PCI 在左主干病變中的治療進(jìn)展

嚴(yán)龍輝，蔣峻

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州）

0 引言

通常，冠狀動脈左主干起源于左冠狀動脈竇，行走于左心耳與肺動脈之間，隨后分支為前降支（LAD）及回旋支（LCK）[1]。左主干病通常由動脈粥樣硬化引起，病灶較少是局限性的，約90%的病灶累及前降支，超過80%的病灶累及分支[2]。左主冠狀動脈循環(huán)支配大量心肌細(xì)胞，其狹窄明顯增加不良心腦事件的發(fā)生率[3]。在過去，對于需要進(jìn)行血運(yùn)重建的左主干病變，冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）是其治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，PCI 是一度被認(rèn)為是左主干治療的禁區(qū)，僅作為高手術(shù)風(fēng)險患者替代方案或緊急救助措施。從1977 年首次報道冠狀血管PCI 術(shù)后的40 余年中，CABG 與PCI治療左主干病變?nèi)誀幷摬粩?，并進(jìn)行了多項(xiàng)圍繞兩項(xiàng)治療策略的有效性及安全性隨機(jī)對照試驗(yàn)。其中，第一個比較藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）TAXUS 與 CABG 治療無保護(hù)左主干或三支病變的前瞻、多中心、隨機(jī)、對照的臨床研究[4,5]。首次通過SYNTAX 評分對患者進(jìn)行危險分層，并依次指導(dǎo)治療。SYNTAX研究已經(jīng)成為比較PCI 和 CABG 治療冠狀動脈多支病變和無保護(hù)左主干病變的里程碑。其研究結(jié)果表明，SYNTAX 評分測得解剖學(xué)復(fù)雜性低、中級患者，1 年、5 年、10 年的全因死亡、心源性死亡和心肌梗死發(fā)生率沒有明顯差異[5-7]。2018 年發(fā)表的一項(xiàng)比較CABG 與PCI 兩種血運(yùn)重建策略死亡率差異的meta 分析表明，左主干病變患者5 年死亡率沒有差異[8]。這些研究結(jié)果為左主干病變的血運(yùn)重建策略提供了依據(jù)，越來越多的左主干患者進(jìn)行了PCI 治療。隨著新一代支架（二代藥物洗脫支架、生物可吸收支架）的出現(xiàn)，血管內(nèi)超聲、血流儲備分?jǐn)?shù)等技術(shù)的發(fā)展，介入學(xué)家們逐漸意識到左主干病變血運(yùn)重建前的全面評估的重要性。本綜述主要描述了左主干病變PCI 治療的當(dāng)代進(jìn)展。

1 CABG 與PCI 的臨床試驗(yàn)及meta 分析、指南

1.1 臨床試驗(yàn)

Syntax 試驗(yàn)是第一個比較第一代藥物洗脫支架（紫杉醇支架）與CABG 治療無保護(hù)左主干病變的前瞻、多中心、隨機(jī)、對照的臨床研究。該研究共納入1800 名三支血管和/或左主干病變（705）患者，主要終點(diǎn)為1 年主要心腦血管不良事件(MACCE)的綜合，包括全因死亡、腦血管意外/卒中(CVA)、心肌梗死和重復(fù)血管重建。其1 年隨訪結(jié)局提示：CABG 與PCI 組患者主要心腦血管不良事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率沒有明顯差異（13.7%vs15.8%，P=0.44）；CABG 組腦血管意外/卒中(CVA)發(fā)生率較高（2.7%vs0.3%，P=0.009）而PCI 組的1 年內(nèi)再次血運(yùn)重建率明顯高于CABG組（6.5%vs 11.8%，P=0.02）。解 剖Syntax 評 分 為 低 或 中 的 患者,MACCE 復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率兩組無明顯差異，而高分組PCI 患者的MACCE 結(jié)果更高（12.9%vs25.3%，P=0.008）,這是由于PCI 組更高的血運(yùn)重建率（4.8%vs17.1%，P＜0.001）[5]。對于左主干病變，隨后公布的5 年及10 年隨訪結(jié)局支持1 年隨訪結(jié)論。需注意的是，由于該實(shí)驗(yàn)未能達(dá)到非劣性標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于左主干病變的結(jié)局是由假設(shè)分析產(chǎn)生。

與早期試驗(yàn)中使用的第一代支架相比，現(xiàn)代金屬藥物洗脫支架內(nèi)血栓率較低，且具有更好的安全性和有效性[9,10]。評估新一代藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)?zāi)壳爸挥蠩XCEL 和NOBLE 試驗(yàn)[11,12]。EXCEL 試驗(yàn)共納入1905 名（syntax 評分為低或中）左主干病變患者，對比了使用依維莫司支架與手術(shù)治療患者的3 年全因死亡、卒中、心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)結(jié)局（15.4%vs14.7，P=0.02）。PCI 治療組有更高的缺血導(dǎo)致的3 年血運(yùn)重建風(fēng)險（12.6%vs7.5%,P＜0.001），當(dāng)將缺血導(dǎo)致的血運(yùn)重建納入3 年的主要終點(diǎn)時，非劣性的標(biāo)準(zhǔn)仍然得到滿足（23.1%vs19.1%，非劣性P=0.01），這與Syntax 實(shí)驗(yàn)結(jié)論類似。次要終點(diǎn)中，PCI 組死亡率，卒中和心肌梗死的發(fā)生率在0-30 天內(nèi)較低（4.9%vs7.9%，P=0.008），這是由于PCI 組心肌梗死發(fā)生率較低，圍手術(shù)期心肌梗死在PCI 患者中占3.6%，CABG 患者中占5.9%，PCI 術(shù)后30 天內(nèi)ST 段抬高M(jìn)I 占0.7%，CABG 占2.3%，CABG 組3 年內(nèi)自發(fā)性心肌梗死率更低。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療還比CABG 術(shù)有更少的圍手術(shù)期不良事件，這是由于心律不齊，感染，再次手術(shù)，出血和輸血較少所致。值得注意的是，EXCEL 實(shí)驗(yàn)沒有將SYNTAX 評分≥33 分的患者納入研究，但經(jīng)評估仍有24%的患者SYNTAX ≥33 分。

納入1201 名患者的NOBLE 試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)是全因死亡率、全因死亡、非圍術(shù)期心肌梗死、重復(fù)血運(yùn)重建和卒中的綜合結(jié)果。兩組早期安全性（30 天死亡率）相似（PCI0.34% vsCABG1.2%）。Kaplan-Meier 對聯(lián)合主要終點(diǎn)結(jié)果的5 年評估為PCI 28%，CABG18%（HR 1.51 95%CI 1.31-2.00 P=0.0044），不符合非劣效標(biāo)準(zhǔn)，CABG 的療效顯著優(yōu)于PCI，主要是由于PCI 組明顯升高的非手術(shù)期心肌梗死（6.9% vs 1.9%; P=0.004）及血運(yùn)重建（12% vs 8% P= 0.14）。與各項(xiàng)研究相悖的是，該實(shí)驗(yàn)中PCI 組的早期（30天內(nèi)）卒中發(fā)生率為0.0%，而在5 年后逐漸增加到4.9%,這些事件大多發(fā)生在1 年至5 年之間，對于該結(jié)果尚無明顯的解釋，也未在其他研究中發(fā)現(xiàn)。

NOBLE 與EXCEL 研究結(jié)果有所不同，這可能與以下幾點(diǎn)相關(guān)：（1）主要終點(diǎn)及非劣性標(biāo)準(zhǔn)不同，EXCEL 主要終點(diǎn)不包括血運(yùn)重建，非劣性絕對值為4.2%，而NOBLE 試驗(yàn)使用了SYNTAX試驗(yàn)得出的35%相對非劣性值，其中預(yù)先設(shè)定的非劣性值為6.6%[11,13]。（2）EXCEL 納入了圍手術(shù)期心肌梗死而NOBLE 排除了，而圍手術(shù)期心肌梗死通常更容易發(fā)生在CABG 中。且EXCEL試驗(yàn)中使用的圍手術(shù)期心肌梗死的定義提示廣泛的心肌壞死（CK-MB＞ 10 倍上限或＞5 倍并伴有其他血管造影、心電圖或影像學(xué)證據(jù)）與預(yù)后相關(guān)[14]。（3）支架不同在EXCEL 試驗(yàn)中主要使用薄的含氟聚合物的鈷鉻依維莫司洗脫支架，而在NOBLE 試驗(yàn)中，大多數(shù)患者使用了較厚的不銹鋼生物油洗脫支架（Biolimus），這可能與二者支架內(nèi)血栓形成不同（EXCEL 0.7%vsNOBLE 2%）有關(guān)[9]?，F(xiàn)有資料對于PCI 治療左主干病變的長期隨訪結(jié)局仍相當(dāng)有限，需要更多臨產(chǎn)證據(jù)及更長時間的隨訪進(jìn)一步明確PCI 治療左主干病變的安全性及有效性。

近期，EXCEL 與NOBLE 實(shí)驗(yàn)公布了隨訪5 年的研究結(jié)局[15,16]。EXCEL 研究經(jīng)過5 年隨訪，PCI 組與CABG 組死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而納入重復(fù)血運(yùn)重建后，PCI 組事件發(fā)生率更高（OR 1.39 95% CI 1.13 -1.71）。NOBLE 研究同樣觀察到PCI 組有更高的事件發(fā)生率（死亡、心肌梗死、卒中和血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)，HR 1.58 95% CI 1.24-2.01)。有趣的是，NOBEL 研究隨訪1 年時，PCI 組與CABG 組主要不良心腦血管事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR 1.08 95% CI 0.71-1.64),而隨訪時間的延長，PCI 組主要不良心腦血管事件逐漸增多（1-5 年,HR1.9095%CI1.41-2.56）。

1.2 Meta 分析

在一項(xiàng)納入4 項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)[17]，比較藥物涂層支架與CABG 3-5 年（僅EXCEL 隨訪時間為3 年，其余均為5 年隨訪結(jié)局）隨訪結(jié)局的薈萃分析中，主要終點(diǎn)（全因死亡、卒中、心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)）的5 年隨訪結(jié)局沒有差異,18.3%PCI vs 16.9%CABG，HR 1.05 P=0.53，亞組分析提示一、二代支架之間結(jié)局沒有差異性。PCI 組仍表現(xiàn)出更高的血運(yùn)重建率（HR 1.70，95%CI 1.42～2.05;P＜0.001），這是由于所有納入研究中PCI 組血運(yùn)重建率均較高。單獨(dú)兩組之間卒中風(fēng)險是相當(dāng)?shù)?，但在NOBLE 試驗(yàn)中觀察到的高卒中率導(dǎo)致了高度異質(zhì)性。全因死亡率與心源性死亡的合并效應(yīng)無明顯差異。該meta 因缺乏患者個體的數(shù)據(jù)和部分原始結(jié)果而不能做進(jìn)一步的亞組分析。在另一項(xiàng)納入6 項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的薈萃分析中[18]，結(jié)合患者個體數(shù)據(jù)，進(jìn)行了更進(jìn)一步的亞組分析。短期內(nèi)（30 天）PCI 組全因死亡、心肌梗死、中風(fēng)的發(fā)生率顯著降低（OR=0.64, 95% CI 0.45-0.90, P=0.01），Syntax低（≤22）、中（23-32）組，PCI 組心源性死亡的相對風(fēng)險往往較低，而高分組（≥33）CABG 風(fēng)險較低。在2018 年LANCETS 上發(fā)表的一篇匯總分析個體患者死亡率的文章表明，PCI 和CABG 的5 年死亡率相似（10.7%vs.10.5%，HR 1.07,95%CI0.87-1.33，P=0.52），與糖尿病和SYNTAX 評分無關(guān)[19]。

1.3 臨床指南

大量的臨床證據(jù)表明，對于左主干病變，PCI 是可供選擇的、安全有效的治療策略。歐洲與美國關(guān)于左主干病變的血運(yùn)重建建議不斷發(fā)展。在2014 年歐洲心臟病學(xué)會指南[20]，左主干病變狹窄＞90%或狹窄50%-90%且有缺血表現(xiàn)或FFR ≤0.80，應(yīng)進(jìn)行血運(yùn)重建，Syntax 評分≤22 的，PCI 作為I 類推薦（證據(jù)等級B），23-32 分和≥33 分的分別為IIa 類和III 類推薦。對于所有手術(shù)死亡率低且適合的患者CABG 均作為I 類推薦。2014 年的美國指南同樣根據(jù)Syntax 評分，分別為IIa（≤22）、IIb（23-32 分）和III（≥33）類推薦[21]。結(jié)合EXCEL 和NOBLE 實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雖然PCI 可能導(dǎo)致重復(fù)的血運(yùn)重建，中、長期心肌梗死風(fēng)險較高，但未引起更高的全因死亡，因此在低至中等復(fù)雜程度的左主干患者中可以考慮兩種血運(yùn)重建策略。因此在2018 年歐洲心臟病協(xié)會仍將PCI 作為Syntax 評分＜22 的患者，作為I 類推薦（證據(jù)等級A）。而中、高解剖學(xué)復(fù)雜性的患者仍維持原先的推薦建議[22,23]。

2 術(shù)前評估

2.1 Syntax 評分

Syntax 評分通過對冠狀動脈病變程度、解剖特點(diǎn)等進(jìn)行綜合評分，累及評分0-22 分為低分組，23-32 分為中分組，≥33 分分高分組（無上限），分?jǐn)?shù)越高冠狀動脈解剖越復(fù)雜[24]。該評分是冠脈病變PCI 術(shù)后主要心腦血管事件（MACCE）的獨(dú)立預(yù)測因子[4,25]，對于LMCA 患者，Syntax 評分為≤32 分時，PCI 組1 年及5 年的主要心腦血管事件與CABG 相比沒有明顯升高。然而Syntax 評分是單純的解剖評分系統(tǒng)，未能全面評估患者臨床狀態(tài)，Head 等人[19]的研究表明PCI 和CABG 的5 年隨訪死亡率綜合分析沒有差異且與Syntax 評分無關(guān)。因此，在此基礎(chǔ)上衍生出了臨床 SYNTAX 評 分（clinical SYNTAX score）、SYNTAX-II 評分等[26,27]。SyntaxII 納入了6 項(xiàng)臨床因素，包括年齡、性別、慢性阻塞性肺疾病和外周血管疾病，肌酐清除率、左心室射血分?jǐn)?shù)。隨后在多個先前存在的隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果表明，該方法在指導(dǎo)CABG 和PCI 治療決策方面優(yōu)于SYNTAX 評分[28-31]，但由于計(jì)算過于復(fù)雜，難以在臨床上推廣，指南中也未對該風(fēng)險分層工具進(jìn)一步推薦。目前尚無一項(xiàng)風(fēng)險評估模型能充分結(jié)合解剖復(fù)雜性與臨床特點(diǎn)，風(fēng)險模型僅作為指導(dǎo)，左主干血運(yùn)重建策略的決定仍應(yīng)多學(xué)科討論決定。

2.2 血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）

冠狀動脈介入一直是評估冠脈病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但其狹窄程度通過目測判斷。由于DEFER[32]和FAME、FAME2[33,34]試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)FR 介導(dǎo)的PCI 策略應(yīng)用越來越廣泛。通過血流儲備分?jǐn)?shù)FFR 可以重新評估中等程度狹窄（目測狹窄約50-90%）患者病變嚴(yán)重程度[32,33]。單純的冠脈造影，往往低估了左主干狹窄的血流動力學(xué)意義，F(xiàn)FR 可以更好評價此類狹窄的血流動力學(xué)意義[35]。左主干病變往往涉及分支（LAD、LCX）開口處及遠(yuǎn)端病變，F(xiàn)FR通常需二次回拉技術(shù)確定病變對血流動力學(xué)的影響[36]。左前降支(LAD)或左旋支(LCX)狹窄將增加LMCA 狹窄的FFR 測量值[37]。這可以通過將壓力線放置在未患病的血管中來避免，雖然這也會增加FFR 值，但這種影響的程度很小，并且在大多數(shù)情況下與臨床無關(guān)[38,39]。最近的研究表明[40,41]，靜息瞬時無波比（iwFR）可作為FFR 的替代方案，其在左主干病變中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。冠脈造影血流儲備分?jǐn)?shù)（CT-FFR）作為一項(xiàng)非侵入性的檢查，具有較高的診斷準(zhǔn)確性和分辨力，但仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持[41-44]。目前認(rèn)為，F(xiàn)FR 值＞0.80 推遲LMCA PCI 是安全的[35,45]，F(xiàn)FR＜0.75 提示嚴(yán)重的缺血，對于0.75＜FFR ≤0.8，在這種情況下應(yīng)使用血管內(nèi)超聲進(jìn)一步評估。

2.3 血管內(nèi)超聲（IVUS）

血管內(nèi)超聲（IVUS）對于評估腔內(nèi)損害程度、斑塊的范圍、分布、形態(tài)十分重要，并且對于優(yōu)化PCI 術(shù)后，保持一定最小官腔面積（MLA）以降低再狹窄率也至關(guān)重要。其可以測量血管大小以及LMCA 及其子分支內(nèi)的斑塊分布，從而可以在橫截面水平上進(jìn)行精確的最小管腔面積（MLA）測量。一項(xiàng)納入354 名受試者的前瞻性試驗(yàn)，最終有179 名MLA ≥6mm2患者未行血運(yùn)重建，152名MLA＜6mm2患者進(jìn)行了血運(yùn)重建（包括PCI 與CABG），2 年無事件（心源性死亡）生存率相當(dāng)[46]，MLA ≥6 mm2時推遲LMCA血運(yùn)重建是有效且安全。對于單獨(dú)的開口和中軸部LMCA 狹窄的患者， MLA ≤4.5 mm2可以作為血運(yùn)重建的參考值[47]。左主干病變常常累及分支血管（LAD、LCK）,從左主干直接使用IVUS 評估分支開口管腔，準(zhǔn)確性相對較差，可以從LAD 和LCX 分支內(nèi)進(jìn)行雙重IVUS 回拉來評估[48]。支架植入后，分支口部（特別是LCX）是最常見的再狹窄部位[49]，如有必要，可以通過IVUS 進(jìn)行擴(kuò)張，使分支開口部MLA ≥5.5mm2，以減少在狹窄，提高生存率[50,51]。IVUS 還有助于發(fā)現(xiàn)支架后并發(fā)癥（例如解剖，支架變形）并指導(dǎo)適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

3 支架植入策略

心肌血運(yùn)重建的目的是盡量減少殘余缺血。無論何種血運(yùn)重建策略均應(yīng)盡量做到達(dá)到解剖和/或功能完全血運(yùn)重建。左主干病變患者由經(jīng)驗(yàn)豐富的機(jī)構(gòu)、操作員治療，有較少的住院期死亡及更好的短期和長期預(yù)后[52,53]。與左主干分支病變相比，左主干口部及中軸部病變PCI 治療臨床效果好，術(shù)后重復(fù)血運(yùn)重建較少[54]，對于左主干開口處病變，支架應(yīng)盡可能少的突入主動脈，并確保覆蓋開口病變并充分?jǐn)U張[55,56]。DEFINITION[57]研究將左主干分支病變?yōu)楹唵尾∽兣c復(fù)雜病變：

1）簡單病變：分支（SB）直徑狹窄＜70%，病變長度＜10 mm。

2）復(fù)雜病變：分支（SB）直徑狹窄≥70%，病變長度≥10mm。如果存在以下6 個次要標(biāo)準(zhǔn)中的2 個，則簡單病變可轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)雜病變：①中度至重度鈣化； ②多處病變；③LAD-LCx 分叉角＞ 70°; ④主血管參考血管直徑＜2.5 mm； ⑤含血栓的病變；⑥主血管病變長度＞ 25 mm。

對于簡單病變，大部分采用provisional 單支架技術(shù)[58]，在置入支架后如心肌梗塞溶栓治療后血流分級（TIMI）＜3，或FFR＜0.80，則可在更換導(dǎo)絲后通過T 型支架/最小突出的t 型支架植入（TAP）或Culotte 技術(shù)[59]放置第二個支架。復(fù)雜病變通常行雙支架置入策略。DK (Double Kiss) crush stenting 技術(shù)作為classic crush technique 技術(shù)改良版[60]，與Culotte 技術(shù)相比，主要不良心血管事件發(fā)生率更低[61,62]，已成為復(fù)雜病變首選策略。近端優(yōu)化技術(shù)（POT：proximal optimization technique）可 以 使 支 架 不 同 管徑（如左主干-前降支）血管中完全貼壁。雙支架置入策略最終均需POT 和吻合球囊擴(kuò)張術(shù)（kissing balloon inflation）優(yōu)化[63]。

4 結(jié)論

在目前的研究背景下，使用二代DES 對左主干病變是安全有效的。對特定患者而言，PCI 臨床結(jié)果與CABG 相當(dāng)。PCI 創(chuàng)傷小，回復(fù)快，而CABG 療效更持久，重復(fù)的血運(yùn)重建較少。左主干病變最好通過多學(xué)科討論（主要由臨床心臟病專家，介入心臟病專家和心臟外科醫(yī)生組成），結(jié)合患者臨床特點(diǎn)（合并癥，如糖尿病，腎功能不全等），估計(jì)手術(shù)風(fēng)險，評估冠狀動脈解剖的復(fù)雜性；同時應(yīng)考慮患者依從性，手術(shù)期望，來決定進(jìn)行PCI 或CABG 或藥物治療。