嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎的診斷和治療研究進(jìn)展

白婭婭，姚瑋艷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200025

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）屬于嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸道疾?。╡osinophilic gastrointestinal disorders，EGIDs）的一種。EGIDs 還包括嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）、嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎、嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎和嗜酸性粒細(xì)胞性結(jié)腸炎。EGE 比較少見，兒童和老年人均可患病，以中青年多見。臨床表現(xiàn)以腹痛最為常見，部分患者有過敏性疾病史或過敏性疾病家族史。病理活檢是診斷EGE 的關(guān)鍵，但因病變范圍散在、活檢深度不一、缺乏統(tǒng)一的病理計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，目前EGE 的診斷較困難。治療方面以飲食治療為基礎(chǔ)，激素為一線用藥選擇，基于免疫炎癥靶點(diǎn)的生物制劑仍處于研究中，需要進(jìn)一步探索[1]。

1 流行病學(xué)

EGE 是一種少見病，可分為黏膜型、肌層型和漿膜型[2]。目前已發(fā)表的病例報(bào)道或臨床研究有500 余例，其中近200 例發(fā)表于近10 年，關(guān)于EGE 的研究正在逐漸增多[3]。2016 年Jensen 等[4]報(bào)道美國EGE 的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率是8.4/10 萬，常見于小于5 歲的兒童。Mansoor 等[5]的研究顯示美國EGE 總體發(fā)病率為5.1/10 萬，白種人發(fā)病率高于非裔美國人和亞洲人，女性發(fā)病率高于男性。在幾種EGIDs 中，西方國家以EoE 為主，亞洲國家以EGE 為主[6]。Kinoshita 等[7]的研究表明，日本EGE 的發(fā)病率比美國高5.5 倍，男女發(fā)病比例1.2:1；日本患者的EGE 特征類似于其他亞洲國家，但準(zhǔn)確的發(fā)病率目前仍不清楚。我國目前關(guān)于EGE 的研究多為個(gè)案報(bào)道或小型病例系列研究。許會(huì)麗等[8]對98 例EGE 患者的分析發(fā)現(xiàn)，EGE臨床表現(xiàn)無特異性，容易漏診、誤診，內(nèi)鏡活檢病理及腹水見大量嗜酸性粒細(xì)胞是診斷的關(guān)鍵。另有韓秀新等[9]對71 例兒童EGE 的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，兒童EGE 的臨床癥狀及內(nèi)鏡表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，胃腸道黏膜組織病理學(xué)檢查對診斷尤為重要；糖皮質(zhì)激素治療效果較好，但較易復(fù)發(fā)；該研究為兒童EGE 的診斷和治療提供了參考。EGE 在我國的流行病學(xué)特征仍有待于更大樣本的臨床研究進(jìn)一步描述。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

EGE 的病因和發(fā)病機(jī)制未明。近年來研究表明IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)和2 型輔助性T 細(xì)胞（type 2 helper T cell，Th2）參與的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，嗜酸性粒細(xì)胞參與的免疫炎癥反應(yīng)日益受到重視。

2.1 食物過敏在EGE 中的作用

食物過敏可引起消化道黏膜損傷而出現(xiàn)一系列消化道癥狀，大部分為非IgE 介導(dǎo)或混合型介導(dǎo)，EGE 為混合型介導(dǎo)[10-11]。食物過敏原接觸消化道黏膜后，可以通過食物特異性IgE 的介導(dǎo)，刺激肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，引起胃腸道癥狀；另一方面，食物抗原還可通過抗原提呈細(xì)胞刺激Th2活化，釋放白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5、IL-13 等細(xì)胞因子，刺激嗜酸性粒細(xì)胞趨化、活化、脫顆粒，釋放顆粒蛋白，如主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細(xì)胞源神經(jīng)毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），損傷胃腸道黏膜組織，還可釋放轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor α，TGF-α）、TGF-β 等參與組織重塑和纖維化[12-13]。

2.2 Th2 介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在EGE 發(fā)病機(jī)制中的作用

Th2 參與的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)在EGE 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Prussin 等[14]發(fā)現(xiàn)EGE 中以IL-5+Th2 為主，花生過敏者則以IL-5-Th2 為主。嗜酸性粒細(xì)胞胞核呈雙分葉狀，胞質(zhì)中富含嗜酸性顆粒。成熟的嗜酸性粒細(xì)胞主要存在于組織中，小部分位于外周血。生理情況下嗜酸性粒細(xì)胞可存在于除食管以外的胃腸道組織的黏膜固有層中，占胃腸道黏膜固有層細(xì)胞總數(shù)的5%[15]。IL-3、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可刺激嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生并誘導(dǎo)遷移，其中IL-5 起主要作用。健康成人胃腸道黏膜固有層組成性表達(dá)嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子1（eotaxin-1）。嗜酸性粒細(xì)胞可通過表達(dá)趨化因子受體（CC-chemokine receptor 3，CCR3）與eotaxin-1 結(jié)合而被募集到胃腸道黏膜固有層中，也可通過表達(dá)整合素α4β7，與小腸黏膜固有層中的小靜脈血管內(nèi)皮中的配體黏膜地址蛋白細(xì)胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，madCam1）結(jié)合進(jìn)入小腸黏膜組織[16]。生理狀態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞參與維持胃腸道黏膜免疫耐受。Chu等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞缺乏的小鼠模型中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）陽性的漿細(xì)胞及分泌型IgA（secretory Immunoglobulin A，sIgA）均減少；同時(shí)體外培養(yǎng)試驗(yàn)中也證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞可促進(jìn)T 細(xì)胞依賴的IgA 的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。病理狀態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放顆粒蛋白，包括MBP、EDN、ECP、EPO 等，損傷胃腸道黏膜組織，在EGE 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[15]。

3 臨床表現(xiàn)

EGE 患者臨床表現(xiàn)無特異性，與病變累及的部位及浸潤深度有關(guān)。美國的一項(xiàng)研究[1]表明約80%的EGE 患者存在外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，約63%的患者有過敏性疾病史，約26%的患者存在過敏性疾病家族史。腹痛是較常見的癥狀，兒童及青少年可有生長發(fā)育遲緩、青春期延遲、閉經(jīng)等表現(xiàn)。Chang 等[18]收集了59 例EGE 患者，其中黏膜型52 例，肌層型3 例，漿膜型4 例，指出目前EGE 的疾病類型正在向黏膜型轉(zhuǎn)變。黏膜型多表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血、貧血、低蛋白、營養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降等；肌層型可見腸壁增厚、幽門或小腸梗阻而出現(xiàn)腸梗阻癥狀；累及漿膜時(shí)，患者多有腹水，腹水嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高為漿膜型的特征性 表現(xiàn)。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

部分患者有外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清IgE 水平、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白水平升高等表現(xiàn)，伴貧血及低蛋白血癥；黏膜型EGE 血清IgE 升高最明顯，腹水嗜酸性粒細(xì)胞升高則高度提示漿膜型EGE[7]。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)并不能作為評估疾病活動(dòng)性的可靠觀察指標(biāo)[11]，但復(fù)發(fā)型患者常伴外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高。因此，Egan 等[19]提出血清嗜酸性粒細(xì)胞升高可以用于臨床評估疾病復(fù)發(fā)可能。值得注意的是，當(dāng)臨床懷疑EGE 而外周血嗜酸性粒細(xì)胞不高時(shí)，仍應(yīng)行內(nèi)鏡下活檢[7]。血清總IgE 及皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)，可檢測吸入或食入抗原特異性的IgE 抗體，有助于EGE 的過敏原檢測，但對EGE 的診斷并不特異。目前EGE 的診斷尚缺乏特異性的血清學(xué)生物標(biāo)志物。有研究[20]表明，EGE 患者血清ECP、EDN 水平較炎癥性腸病高，這些介質(zhì)一般在嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入組織后釋放，但在血液中檢測到嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白可認(rèn)為是組織嗜酸性粒細(xì)胞增多的潛在生物標(biāo)志物。

4.2 影像學(xué)檢查

EGE 患者的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者影像學(xué)表現(xiàn)正常。腹部CT 可見胃腸道黏膜彌漫性增厚或結(jié)節(jié)樣改變、腹腔積液及腸腔梗阻等，合并急性胰腺炎、急性膽囊炎者可見相應(yīng)影像學(xué)表現(xiàn)[21]。Baek 等[22]的研究提出，黏膜型EGE 常見彌漫性或局灶性黏膜增厚，可伴息肉、潰瘍、腸腔狹窄；肌層型可見腸腔狹窄或梗阻、腸壁僵硬、動(dòng)力異常；漿膜型EGE 的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為腹腔積液；各種類型的影像學(xué)表現(xiàn)可同時(shí)存在。Brandon 等[23]提出，兒童EGE 患者CT 掃描可見結(jié)腸壁（盲腸為主）增厚或輕到中度末端回腸增厚，類似于克羅恩病的表現(xiàn)。

4.3 內(nèi)鏡及病理檢查

EGE 內(nèi)鏡下常見表現(xiàn)為黏膜紅斑、充血水腫、糜爛、潰瘍、息肉等，但缺乏特異性。日本學(xué)者[24]通過分析6例EGE 患者的內(nèi)鏡特征，推測小腸微絨毛變扁平可能是內(nèi)鏡下診斷EGE 的特征性改變。

病理活檢是診斷EGE 的關(guān)鍵，但因病變范圍散在、消化道各部位嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)不一，EGE 病理診斷切點(diǎn)值仍有爭議，目前多以嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20 個(gè)/高倍鏡視野（high power field，HPF）作為標(biāo)準(zhǔn)。Collins 等[25]建議減少對嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的重視，而更多地關(guān)注其他病理改變，如嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒、嗜酸性粒細(xì)胞腺體或隱窩膿腫、小腸微絨毛萎縮等。該研究者[25]建議用“黏膜高嗜酸性粒細(xì)胞”一詞描述胃腸道嗜酸性粒細(xì)胞增多而不伴有上述組織學(xué)改變，而伴有上述組織學(xué)改變時(shí)則稱“嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎或結(jié)腸炎”。溫小恒等[26]對40 例EGE 患者的臨床特點(diǎn)、診斷和治療進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)十二指腸檢出率較高，內(nèi)鏡下活檢第一次陰性者較多，反復(fù)活檢可提高陽性率；建議在臨床工作中，對于懷疑EGE 者應(yīng)多點(diǎn)、多次內(nèi)鏡下活檢，尤其是在十二指腸處多次活檢，必要時(shí)可反復(fù)行胃腸鏡活檢。

5 治療

5.1 飲食治療

膳食撤除療法對于EGE 的療效比較有限。當(dāng)患者存在明確食物過敏原時(shí)，可予以靶向食物撤除；當(dāng)食物過敏原不明確時(shí)，可予以經(jīng)驗(yàn)性膳食撤除治療。對于有癥狀或存在吸收不良證據(jù)的患者，建議首先嘗試經(jīng)驗(yàn)性6 種食物剔除飲食（剔除牛奶、小麥、雞蛋、大豆、堅(jiān)果和魚/海鮮），療程至少4 ～6 周[3]。研究[11]表明，膳食撤除在兒童中的臨床應(yīng)答率約為82%，嬰兒的應(yīng)答率約為75%[27]。基于過敏試驗(yàn)的飲食撤除治療在一定程度上獲得了成功[27]，但根據(jù)皮膚斑貼試驗(yàn)或血清食物特異性的IgE濃度而確定的食物過敏原，可能與實(shí)際治療的應(yīng)答情況并不一致，表明靶向食物撤除不一定有效[11]。Reed 等[28]的研究納入了44 例EGE 患者，其中21 例接受膳食撤除治療，57%獲得癥狀緩解，但在這21 例患者中，有71.4%的患者同時(shí)接受了激素治療，并且由于缺乏組織學(xué)緩解的證據(jù)，膳食撤除治療的效果難以評估。Lucendo 等[27]提出，由于缺乏高質(zhì)量的研究，組織學(xué)緩解證據(jù)難以獲??；基于目前的研究，飲食治療尚不能明確推薦用于EGE患者，但6 種食物剔除飲食可經(jīng)驗(yàn)性用于EGE 患者的 治療。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療EGE 的一線用藥?？诜?qiáng)的松20 ～40 mg/d 或0.5 ～1 mg/kg 在2 周內(nèi)大部分患者可達(dá)到臨床緩解，在接下來的2 周或更長的時(shí)間里逐步減量至停藥；對于減量過程中或停藥后復(fù)發(fā)的EGE 患者，應(yīng)恢復(fù)初始用藥劑量并予最低治療劑量維持治療，維持治療可選用低劑量強(qiáng)的松5 ～10 mg/d[20]。然而，長期口服激素存在許多不良反應(yīng)，如水鈉潴留、糖代謝紊亂、腎上腺皮質(zhì)功能減退、骨質(zhì)疏松、生長發(fā)育遲緩等。Fang 等[29]回顧性分析了44 例EGE 兒童患者，其中27 例接受了大于8 周的治療，根據(jù)用藥情況將患者分為飲食撤除和孟魯斯特鈉治療組，或聯(lián)合強(qiáng)的松/布地奈德治療組，發(fā)現(xiàn)布地奈德在兒童EGE 患者中的療效與強(qiáng)的松類似。另有研究[21]表明，布地奈德9 mg/d 可使大部分患者獲得癥狀緩解，長期使用推薦劑量為3 ～6 mg/d。Kennedy 等[30]的研究提出，改良的布地奈德口服腸溶制劑可能是治療兒童EGE 的較佳選擇。

5.2.2 免疫抑制劑 對于激素依賴特別是需大劑量激素者或因激素不良反應(yīng)而不耐受者，免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6- 巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）可作為選擇之一[31]。AZA、6-MP 可抑制嘌呤合成，最終影響DNA/RNA 合成，同時(shí)還能抑制T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和漿細(xì)胞的產(chǎn)生。然而關(guān)于免疫抑制劑治療EGE 的臨床研究較少，證據(jù)有限，同時(shí)由于其治療窗較窄，不良反應(yīng)明顯，個(gè)別免疫抑制劑本身可引起繼發(fā)性EGIDs，因此EGE 患者中免疫抑制劑的應(yīng)用仍有待商榷[32]。

5.2.3 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑 色苷酸二鈉是一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可阻止肥大細(xì)胞釋放組胺、血小板活化因子、白三烯等炎癥介質(zhì)，對EGE 患者部分有效，推薦劑量為200 mg/次，每日4 次。酮替芬為一種抗組胺劑和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，推薦劑量為2 ～4 mg/d，可改善部分患者的臨床癥狀[20]。

5.2.4 白三烯受體拮抗劑 孟魯斯特鈉是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，對糖皮質(zhì)激素依賴的EGE 患者相對安全有效。按照10 ～40 mg/d 的劑量口服數(shù)月可達(dá)到癥狀緩解和外周血嗜酸性粒細(xì)胞下降[33]。因此，該類藥物有望用于EGE 患者特別是激素依賴型患者的長期治療[34]。

5.2.5 組胺受體拮抗劑 目前認(rèn)為組胺受體拮抗劑不能作為EGE 的一線治療方案。組胺H1-受體拮抗劑的研究主要是基于動(dòng)物模型開展，對于其在EGE 中的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[32]。

5.2.6 生物制劑 生物制劑可特異性地作用于相應(yīng)免疫通路上的靶點(diǎn)，抑制炎癥反應(yīng)，如IL-5 單抗、IgE 單抗、IL-13 單抗、IL-4 單抗、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素單抗、腫瘤壞死因子α 單抗、抗CCR3 單抗、唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素單抗、整合素α4β7 單抗等[35-36]。有研究[37]表明，mepolizumab 和omalizumab 在重癥哮喘合并EGE的患者中治療有效。Song 等[38]的研究表明，抗CCR3 單抗在EGE 小鼠模型中，能夠抑制嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥和黏膜損傷。未來還需要更多臨床研究進(jìn)一步證實(shí)生物制劑在EGE 患者中的療效[39]。

5.2.7 質(zhì)子泵抑制劑 Yamada 等[40]報(bào)道了1 例伴有食管及十二指腸嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的EGE 患者質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療成功的案例，但具體機(jī)制尚不清楚。另有研究報(bào)道了1 例以反復(fù)惡心、嘔吐為臨床表現(xiàn)，伴有反酸灼燒感的病例，考慮胃食管反流，而經(jīng)口服PPI 治療后癥狀未緩解，予PPI 加量治療后癥狀仍加重[41]。因此，PPI 在EGE 中的療效仍不明確。

5.3 手術(shù)治療

對于因腸壁嗜酸性粒細(xì)胞炎癥而引起腸腔狹窄誘發(fā)梗阻的肌層型EGE 患者，以及合并消化道穿孔的EGE 患者，可考慮選擇手術(shù)治療。

5.4 糞菌移植

研究[42]發(fā)現(xiàn)，糞菌移植在以長期腹瀉為癥狀的EGE患者中起效迅速。有關(guān)糞菌移植的研究多為小樣本病例系列或報(bào)道，療效尚不確切，其是否能長期維持臨床緩解需要進(jìn)一步證實(shí)。

6 總結(jié)與展望

EGE 是一種少見的慢性消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診、誤診。IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)和Th2參與的免疫炎癥反應(yīng)在EGE 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。胃腸道組織病理活檢嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥20 個(gè)/HPF 是診斷EGE 的關(guān)鍵，同時(shí)還需關(guān)注嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒、嗜酸性粒細(xì)胞腺體或隱窩膿腫、小腸微絨毛萎縮等病理改變。對于部分外周血嗜酸性粒細(xì)胞正常的患者，仍應(yīng)完善胃腸鏡下的多點(diǎn)活檢，包括內(nèi)鏡表現(xiàn)正常的部位，必要時(shí)可反復(fù)行胃腸鏡活檢明確診斷。治療方面，飲食治療可經(jīng)驗(yàn)性用于EGE 患者，但其臨床療效難以評估。布地奈德可作為維持治療的藥物選擇，兒童患者可選擇性使用布地奈德腸溶制劑。肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯受體拮抗劑有望在EGE 的維持治療中發(fā)揮作用。生物制劑、糞菌移植的療效有待大樣本隨機(jī)對照研究進(jìn)一步明確。相信隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，EGE 的診斷和治療會(huì)出現(xiàn)更精準(zhǔn)的方法。

參·考·文·獻(xiàn)

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