究中指出，在惡性結(jié)節(jié)中多見(jiàn)于支氣管突然被SPN截?cái)嗷蜻M(jìn)入SPN內(nèi)呈錐形中斷，以及支氣管緊貼SPN邊緣走形，且管腔形態(tài)正常；而在良性結(jié)節(jié)中更常見(jiàn)支氣管被SPN取代，管腔狹窄。⑦囊性空腔：Mascalchi等[34]研究提出囊腔形態(tài)不同，肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)不同，囊壁增厚或囊腔內(nèi)、囊腔外結(jié)節(jié)體積增大，需考慮肺癌的可能性。望云等[35]也提出囊腔內(nèi)壁不規(guī)整、腔內(nèi)分隔及血管穿行是診斷囊腔型肺癌的重要征象。

2.3 肺結(jié)節(jié)與周?chē)艿年P(guān)系

新生血管是惡性腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)所必須的條件，其本質(zhì)反映了腫瘤生物學(xué)由惰性休息狀態(tài)向惡性化和侵襲性方向進(jìn)展[36]。Gao等[37]指出，肺組織病理MIA中多見(jiàn)于完整的血管穿過(guò)GGN；IAC中最常見(jiàn)于GGN內(nèi)血管扭曲、僵硬、擴(kuò)張以及更為復(fù)雜的血管系統(tǒng)。簡(jiǎn)之，異常血管形態(tài)在惡性結(jié)節(jié)中較為常見(jiàn)，惡性程度較高。Han等[38]研究也揭示了血管集束征的程度與肺癌分期相關(guān)。I期肺癌未見(jiàn)血管向腫瘤集中，或可見(jiàn)正常的血管形態(tài)及走行方向經(jīng)過(guò)瘤體；Ⅱ期和Ⅲa期肺癌支氣管血管集束征的出現(xiàn)率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；Ⅲb期和Ⅳ期肺癌均見(jiàn)至少2條血管甚至4條以上血管向腫瘤集中。該影像學(xué)特征的程度間接預(yù)示肺癌的惡性程度和預(yù)后。

2.4 18氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發(fā)射斷層成像/計(jì)算機(jī)斷層掃 描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）表現(xiàn)

2013年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)關(guān)于SPN行PET/CT檢查的指征做了相關(guān)的介紹[39]。18F-FDG PET/CT應(yīng)用于SPN的常用診斷方法有二分法（根據(jù)病灶的18F-FDG攝取是否高于縱隔血池鑒別良惡性）和最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）閾值法（根據(jù)病灶的SUVmax是否大于2.5鑒別良惡性）。

3 血清蛋白生物標(biāo)志物

在肺癌篩查體系中，雖然影像學(xué)檢查發(fā)揮重要的作用，但仍然存在漏診或過(guò)度診斷等問(wèn)題。隨著分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，一些生物標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)，并彌補(bǔ)影像學(xué)篩查的不足和局限。

3.1 肺癌自身抗體

在肺癌早期，人體自身的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，然后發(fā)動(dòng)抗原特異性免疫反應(yīng)，激活機(jī)體分泌針對(duì)這些抗原的自身抗體，其中GAGE7、CAGE、MAGEA1、SOX2、GBU4-5、p53、PGP9.57是公認(rèn)的腫瘤相關(guān)蛋白。GAGE7只在腫瘤組織及睪丸中表達(dá)，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用；CAGE表達(dá)量與細(xì)胞周期密切相關(guān)，能加快腫瘤擴(kuò)散；其余各種抗體也均與腫瘤發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。Ren等[40]針對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行肺癌自身抗體分子譜篩查，探討了7種肺癌自身抗體檢測(cè)在肺癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值，并提出低劑量胸部CT聯(lián)合肺癌7種自身抗體譜檢查診斷肺癌的陽(yáng)性率可達(dá)95%。

3.2 循環(huán)腫瘤DNA

循環(huán)腫瘤DNA作為一種無(wú)細(xì)胞狀態(tài)的胞外DNA，存在于血液、滑膜液和腦脊液等體液中，其主要由單鏈或雙鏈DNA以及單鏈與雙鏈DNA的混合物組成，以DNA蛋白質(zhì)復(fù)合物或游離DNA兩種形式存在。循環(huán)腫瘤DNA是一種具備廣泛應(yīng)用前景、高靈敏度、高特異度的腫瘤標(biāo)志物，且適用于多種腫瘤。Newman等[41]的研究對(duì)早、晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示循環(huán)腫瘤DNA對(duì)Ⅱ～Ⅳ期肺癌的靈敏度為100%，但在I期肺癌中靈敏度只有50%?？梢?jiàn)在診斷早期肺癌中的臨床價(jià)值還需要不斷改進(jìn)檢測(cè)技術(shù)。

3.3 miRNA

miRNA是一類(lèi)小分子的非編碼RNA，是基因表達(dá)調(diào)控的最主要因子之一，與生命過(guò)程中發(fā)育、疾病有關(guān)。Fan等[42]研究證實(shí)miRNA在良惡性結(jié)節(jié)中表達(dá)不同，并建議miRNA可以作為潛在的非侵入性生物標(biāo)志物診斷早期肺癌病變。但由于各研究miRNA組合各異，尚缺乏有力的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證，臨床應(yīng)用效果仍有待進(jìn)一步評(píng)估。

4 惡性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)學(xué)模型

4.1 Mayo Clinic模型[43]

Mayo Clinic模型是通過(guò)回顧性分析629例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料建立的數(shù)學(xué)模型。模型中主要包括了6個(gè)孤立性肺結(jié)節(jié)惡性病變獨(dú)立影響因素，包括：臨床特征（年齡、吸煙及惡性腫瘤史）和影像學(xué)特征（上葉結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)直徑及毛刺征）。Mayo Clinic模型靈敏度為45.1%，特異度為88.9%。2015年中國(guó)肺部結(jié)節(jié)診治專(zhuān)家共識(shí)推薦應(yīng)用Mayo Clinic模型進(jìn)行肺結(jié)節(jié)臨床肺癌概率的預(yù)測(cè)[44]。但隨著影像學(xué)的發(fā)展、疾病類(lèi)型的改變以及新的診療理念提出，該模型預(yù)測(cè)診斷的精確性和臨床普遍適用性受到一定的限制。此外，由于該模型構(gòu)建及驗(yàn)證中并未納入亞裔患者，因此其在中國(guó)臨床應(yīng)用的有效性仍有待證實(shí)。

4.2 VA模型[45]

VA模型僅將患者年齡、戒煙時(shí)間、結(jié)節(jié)大小及吸煙史納入研究，該模型對(duì)比Mayo Clinic模型更為簡(jiǎn)潔、容易獲得、實(shí)用性好。但VA模型研究納入樣本較少，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較Mayo Clinic模型略低，因此VA模型臨床應(yīng)用不廣泛。

4.3 李運(yùn)模型[46]

相比較Mayo Clinic模型、VA模型，李運(yùn)模型臨床資料及影像學(xué)檢查更詳細(xì)、結(jié)果更為客觀；而且該模型針對(duì)中國(guó)人群，優(yōu)于國(guó)外模型簡(jiǎn)單化、機(jī)械化套用中國(guó)人群。但此模型沒(méi)有嚴(yán)格篩查SPN直徑，CT平掃很難確切評(píng)估直徑＜3 mm的結(jié)節(jié)與周?chē)鷼夤?、血管之間的關(guān)系，臨床應(yīng)用仍然存在不足和缺陷。

5 展望

近年來(lái)肺癌早期篩查逐步人工智能，人工智能是模擬和拓展人類(lèi)智能的方法和技術(shù)手段的前沿性科學(xué)技術(shù)，它可以替代人類(lèi)實(shí)現(xiàn)識(shí)別、認(rèn)知、分類(lèi)和決策等多種功能。近年來(lái)，基于肺部結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)篩查模型相關(guān)研究，且隨著大數(shù)據(jù)及人工智能前沿性技術(shù)逐步在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，計(jì)算機(jī)輔助的肺癌智能診斷已成為熱門(mén)的研究課題；人工智能肺結(jié)節(jié)篩查系統(tǒng)是建立肺癌疾病數(shù)字化、結(jié)構(gòu)化及量化的診療理念，充分將影像學(xué)運(yùn)用到實(shí)際工作中去。通過(guò)對(duì)肺結(jié)節(jié)的自動(dòng)檢測(cè)、分割、計(jì)量分析，實(shí)現(xiàn)病灶組織的獨(dú)立、結(jié)合、透明以及三維顯示，以此提供個(gè)體化早期肺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

致謝

感謝深圳市醫(yī)療衛(wèi)生三名工程“英國(guó)倫敦帝國(guó)學(xué)院國(guó)家心肺研究所PROFESSOR KF CHUNG教授集成氣道疾病服務(wù)團(tuán)隊(duì)（SZSM201612096）”專(zhuān)家的指導(dǎo)和建議。