中醫(yī)藥治療乳腺癌研究進(jìn)展

董靜凝，李志明，龍鳳,2*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州；2.甘肅省高校重大疾病分子醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥防治研究省級重點(diǎn)實驗室，甘肅 蘭州）

0 引言

乳腺癌是一種發(fā)病機(jī)理復(fù)雜的全身性疾病，其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害女性身心健康[1]。目前臨床治療乳腺癌的方法和手段，主要以手術(shù)、放化療、靶向治療為主，但隨著病情的發(fā)展與治療周期的延長，患者機(jī)體不僅會對所用藥物產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，甚至?xí)a(chǎn)生一定的副作用，嚴(yán)重影響到患者的后續(xù)治療效果，成為治療乳腺癌的主要障礙之一。臨床實踐表明，采用以手術(shù)治療為主、輔以放化療、分子靶向藥物治療、中醫(yī)藥治療等多種手段的個體化綜合治療，極大的提高了乳腺癌患者的生存率和預(yù)后生活質(zhì)量，其中中醫(yī)藥的輔助治療因其安全性高、靶點(diǎn)多等優(yōu)勢，在乳腺癌治療中發(fā)揮著獨(dú)特的、重要的作用。本文總結(jié)近年來中醫(yī)藥防治乳腺癌的臨床及實驗研究，為乳腺癌的中醫(yī)臨床治療提供參考和借鑒。

1 乳腺癌的現(xiàn)狀及西醫(yī)臨床治療方法

乳腺癌（Breast cancer）是現(xiàn)今最常見的惡性腫瘤之一，在對全球140 個國家的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，乳腺癌已成女性中發(fā)病率最高的癌癥[2]。全球女性乳腺癌發(fā)病率占36 種癌癥的11.6%，與肺癌（11.6%）相差無幾[3]，位列惡性腫瘤發(fā)病率第2 位，死亡率第5位。在我國，乳腺癌發(fā)病率的平均增長率遠(yuǎn)高于歐美國家1～2 個百分點(diǎn)，超越肺癌成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。

乳腺癌是一種上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤，發(fā)病機(jī)理為細(xì)胞癌基因表達(dá)所致的分裂增殖過程失控，增殖細(xì)胞多為低分化原始細(xì)胞，且分化程度越低則腫瘤細(xì)胞惡性程度越高[4]。乳腺癌腫瘤細(xì)胞可向周圍正常組織侵襲亦可實現(xiàn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，是一種具有復(fù)雜致病機(jī)理的惡性疾病，其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移途徑主要分為：淋巴轉(zhuǎn)移（常見于鎖骨上淋巴結(jié)及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)）、血行轉(zhuǎn)移（癌細(xì)胞侵入血液循環(huán)向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，常見于肺臟、肝臟、骨骼等），由于其易轉(zhuǎn)移、侵襲性高、具有復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，是一種預(yù)后較差的惡性腫瘤。乳腺癌致病因素復(fù)雜，研究表明主要與機(jī)體長期處于較高雌激素水平下刺激乳腺上皮細(xì)胞相關(guān)，而肥胖、長期口服避孕藥物、不良生活習(xí)慣導(dǎo)致的內(nèi)分泌失調(diào)、絕經(jīng)年齡推遲、煩躁易怒、家族史中有BRCA1、BRCA2 等基因位點(diǎn)突變可明顯增加乳腺癌的發(fā)病機(jī)率。

目前國際公認(rèn)的治療方法有：手術(shù)治療、化學(xué)治療、放療、生物治療、免疫治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、中醫(yī)藥治療、姑息治療等[5]。乳腺癌的西醫(yī)治療策略，是采用局部與全身相結(jié)合的治療方法。乳腺癌局部治療方式首選乳腺癌改良根治術(shù)，適用于臨床TNM 分期較早期的患者，且分期越早術(shù)后患者獲益越高，術(shù)后亦可聯(lián)合局部放療達(dá)到消除病灶、降低腫瘤復(fù)發(fā)幾率的效果。對于術(shù)后患者及晚期失去手術(shù)機(jī)會患者，臨床常以全身化療方案聯(lián)合降低雌激素水平（如卵巢去勢術(shù)、抗雌激素藥物等）來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長的目的，對于免疫組化結(jié)果有陽性基因（如人表皮因子生長受體）的患者可優(yōu)先考慮給予靶向藥物治療，相對化療方案具有患者依存性好、副作用小、精準(zhǔn)性高的治療優(yōu)勢，從而達(dá)到治療或者鞏固術(shù)后療效的目的。

2 中醫(yī)對乳腺癌的認(rèn)識及辯證治療

中醫(yī)古籍中雖無“乳腺癌”病名，但根據(jù)其發(fā)病機(jī)制及臨床特征分析，應(yīng)屬中醫(yī)“乳巖”、“奶巖”等范疇。古籍中已有諸多記載，“乳巖(崖)”始名之義即為生于乳上之“癌發(fā)”，為可治之癥?！秼D人大全良方》云：“若初起，不赤不痛。積之歲月漸大，內(nèi)潰深洞，名曰乳巖”[6]?！肚嗄颐卦E》有云：“乳巖性情多疑忌，或于夫子不得意，或于翁姑不得志，忿怒所釀，失于調(diào)理，憂郁所積，而濃味釀成，致陽明血騰沸，厥陰氣不行，故孔竅不通，形成堅核，狀如棋子”[7]?？梢娢覈糯t(yī)家認(rèn)為乳巖之為病多與情志不暢，痰瘀結(jié)聚有關(guān)。

現(xiàn)代中醫(yī)秉承前人之志，去粗求精，結(jié)合臨床實踐，使乳腺癌病因病機(jī)的研究得到一定完善。黎月恒認(rèn)為乳腺癌的病因病機(jī)主要有兩點(diǎn)：(1)七情太過，肝氣橫逆犯脾，脾氣虧虛，痰濁瘀血內(nèi)生，有形之瘀血痰濁與無形之郁毒交結(jié)，以致痰瘀與郁毒之病理產(chǎn)物壅結(jié)于乳中，生有形之核，而發(fā)為乳巖。(2)先天正氣虧虛，肝腎不足，氣血運(yùn)行無力，氣滯血瘀，日久化毒化火，滯阻于乳中生成腫塊。吳雄志運(yùn)用五運(yùn)六氣法研究乳腺癌，認(rèn)為乳腺癌有內(nèi)分泌紊亂，病機(jī)在少陰, 并且是少陰寒化證[8]。樸炳奎認(rèn)為乳腺癌患者正氣虧虛是根本原因， 肝、脾、腎功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，沖任失調(diào)，氣滯、痰瘀、瘀血互結(jié)，日久化火成毒，毒邪蘊(yùn)結(jié)，終成堅核[9]。郁仁存認(rèn)為女子“以血為本，以肝為先天”，強(qiáng)調(diào)情志不遂是乳腺癌發(fā)生的主要病因，腎虧脾虛是基本病機(jī)，肝郁氣滯為核心病機(jī)，痰、毒、瘀作為病理產(chǎn)物貫穿于乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的全過程，故而認(rèn)為痰、瘀、毒互結(jié)是關(guān)鍵病機(jī)[10]。由此可見，乳腺癌總屬本虛標(biāo)實之證，整體為虛，局部屬實，虛實夾雜。

《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》將乳腺癌分為3 種證型：肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證及正虛毒熾證[11]。王瑞平教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗認(rèn)為乳腺癌患者分屬肝郁氣滯、肝腎陰虛、脾腎陽虛、余毒未清四型：（1）肝郁氣滯型，治則為疏肝解郁；（2）肝腎陰虛型，治則為滋養(yǎng)肝腎；（3）脾腎陽虛型，治則為補(bǔ)益脾腎；（4）余毒未清型，治則為清利濕熱、 解毒化瘀；后有提出了“養(yǎng)血柔肝、滋陰補(bǔ)肝、理氣疏肝”從肝論治乳腺癌三法，并結(jié)合扶正固本，益氣健脾以治療乳腺癌[12]。通過運(yùn)用八綱辨證對130 例乳腺癌患者進(jìn)行辨證分析，發(fā)現(xiàn)虛寒證8 例（6%），虛熱證26 例（20%），實熱證9例（7%），無明顯寒熱的里實證28 例（22%），無明顯寒熱的里虛證59 例（45%）[13]，由此可見上述證型皆可歸納為實證或虛證，因此在對乳腺癌進(jìn)行辨證時，可以將八綱簡化為虛、實兩綱辨證，用藥時采用與寒、熱、虛、實相對應(yīng)的溫陽、清熱、補(bǔ)益、祛邪等治法治療乳腺癌。依據(jù)《中華中醫(yī)藥學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)/腫瘤中醫(yī)診療指南》可以將乳腺癌分為肝郁氣滯證、陰虛內(nèi)熱證、肝郁脾虛證、氣陰兩虛證及其它證型五種，并在此基礎(chǔ)上對78 例三陰性乳腺癌、359 例非三陰性乳腺癌進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示：與非三陰性組相比，三陰性組氣陰兩虛證居多，治療以補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主[14]。在對 216 例患者 ER、PR 及中醫(yī)證型的相關(guān)性分析研究中，研究者們發(fā)現(xiàn) ER、PR 均為陰性組：沖任失調(diào)證占比34.3%，肝郁氣滯證占比27.4%，脾胃虛弱證占比15.7%，熱毒蘊(yùn)結(jié)證占比12.7%，氣血兩虛證占比5.9%，肝腎陰虛證占比3.9%。ER、PR 均為陽性組：肝郁氣滯證占比60.5%，脾胃虛弱證占比14.9%，熱毒蘊(yùn)結(jié)證占比11.4%，氣血兩虛證占比5.3%，沖任失調(diào)證占比4.3%，肝腎陰虛證占比3.5%。對比兩組結(jié)果表明，ER、PR 均陽性組肝郁氣滯證比例較高，治療主從疏肝理氣；ER、PR 均為陰性組沖任失調(diào)證比例較高，治療主調(diào)理沖任[15]。由此可見中醫(yī)可以對乳腺癌的具體證型進(jìn)行較為詳細(xì)的劃分，辨證施治從而改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期。

3 中藥在乳腺癌治療中的作用

3.1 抑制乳腺癌生長增殖

細(xì)胞發(fā)生癌變后，會發(fā)生過度增殖而不易凋亡，這就導(dǎo)致了腫瘤生長迅速。因此，抑制癌細(xì)胞的增殖是治療癌癥的關(guān)鍵步驟之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中藥可以對乳腺癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生一定的抑制作用。選取人正常乳腺上皮細(xì)胞系MCF-10A 和人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7 進(jìn)行實驗，加入不同濃度的薯蕷皂苷元進(jìn)行干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷元能抑制乳腺癌增殖，其機(jī)制可能與調(diào)控miR-145 表達(dá)水平及甲基化狀態(tài)相關(guān)[16]。同樣的在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7 中，雄黃可顯著抑制MCF-7 的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，中藥雄黃使MCF-7 細(xì)胞發(fā)生G2/M 期阻滯從而發(fā)揮抑制增殖的作用[17]。中藥提取物也能對乳腺癌細(xì)胞的增殖產(chǎn)生一定抑制作用，濃度為15.08 g/L 的犀黃丸提取液干預(yù)細(xì)胞72 h 后，與未加藥組相比，細(xì)胞活力顯著下降(P＜0.01)，且流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明，乳腺癌細(xì)胞早期凋亡和晚期凋亡均顯著升高，細(xì)胞增殖能力則顯著下降，進(jìn)而從細(xì)胞水平上證實了犀黃丸具有顯著促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、降低細(xì)胞活力的作用[18]。在三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 中，細(xì)胞的存活率隨鴉膽子素D 藥物濃度的增加而降低，且呈時間劑量依賴性。鴉膽子素D 可以促進(jìn)MDAMB-231 細(xì)胞凋亡比例且促使MDA-MB-231 細(xì)胞增殖周期阻滯在C0/G1 期[19]?？偟⑼材茱@著抑制乳腺癌細(xì)胞MCF-7 的活力，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Cleaved PARP、Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9、Smac、Cytochrome c 蛋 白 表 達(dá) 及 線 粒 體 中Bax、Bak 蛋白的表達(dá)，表明總丹參酮抑制MCF-7 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡的作用機(jī)制與線粒體途徑有關(guān)[20]。由此可見，中藥及中藥提取物均可通過多種途徑抑制乳腺癌細(xì)胞生長增殖。

3.2 預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的主要原因。傳統(tǒng)中醫(yī)將乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因歸結(jié)為正氣虛衰和沖任失調(diào)，并認(rèn)為轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病機(jī)是癌毒未盡，臨床治療時應(yīng)扶正、祛邪并重，臨證以養(yǎng)陰益氣、調(diào)理沖任、解毒清熱為治療法則，其方多用巴戟天、淫羊藿等固攝先天、溫腎益陽；茯苓、黨參等顧衛(wèi)后天；蜀羊泉、石見穿等解毒化瘀[21]。傳統(tǒng)中藥材靈芝在人乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞中的作用研究發(fā)現(xiàn)，靈芝可以激活Wnt 信號通路使得腫瘤細(xì)胞遷移和增殖受到限制[22]。冬凌草甲素是一味研究較多的具有抗癌作用的中藥，對乳腺癌也有一定的作用，研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素可以下調(diào)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-2( MMP-2) ，基質(zhì)金屬蛋白酶-9 ( MMP-9) 的含量，從而發(fā)揮抑制MDA-MB-231 細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用[23]。

3.3 逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥

多藥耐藥是癌癥后續(xù)治療不佳、預(yù)后不良的主要原因之一。近年來的研究發(fā)現(xiàn)中藥在逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥方面效果顯著。黃芩是一類傳統(tǒng)的清熱解毒藥物，其有效成分漢黃芩素（wogonin）及木蝴蝶素A（oroxylin,oroxylin A）在中藥逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。漢黃芩素可對乳腺癌阿霉素耐藥細(xì)胞株MCF-7/DOX所產(chǎn)生的耐藥性實現(xiàn)有效的逆轉(zhuǎn)，其中作用機(jī)理在于漢黃芩素具備抑制MCF-7/DOX 細(xì)胞與核轉(zhuǎn)錄因子-2 信號( Nrf2)通路的作用[24]。木蝴蝶素同樣具備逆轉(zhuǎn)MCF-7 /DOX 細(xì)胞耐藥性的作用，其作用倍數(shù)遠(yuǎn)高于漢黃芩素，其作用方式與漢黃芩素不同，木蝴蝶素能夠通過Chk2/P53/NF-κB 信號通路對細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，不僅能將細(xì)胞阻滯于G2/M 期，還能有效抑制P-膜糖蛋白(P-gp)的表達(dá)[25]。中藥川芎的提取物川芎嗪也可以抑制 MCF-7 細(xì)胞中P-gp的表達(dá)，從而提高細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥[26]。

3.4 緩解乳腺癌術(shù)后不良反應(yīng)

西醫(yī)對乳腺癌的治療占有重要地位，然其弊端也依然存在，術(shù)后及隨之而來的放化療、內(nèi)分泌治療等使患者氣血津液受損、臟腑功能失調(diào)，從而出現(xiàn)疲乏，頭暈，納差，胸悶，煩躁，失眠，潮熱盜汗，腰膝酸軟，上肢水腫等癥狀和體征，此時中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢就會突出表現(xiàn)出來。

《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[27]按照治療時期分型，手術(shù)期屬脾胃虛弱，氣血不足；化療期屬氣血虧虛，脾胃不調(diào)，肝腎陰虛；放療期屬氣陰虧虛，熱毒熾盛；內(nèi)分泌治療期屬陰虛火熱內(nèi)生；單純中醫(yī)治療時分為肝氣郁滯、氣血不足、熱毒壅盛、肝腎陰虛。陸明教授治療乳腺癌時采用分期康復(fù)治療理論：（1）術(shù)后期氣血及氣陰兩虛，治以補(bǔ)氣養(yǎng)血益陰、調(diào)和脾胃為主，方藥多用十全大補(bǔ)湯或八珍湯，常用中藥有阿膠、太子參、石斛、雞血藤等。（2）放療期耗傷氣陰、灼傷津液，治療以養(yǎng)陰生津、補(bǔ)養(yǎng)氣血、解毒清熱為主，方藥多用生脈飲、增液湯；出現(xiàn)放射性肺炎時，常治以養(yǎng)陰清肺湯加浙貝母、石斛；如有骨髓抑制，多以滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血為治則，藥材多選熟地、龍眼肉、西洋參等。（3）化療、靶向治療期副作用較多，嘔惡、納差者，常用橘皮竹茹湯加減；血小板下降者，中藥常用枸杞子、雞血藤、女貞子、黃芪等；白細(xì)胞較低者加用鹿角膠、紫河車等溫陽藥材；周圍神經(jīng)炎者，多以當(dāng)歸四逆湯為底方，常用藥有路路通、當(dāng)歸、木瓜、桂枝等；有心臟毒性者，加用川芎、麥冬、沙參等。（4）內(nèi)分泌治療期，易出現(xiàn)類更年期綜合征，可見乏力、潮熱、腰膝酸軟等癥，應(yīng)從沖任失調(diào)、肝郁脾虛論治，方藥多用柴胡疏肝散、二仙湯等臨證化裁。（5）晚期正虧邪盛，病機(jī)錯綜復(fù)雜，當(dāng)健脾補(bǔ)腎以扶正氣為首，解毒、化痰散結(jié)為主[28]。

目前乳腺癌的西醫(yī)診療方案相對固定且單一，臨床實踐表明，長期采用西醫(yī)保守治療的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)體損傷、精神性厭惡治療以及藥物耐藥等缺點(diǎn)。中藥相比于傳統(tǒng)的放化療以及手術(shù)治療具有副作用小、靶點(diǎn)多、耐受性良好等優(yōu)勢，且中藥多種成分的共同作用使得中藥可從多途徑、多靶點(diǎn)作用于乳腺癌，發(fā)揮抑制乳腺癌生長增殖、預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥以及緩解乳腺癌術(shù)后不良反應(yīng)等作用。大量研究已經(jīng)證實中藥中含有的多種有效活性成分均可對乳腺癌細(xì)胞發(fā)揮抑制作用，例如黃芪提取物中的皂苷類成分、多糖類成分以及黃酮類成分都能夠?qū)θ橄侔┘?xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移起到有效的抑制作用。另外中藥還可以通過調(diào)節(jié)改善患者機(jī)體免疫力，促進(jìn)術(shù)后患者機(jī)體損傷的恢復(fù)，從而降低癌癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險，有效改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量，提高患者生存率。同時，中醫(yī)能夠通過辨證論治對乳腺癌的病癥進(jìn)行較為詳細(xì)的分型，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診治相結(jié)合，為乳腺癌臨床治療提供參考。綜上所述，中醫(yī)藥對于乳腺癌的治療有著切實可行的治療手段，具有廣闊的發(fā)展前景，繼續(xù)探索更多具有抗乳腺癌潛能的中藥，闡明其在抗乳腺癌方面的分子作用機(jī)制并逐步應(yīng)用于臨床治療，將對人類治療乳腺癌疾病具有極其重要的意義。